Ксігдуо Пролонг (Xigduo Prolong)

Допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза 2208, кремнію діоксид, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна РН302, лактоза безводна, кросповідон, барвник Opadry^® II Yellow 85F12372.

Дапагліфлозин - 10 мг

Метформіну гідрохлорид - 1005,04 мг

Ксігдуо Пролонг поєднує два гіпоглікемічні засоби з механізмами дії, що доповнюють один одного, для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу: дапагліфлозин, інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), і метформіну гідрохлорид, бігуанід.
Дапагліфлозин. НЗКТГ2, який експресується у проксимальних ниркових канальцях, відповідає за реабсорбцію більшої частини відфільтрованої глюкози з просвіту канальців. Дапагліфлозин є інгібітором НЗКТГ2. Шляхом інгібування НЗКТГ2 дапагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюкози і знижує нирковий поріг для глюкози, тим самим підвищує екскрецію глюкози з сечею.
Дапагліфлозин також знижує реабсорбцію натрію та збільшує доставку натрію до дистальних канальців нирок. Це може впливати на декілька фізіологічних функцій, включно зі зниженням як перед-, так і постнавантаження на серце та зменшенням симпатичної активності.
Метформіну гідрохлорид. Метформін є гіпоглікемічним засобом, який покращує толерантність до глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, знижуючи базальний та постпрандіальний рівні глюкози у плазмі крові. Метформін знижує синтез глюкози в печінці, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й підвищує чутливість до інсуліну шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози. Під час лікування метформіном секреція інсуліну не змінюється, при цьому рівень інсуліну натще та добове значення плазмового рівня інсуліну можуть знизитися.
Фармакодинаміка. Загальна інформація. Дапагліфлозин
У здорових учасників дослідження та пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози виводилося із сечею на добу при застосуванні дапагліфлозину в дозі 5 або 10 мг/добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тиж. Подібне максимальне виведення глюкози спостерігалося в разі застосування дапагліфлозину в дозі 20 мг/добу. Така екскреція глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до збільшення об’єму сечі (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Після припинення застосування дапагліфлозину підвищений рівень екскреції глюкози повертається до базового рівня в середньому за 3 дні, якщо доза дапагліфлозину становила 10 мг.
Кардіоелектрофізіологія. Застосування дапагліфлозину не було пов’язане з клінічно значущим подовженням інтервалу Q‒Tc у разі застосування препарату в добових дозах до 150 мг (доза, яка в 15 разів перевищувала рекомендовану дозу) у дослідженні за участю здорових добровольців. Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал Q‒Tc не спостерігалося після застосування здоровими добровольцями дапагліфлозину в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищувала рекомендовану дозу).
Фармакокінетика. Застосування препарату Ксігдуо Пролонг здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натще забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозину та метформіну сповільненого вивільнення. Порівняно із застосуванням препарату натще, у разі застосування препарату під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35% та затримка на 1–2 год в досягненні C_max дапагліфлозину в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не чинить істотного впливу на фармакокінетику метформіну у разі його застосування у складі препарату Ксігдуо Пролонг.
Всмоктування. Дапагліфлозин. Після перорального застосування дапагліфлозину C_max препарату у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 год після застосування препарату натще. Значення C_max і AUC збільшуються пропорційно дозі дапагліфлозину при застосуванні лікарського засобу в діапазоні терапевтичних доз. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78%. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижує C_max дапагліфлозину на 50% і подовжує показник T_max приблизно на 1 год, але не змінює показник AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими і дапагліфлозин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Метформіну гідрохлорид. Після одноразового перорального застосування метформіну сповільненого вивільнення медіана досягнення C_max становить 7 год та має діапазон від 4 до 8 год. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по AUC) із метформіну сповільненого вивільнення у формі таблеток підвищується приблизно на 50% при прийомі з їжею.
Впливу їжі на C_max і T_max метформіну не спостерігалося.
Розподіл. Дапагліфлозин. Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки зв’язування препарату з білками не змінюється.
Метформіну гідрохлорид. Дослідження розподілу метформіну сповільненого вивільнення не проводилися; проте уявний об’єм розподілу метформіну після одноразового перорального застосування метформіну з негайним вивільненням у дозі 850 мг становив у середньому 654±358 л. Метформін незначною мірою зв’язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв’язування з білками якої становить більше 90%. Метформін проникає в еритроцити.
Метаболізм. Дапагліфлозин. Метаболізм дапагліфлозину опосередковується, головним чином, UGT1A9; метаболізм, опосередкований CYP, у людей незначний. Дапагліфлозин інтенсивно метаболізується, перш за все, з утворенням дапагліфлозину 3-О-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозину 3-О-глюкуронід становить 61% дози [¹⁴С]-дапагліфлозину 50 мг і є переважаючим у плазмі крові людини компонентом, пов’язаним із препаратом.
Метформіну гідрохлорид. Дослідження з в/в введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін екскретується у незміненому вигляді з сечею та не піддається метаболізму в печінці (у людей не виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.
Дослідження метаболізму метформіну із сповільненим вивільненням у разі застосування препарату в таблетках не проводилися.
Виведення. Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться за допомогою екскреції із сечею. Після застосування [¹⁴С]-дапагліфлозину в разовій дозі 50 мг 75% і 21% загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2% дози препарату виводиться у незміненому вигляді. З калом у незміненому вигляді виводиться приблизно 15% дози препарату.
Середній кінцевий Т_½ дапагліфлозину із плазми крові становить приблизно 12,9 год після одноразового перорального застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг.
Метформіну гідрохлорид. Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 раза, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90% препарату, що всмоктався, виділяється нирками протягом перших 24 год. Т_½ з плазми крові становить близько 6,2 год. Т_½ становить приблизно 17,6 год, що вказує на можливу участь еритроцитів у ролі депо розподілу препарату.
Окремі групи пацієнтів
Порушення функції нирок. Дапагліфлозин. При рівноважній концентрації препарату (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 днів) пацієнти із цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного чи тяжкого ступеня (що визначено за розрахованою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ)) мали геометричні середні значення системної експозиції дапагліфлозину, які були вище на 45%, у 2,04 і 3,03 раза відповідно, ніж аналогічні показники у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вища системна експозиція дапагліфлозину у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок не призводила відповідно до вищої добової екскреції глюкози. Добова екскреція глюкози з сечею при рівноважній концентрації препарату у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та з порушеннями функції нирок легкого, помірного чи тяжкого ступеня була відповідно на 42%; 80% і 90% нижче, ніж у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування особливим групам пацієнтів).
Метформіну гідрохлорид. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок Т_½ метформіну з плазми крові та крові подовжується, і нирковий кліренс знижується (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. Дапагліфлозин. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда — П’ю) середні показники C_max і AUC дапагліфлозину були відповідно на 12% і 36% вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження у контрольній групі після разового застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг. Ці відмінності не розглядалися як клінічно значущі. У пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) середні показники C_max і AUC дапагліфлозину були відповідно на 40% і 67% вище порівняно з показниками підібраних за певними параметрами здорових учасників дослідження в контрольній групі.
Метформіну гідрохлорид. Фармакокінетичні дослідження метформіну за участю пацієнтів із порушеннями функції печінки не проводилися.
Пацієнти літнього віку. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.
Метформіну гідрохлорид. Деякі дані, отримані у ході проведення контрольованих фармакокінетичних досліджень метформіну за участю здорових осіб літнього віку, свідчать про те, що загальний плазмовий кліренс метформіну знижується, Т_½ препарату подовжується і C_max збільшується порівняно з аналогічними показниками у здорових осіб молодшого віку.
Таким чином, зміна фармакокінетики метформіну з віком, перш за все, пояснюється зміною функції нирок.
Педіатрична популяція. Фармакокінетика препарату Ксігдуо Пролонг у педіатричній популяції не вивчалася.
Стать. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, стать не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.
Метформіну гідрохлорид. Фармакокінетичні параметри метформіну у здорових осіб і пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу суттєво не відрізнялися під час проведення аналізу даних за ознакою статі (чоловіки — 19, жінки — 16). Крім того, в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект метформіну був порівнянним у чоловіків і жінок.
Расова належність. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, расова належність (представники європеоїдної, негроїдної чи монголоїдної раси) не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.
Метформіну гідрохлорид. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну залежно від расової належності не проводилися. У ході проведення контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу гіпоглікемічний ефект був порівнянним у представників європеоїдної (n=249), негроїдної (n=51) раси та вихідців із Латинської Америки (n=24).
Маса тіла. Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла не має клінічно значущого впливу на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози препарату не потрібна.
Лікарські взаємодії. Окремі фармакокінетичні дослідження лікарської взаємодії з препаратом Ксігдуо Пролонг не проводилися, хоча такі дослідження були виконані з окремими компонентами препарату дапагліфлозином і метформіном.
Оцінка лікарських взаємодій в умовах in vitro. Дапагліфлозин. У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-О-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. Загалом дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських препаратів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.
Вплив інших препаратів на метформін. У табл. 1 представлені ефекти інших одночасно застосовуваних препаратів на метформін.
Таблиця 1. Вплив одночасно застосовуваних препаратів на плазмову системну експозицію метформіну

^*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати призначалися у разових дозах.
^†Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни =0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.
^‡AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності).
^§Співвідношення арифметичних середніх значень.

Вплив метформіну на інші препарати
У табл. 2 представлені ефекти метформіну на інші одночасно застосовувані препарати.
Таблиця 2. Вплив метформіну на системну експозицію одночасно застосовуваних препаратів

^*Метформін і всі одночасно застосовувані препарати призначалися у разових дозах.
^†Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.
^‡AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності), якщо не вказано інше.
^§Співвідношення арифметичних середніх значень, p-значення різниці <0,05.
^¶Значення AUC (0−24 год) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до 24 год), про які повідомлялося.
^#Співвідношення арифметичних середніх значень.
Вплив інших препаратів на дапагліфлозин. У табл. 3 представлені ефекти одночасно застосовуваних препаратів на дапагліфлозин. Корекція дози дапагліфлозину не потрібна.
Таблиця 3. Вплив одночасно застосовуваних препаратів на системну експозицію дапагліфлозину

^*Одноразова доза, якщо не вказано інше.
^†Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.
^‡AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у разових дозах, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у багаторазових дозах.
Вплив дапагліфлозину на інші препарати. У табл. 4 представлено ефекти дапагліфлозину на інші одночасно застосовувані препарати. Дапагліфлозин суттєво не впливав на фармакокінетику одночасно застосовуваних препаратів.
Таблиця 4. Вплив дапагліфлозину на системну експозицію одночасно застосовуваних препаратів

^*Одноразова доза, якщо не вказано інше.
^†Процентна зміна (з/без одночасного застосування препарату і без зміни = 0%); ↑ і ↓ вказують відповідно на збільшення і зменшення експозиції.
^‡AUC = AUC(INF) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу від нуля до нескінченності) для препаратів, які застосовувалися у разових дозах, і AUC = AUC(TAU) (площа зони під кривою залежності концентрації від часу з мінімальною концентрацією в кінці першого інтервалу доз) для препаратів, які застосовувалися у багаторазових дозах.

Ксігдуо Пролонг показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення глікемічного контролю у дорослих із цукровим діабетом 2-го типу.
Дапагліфлозин показаний для зниження ризику госпіталізації через серцеву недостатність у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями або множинними серцево-судинними факторами ризику.
Обмеження у застосуванні
Застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг не рекомендується пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу або з діабетичним кетоацидозом.

перед застосуванням лікарського засобу Ксігдуо Пролонг
• Необхідно оцінювати функцію нирок перед початком терапії лікарським засобом Ксігдуо Пролонг і періодично надалі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
• У пацієнтів зі зменшеним об’ємом міжклітинної рідини необхідно відкоригувати цей стан до початку застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування особливим групам пацієнтів).
Рекомендоване дозування
· Лікарський засіб Ксігдуо Пролонг слід приймати один раз на добу, вранці, під час їди.
· Таблетки лікарського засобу Ксігдуо Пролонг слід ковтати цілими, не подрібнювати, не розламувати і не розжовувати. Іноді неактивні компоненти лікарського засобу КСІГДУО Пролонг виводитимуться з калом у вигляді м’якої гідратованої маси, що може нагадувати таблетку.
· Початкову дозу лікарського засобу Ксігдуо Пролонг необхідно підбирати індивідуально, враховуючи поточне лікування пацієнта.
· Щоб покращити глікемічний контроль для пацієнтів, які ще не приймали дапагліфлозин, рекомендована початкова доза дапагліфлозину становить 5 мг один раз на добу.
· Рекомендована доза дапагліфлозину для зниження ризику госпіталізації при серцевій недостатності становить 10 мг один раз на добу.
· Дозу лікарського засобу можна коригувати відповідно до ефективності та переносимості лікарського засобу, не перевищуючи при цьому максимальну рекомендовану добову дозу 10 мг для дапагліфлозину і 2000 мг для метформіну гідрохлориду.
· Перед початком лікування лікарським засобом Ксігдуо Пролонг пацієнти, які приймають вечірню дозу метформіну подовженої дії, повинні пропустити прийом останньої дози.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг протипоказане пацієнтам із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ, Застосування особливим групам пацієнтів).
Немає необхідності коригувати дозу лікарського засобу Ксігдуо Пролонг для пацієнтів з рШКФ, що ≥45 мл/хв/1,73 м².
Не рекомендується застосовувати Ксігдуо Пролонг пацієнтам із рШКФ <45 мл/хв/1,73 м².
Припинення застосування препарату у зв’язку з проведенням обстежень із застосуванням йодованих контрастних речовин. Пацієнтам, які мають в анамнезі захворювання печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та особам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини в/а, необхідно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 год після процедури слід повторно оцінити рШКФ; якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату Ксігдуо Пролонг можна поновити (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування особливим групам пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Немає необхідності у зміні режиму дозування препарату Ксігдуо Пролонг для пацієнтів залежно від віку. Рекомендується частіше проводити оцінку функції нирок у пацієнтів літнього віку.
Дапагліфлозин. В об’єднаній групі пацієнтів (у складі 21 подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження з оцінки ефективності застосування дапагліфлозину для покращення глікемічного контролю) в цілому 1424 (24%) із 5936 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, були віком від 65, а 207 (3,5%) — від 75 років та більше. Після проведення моніторингу ниркової функції (рШКФ) зроблено висновок, що ефективність застосування препарату пацієнтами віком до 65 років і пацієнтами віком ≥65 років була подібною. Серед пацієнтів віком ≥65 років побічні реакції у вигляді артеріальної гіпотензії виникли у більшого відсотка тих, кого лікували дапагліфлозином (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНА ДІЯ).
Метформіну гідрохлорид. Контрольовані клінічні дослідження застосування метформіну не передбачали достатньої кількості пацієнтів літнього віку, щоб визначити, чи відповідь на застосування препарату в осіб літнього віку відрізняється від відповіді у пацієнтів молодшого віку. Загалом, дозу для пацієнтів літнього віку слід підбирати з обережністю, починаючи з нижнього значення діапазону доз, з огляду на вищу частоту погіршення функції печінки, нирок або серця, а також наявність супутніх захворювань, або застосування інших лікарських засобів та вищий ризик розвитку лактоацидозу. Пацієнтам похилого віку рекомендована частіша оцінка функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції нирок. Дапагліфлозин. Застосування дапагліфлозину не рекомендується, якщо рШКФ становить <45 мл/хв/1,73 м² (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ), і протипоказане пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стадією хвороби нирок (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Застосування дапагліфлозину вивчалося у двох дослідженнях глікемічного контролю, які включали пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ 45–60 мл/хв/1,73 м² та рШКФ 30–60 мл/хв/1,73 м²). Профіль безпеки дапагліфлозину в пацієнтів із рШКФ 45–60 мл/хв/1,73 м² був схожий з таким в загальній популяції пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Хоча в пацієнтів групи застосування дапагліфлозину відмічалося зниження рШКФ порівняно з групою застосування плацебо, рШКФ зазвичай поверталася до вихідних значень після припинення лікування. У пацієнтів із порушенням функції нирок, які приймають дапагліфлозин для глікемічного контролю, відмічається вища ймовірність виникнення артеріальної гіпотензії та ризик гострого ураження нирок. У дослідженні за участю пацієнтів із рШКФ 30–60 мл/хв/1,73 м² у 13 пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, спостерігалися переломи кісток порівняно з відсутністю переломів у тих пацієнтів, які отримували плацебо.
Метформіну гідрохлорид. Метформін значною мірою виводиться нирками, тому ризик накопичення метформіну в організмі та розвитку лактоацидозу підвищується відповідно до ступеня тяжкості порушення функції нирок. Застосування Ксігдуо Пролонг протипоказане при нирковій недостатності тяжкого ступеня та при рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Порушення функції печінки. Застосування метформіну у пацієнтів із порушеннями функції печінки було пов’язано із деякими випадками молочнокислого ацидозу. Ксігдуо Пролонг не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Ксігдуо Пролонг протипоказаний пацієнтам із:
– гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;
– будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз);
– діабетичною прекомою;
– тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²), термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам на діалізі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ);
– гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як дегідратація, тяжка інфекція, шок;
– гострим або хронічним захворюванням, яке може спричинити гіпоксію тканин, таким як серцева чи дихальна недостатність, недавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
– порушенням функції печінки;
– гострою алкогольною інтоксикацією, алкоголізмом.

важливі побічні реакції, про які вказано нижче та у інших розділах інструкції для медичного застосування: лактоацидоз, артеріальна гіпотензія, кетоацидоз, гостре ураження нирок, уросепсис та пієлонефрит, застосування з лікарськими засобами, що спричиняють гіпоглікемію, некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє), зменшення концентрації вітаміну B₁₂, грибкові інфекції статевих органів.
Дані клінічних досліджень. Оскільки клінічні випробування проводяться в різних умовах, то частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічних випробуваннях конкретного лікарського засобу, не можна безпосередньо порівняти з частотами в клінічних випробуваннях інших лікарських засобів, а отримані показники можуть не відображати реальну частоту побічних реакцій, що спостерігається в клінічній практиці.
Дапагліфлозин і метформіну гідрохлорид. Для оцінки безпеки були використані дані, отримані за участю попередньо визначеної групи пацієнтів у складі 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень супутнього застосування дапагліфлозину і метформіну негайного або сповільненого вивільнення. Окрім цього, було проведено декілька додаткових досліджень: дослідження монотерапії метформіном і дослідження комбінованого застосування інгібітора дипептидилпептидази-4 та метформіну або інсуліну та метформіну, 2 дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном, а також 2 дослідження за участю пацієнтів з серцево-судинним захворюванням і цукровим діабетом 2-го типу, які отримували своє звичайне лікування (метформін як базова терапія). Для участі у дослідженнях, під час яких забезпечувалося проведення базової терапії із застосуванням або без застосування метформіну, в об’єднану групу 8 плацебо-контрольованих досліджень були включені тільки ті пацієнти, які отримували лікування метформіном. У ході проведення цих 8 досліджень 983 пацієнти один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном і 1185 пацієнтів отримували плацебо і метформін. У цих 8 дослідженнях середня тривалість експозиції становила 23 тиж. Середній вік популяції становив 57 років, 2% осіб були віком старше 75 років. 54% популяції становили чоловіки; 88% осіб були європеоїдної раси, 6% — монголоїдної раси і 3% — негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 8 років; середній рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) становив 8,4%; у 90% пацієнтів функція нирок була нормальною чи із незначними змінами, у 10% пацієнтів відзначалося помірне порушення функції нирок.
Загальна частота небажаних явищ в об’єднаній групі пацієнтів (у 8 короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях), які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 60,3% порівняно з 58,2% у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Частота випадків припинення терапії у зв’язку з розвитком небажаних явищ у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, становила 4% порівняно з 3,3% у групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Найчастішими реакціями, що призвели до припинення лікування і були зареєстровані принаймні у 3 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та метформіном, були порушення ниркової функції (0,7%), підвищення рівнів креатиніну в крові (0,2%), зниження ниркового кліренсу креатиніну (0,2%) та інфекції сечовивідних шляхів (0,2%).
У табл. 5 наводяться найчастіші небажані реакції, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину та метформіну. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином та метформіном, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг або дапагліфлозином у дозі 10 мг.
Таблиця 5. Побічні реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином і метформіном

^*Грибкові інфекції статевих органів включають такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти, які спостерігаються у жінок): вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, інфекція статевих органів, вульвовагініт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний вульвовагініт, абсцес вульви, генітальний кандидоз та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо і метформін =534, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін =223, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін =430).
^†Інфекції сечовивідних шляхів включають такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти): інфекція сечовивідних шляхів, цистит, пієлонефрит, уретрит і простатит.
^‡Грибкові інфекції статевих органів включають такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти, які спостерігаються у чоловіків): баланіт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція статевих органів, запалення крайньої плоті, баланопостит.
(Кількість (N) чоловіків: плацебо і метформін =651, дапагліфлозин у дозі 5 мг і метформін =187, дапагліфлозин у дозі 10 мг і метформін =553).
^§Підвищення частоти сечовипускання включає такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти): полакіурія, поліурія і підвищений діурез.
Метформіну гідрохлорид. У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном сповільненого вивільнення випадки діареї та нудоти/блювання повідомлялося в >5% пацієнтів, які отримували лікування метформіном, і частіше, ніж у пацієнтів групи застосування плацебо (діарея: 9,6% порівняно з 2,6%; нудота/блювання: 6,5% порівняно з 1,5%). Поява діареї призвела до припинення застосування досліджуваного лікарського засобу в 0,6% пацієнтів, які отримували лікування метформіном сповільненого вивільнення.
Дапагліфлозин
Аналіз об’єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозином у дозі 5 і 10 мг. Дані, представлені в табл. 6, отримані у ході проведення 12 плацебо-контрольованих досліджень тривалістю від 12 до 24 тиж. У 4 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як монотерапія, у 8 дослідженнях дапагліфлозин застосовувався як доповнення до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами або у складі комбінованої терапії з метформіном.
Ці дані відображають дію дапагліфлозину у 2338 пацієнтів із середньою тривалістю експозиції 21 тиж. Пацієнти отримували плацебо (N=1393), дапагліфлозин у дозі 5 мг (N=1145) або дапагліфлозин у дозі 10 мг (N=1193) один раз на добу.
Середній вік популяції становив 55 років і 2% осіб були віком старше 75 років. 50% популяції становили чоловіки; 81% осіб були європеоїдної раси, 14% — монголоїдної раси і 3% — негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 6 років; середній рівень HbA1c становив 8,3%; 21% учасників дослідження мали підтверджені мікросудинні ускладнення цукрового діабету. Функція нирок на вихідному рівні була нормальною або злегка порушеною у 92% пацієнтів, помірно порушеною — у 8% пацієнтів (середня рШКФ — 86 мл/хв/1,73 м²).
У табл. 6 наводяться найчастіші побічні реакції, пов’язані із застосуванням дапагліфлозину. Ці побічні реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше у групі лікування дапагліфлозином, ніж у групі застосування плацебо, і спостерігалися принаймні у 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 або 10 мг.
Таблиця 6. Небажані реакції, зареєстровані у плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином

^*Грибкові інфекції статевих органів включають такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти, яка спостерігається у жінок): вульвовагінальна грибкова інфекція, вагінальна інфекція, кандидозний вульвовагініт, вульвовагініт, інфекція статевих органів, генітальний кандидоз, грибкова інфекція статевих органів, вульвіт, інфекція сечостатевого тракту, абсцес вульви та бактеріальний вагініт. (Кількість (N) жінок: плацебо =677, дапагліфлозин у дозі 5 мг =581, дапагліфлозин у дозі 10 мг =598).
^†Інфекції сечовивідних шляхів включають такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти): інфекція сечовивідних шляхів, цистит, інфекція сечовивідних шляхів, викликана Escherichia, інфекція сечостатевого тракту, пієлонефрит, тригоніт, уретрит, ниркова інфекція і простатит.
^‡Підвищення частоти сечовипускання включає такі побічні реакції (наведені в порядку зниження частоти): полакіурія, поліурія і підвищений діурез.
^§Грибкові інфекції статевих органів включають такі побічні реакції, наведені в порядку зниження частоти, повідомлені у чоловіків): баланіт, грибкова інфекція статевих органів, кандидозний баланіт, генітальний кандидоз, інфекція статевих органів у чоловіків, інфекція статевого члена, баланопостит, інфекційний баланопостит, інфекція статевих органів, запалення крайньої плоті. (Кількість (N) чоловіків: плацебо =716, дапагліфлозин у дозі 5 мг =564, дапагліфлозин у дозі 10 мг =595).

Аналіз об’єднаних даних 13 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг для глікемічного контролю. Безпека і переносимість дапагліфлозину в дозі 10 мг також були оцінені за даними плацебо-контрольованих досліджень. Дані включали дані/результати 13 плацебо-контрольованих досліджень, зокрема, 3 дослідження монотерапії, 9 досліджень доповнення дапагліфлозину до основної терапії протидіабетичними лікарськими засобами, а також дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном. У ході проведення цих 13 досліджень 2360 пацієнтів один раз на добу отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг із середньою тривалістю експозиції 22 тиж. Середній вік популяції становив 59 років, і 4% осіб віком від 75 років. 58% популяції становили чоловіки; 84% осіб були європеоїдної раси, 9% — монголоїдної раси і 3% — негроїдної раси або афроамериканці. На вихідному рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 9 років; середній рівень HbA1c становив 8,2%; 30% учасників дослідження мали підтверджене мікросудинне захворювання. Функція нирок на вихідному рівні була нормальною чи злегка порушеною у 88% пацієнтів, помірно порушеною — у 11% пацієнтів (середня рШКФ — 82 мл/хв/1,73 м²).
Зменшення внутрішньосудинного об’єму. Дапагліфлозин викликає осмотичний діурез, що може призвести до зниження внутрішньосудинного об’єму. Для груп досліджень, що об’єднували 12 і 13 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень, та для дослідження DECLARE побічні реакції, пов’язані з виснаженням об’єму (включаючи повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію або артеріальну гіпотензію), наведені в табл. 7 (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ Артеріальна гіпотензія).
Таблиця 7. Небажані реакції, пов’язані із зменшенням внутрішньосудинного об’єму¹, в клінічних дослідженнях застосування дапагліфлозину

¹Зменшення внутрішньосудинного об’єму включає повідомлення про зневоднення, гіповолемію, ортостатичну гіпотензію або артеріальну гіпотензію.

Гіпоглікемія. Частота епізодів гіпоглікемії, які були зареєстровані під час проведення дослідження, показана в табл. 8. Епізоди гіпоглікемії спостерігалися частіше, коли дапагліфлозин додавали до сульфонілсечовини або інсуліну (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Таблиця 8. Частота епізодів гіпоглікемії^* тяжкого ступеня і гіпоглікемії з рівнем глюкози <54 мг/дл^† в контрольованих клінічних дослідженнях

^*Епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня були визначені як серйозні порушення свідомості або поведінки, що вимагали надання зовнішньої (сторонньої) допомоги і відзначалися швидким відновленням стану незалежно від рівня глюкози.
^†Епізоди гіпоглікемії з рівнем глюкози <54 мг/дл (3 ммоль/л) визначалися як епізоди гіпоглікемії, що відповідали критеріям рівня глюкози, а також не були кваліфіковані як епізоди тяжкого ступеня.
^‡ППД — лікування пероральними протидіабетичними лікарськими засобами.

У дослідженні DECLARE епізоди гіпоглікемії тяжкого ступеня спостерігалися у 58 (0,7%) з 8574 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, та у 83 (1,0%) з 8569 пацієнтів, які отримували плацебо.
Грибкові інфекції статевих органів частіше реєструвалися у разі лікування дапагліфлозином. Грибкові інфекції статевих органів (12 плацебо-контрольованих досліджень) відзначали у 0,9% пацієнтів, які отримували плацебо, у 5,7% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 5 мг, і у 4,8% пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг. У зв’язку із розвитком інфекції статевих органів достроково припинили участь у дослідженні 0% пацієнтів, які отримували плацебо, і 0,2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. Інфекції частіше виникали у жінок (табл. 6). Найчастішими повідомлюваними грибковими інфекціями статевих органів були вульвовагінальні грибкові інфекції у жінок і баланіт у чоловіків.
У пацієнтів із грибковими інфекціями статевих органів в анамнезі частіше реєстрували грибкові інфекції статевих органів під час дослідження, ніж у пацієнтів, у яких у анамнезі такі інфекції були відсутні (10,0; 23,1 і 25,0% порівняно з 0,8; 5,9 і 5,0% у групі застосування плацебо, дапагліфлозину в дозі 5 мг і дапагліфлозину в дозі 10 мг відповідно). У дослідженні DECLARE серйозні грибкові інфекції статевих органів реєструвалися у <0,1% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, та у <0,1% пацієнтів, які отримували плацебо. Грибкові інфекції статевих органів, що стали причиною припинення застосування досліджуваного препарату, реєструвалися у 0,9% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг, та у <0,1% пацієнтів, які отримували плацебо.
Реакції підвищеної чутливості. Під час лікування дапагліфлозином повідомлялося про реакції гіперчутливості (наприклад ангіоневротичний набряк, кропив’янка, підвищена чутливість до препарату). Під час клінічних досліджень серйозні анафілактичні реакції і тяжкі побічні реакції з боку шкіри та випадки ангіоневротичного набряку спостерігалися у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування препаратом порівняння, і у 0,3% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином. Якщо виникають реакції гіперчутливості, необхідно припинити застосування дапагліфлозину; лікування проводять відповідно до стандарту надання медичної допомоги до зникнення симптомів.
Кетоацидоз. У дослідженні DECLARE про явища діабетичного кетоацидозу повідомлялося у 27 з 8574 пацієнтів групи лікування дапагліфлозином та у 12 з 8569 пацієнтів групи плацебо. Спостережувані епізоди рівномірно розподілилися протягом періоду дослідження.
Лабораторні дослідження і контроль. Підвищення рівня креатиніну у плазмі крові та зниження рШКФ. Дапагліфлозин. Початок лікування дапагліфлозином спричиняє підвищення рівня креатиніну у плазмі крові та зниження рШКФ. У пацієнтів із нормальною або злегка порушеною функцією нирок на вихідному рівні показники креатиніну у плазмі крові та рШКФ повернулися до початкових значень на 24-му тижні. Стійке зниження рШКФ було помічено у пацієнтів із помірними порушеннями ниркової функції (рШКФ 30–60 мл/хв/1,73 м²) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Підвищення гематокриту. Дапагліфлозин. В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 13 плацебо-контрольованих дослідженнях, підвищення порівняно з вихідним рівнем середніх показників гематокриту спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, починаючи з 1-го тижня, і тривало до 16-го тижня, коли різниця між середніми показниками гематокриту порівняно з середніми показниками гематокриту на вихідному рівні досягла максимальних значень. На 24-му тижні середні значення показників гематокриту порівняно з вихідним рівнем змінилися на –0,33% у групі застосування плацебо і на 2,30% — у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. На 24-му тижні показники гематокриту на рівні >55% були зареєстровані у 0,4% пацієнтів, які отримували плацебо, і в 1,3% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг.
Підвищення рівня ХС ЛПНЩ у разі застосування дапагліфлозину. В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 13 плацебо-контрольованих дослідженнях, зміна порівняно з вихідним рівнем середніх значень показників ліпідного обміну спостерігалася у групі пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Середня частка порівняно з вихідним рівнем на 24-му тижні змінилася на 0,0% порівняно з 2,5% для загального ХС і на –1,0 % порівняно з 2,9 % —для ХС ЛПНЩ у групі застосування плацебо і групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг відповідно. У дослідженні DECLARE середні значення порівняно з вихідним рівнем через 4 роки змінилися на 0,4 мг/дл проти −4,1 мг/дл для загального ХС, на −2,5 мг/дл проти −4,4 мг/дл для ХС ЛПНЩ у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг та плацебо відповідно.
Концентрації вітаміну B₁₂. Метформіну гідрохлорид. Під час клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тиж, приблизно у 7% пацієнтів спостерігалося зниження рівня вітаміну B₁₂ у сироватці крові нижче норми.
Післяреєстраційний досвід. Дапагліфлозин. Протягом післяреєстраційного періоду застосування дапагліфлозину виявлено додаткові побічні реакції: кетоацидоз, гостре ураження нирок, уросепсис та пієлонефрит, некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє), висип. Оскільки дані про ці реакції отримуються у вигляді добровільних повідомлень від популяції невідомої чисельності, зазвичай неможливо достовірно оцінити частоту їх виникнення або встановити зв’язок із застосуванням лікарського засобу.
Метформіну гідрохлорид. Холестатичне, гепатоцелюлярне та змішане гепатоцелюлярне ураження печінки.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

молочнокислий ацидоз. У післяреєстраційний період сповіщалося про випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, включаючи летальний кінець. У цих випадках молочнокислий ацидоз починався майже непомітно і супроводжувався неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, абдомінальний біль, респіраторний дистрес або посилення сонливості; проте при тяжкому ацидозі спостерігалися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. Молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, характеризувався підвищенням концентрацій лактату в крові (>5 ммоль/л), ацидозом із аніонним інтервалом (без ознак кетонурії або кетонемії) та збільшенням співвідношення лактат/піруват; рівні метформіну у плазмі крові зазвичай становили >5 мкг/мл. Метформін знижує захоплення лактату печінкою, підвищуючи рівні лактату у крові, що підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у пацієнтів групи ризику.
У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов’язаний із застосуванням метформіну, потрібно негайно вдатися до підтримувальних заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг. Якщо у пацієнтів, яких лікують препаратом Ксігдуо Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз із метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу із кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта.
Необхідно повідомити пацієнтам та їх родинам про симптоми молочнокислого ацидозу і проінструктувати їх, щоб у разі появи цих симптомів вони припинили застосування препарату Ксігдуо Пролонг та поінформували про появу цих симптомів свого лікаря.
Рекомендації щодо зниження ризику та корекції молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у разі наявності факторів ризику, наведені нижче.
Порушення функції нирок: випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період переважно траплялися у пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок. Ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає з підвищенням тяжкості порушення функції нирок, оскільки метформін значною мірою виділяється нирками.
Клінічні рекомендації на основі стану функції нирок пацієнта включають (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ):
– перед початком терапії препаратом Ксігдуо Пролонг необхідно визначити рШКФ;
– Ксігдуо Пролонг протипоказаний пацієнтам із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ);
– рШКФ слід визначати щонайменше щороку всім пацієнтам, які одержують Ксігдуо Пролонг. Пацієнтам, які мають підвищений ризик порушення функції нирок (наприклад особи літнього віку), функцію нирок слід оцінювати частіше.
Взаємодія з лікарськими засобами. Одночасне застосування препарату Ксігдуо Пролонг із певними препаратами підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну; до таких препаратів належать лікарські засоби, що пошкоджують функцію нирок, призводять до значних змін гемодинаміки, впливають на кислотно-лужний баланс або посилюють кумуляцію метформіну (наприклад катіонні препарати) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Тому може бути доцільний частіший контроль стану здоров’я цих пацієнтів.
Вік ≥65 років: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, зростає зі збільшенням віку, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше трапляється порушення функції печінки, нирок або серця, ніж у пацієнтів молодшого віку. Пацієнтам літнього віку слід частіше оцінювати функцію нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин. Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршання ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким будуть вводити йодовані контрастні речовини в/а, необхідно припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин, або до неї. Через 48 год після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування препарату Ксігдуо Пролонг можна поновити.
Хірургічне втручання та інші процедури: припинення споживання їжі та рідини на час хірургічних або інших процедур підвищує ризик гіповолемії, розвитку артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок. Застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід тимчасово припинити, поки споживання пацієнтами їжі та рідини обмежене.
Гіпоксичні стани. Декілька випадків молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну, у післяреєстраційний період трапились у пацієнтів із гострою застійною серцевою недостатністю (зокрема такою, що супроводжувалася гіпоперфузією та гіпоксемією). Серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда, сепсис та інші стани, що супроводжуються гіпоксемією, спричиняли появу молочнокислого ацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо виникнуть подібні явища, застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід припинити.
Надмірне споживання алкоголю. Алкоголь потенціює вплив метформіну на метаболізм лактату, що може підвищувати ризик розвитку молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Слід застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату Ксігдуо Пролонг.
Порушення функції печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки траплялися випадки молочнокислого ацидозу, пов’язаного із застосуванням метформіну. Це може бути зумовлено порушенням кліренсу лактату, що призводить до вищих рівнів лактату у крові. Тому пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки слід уникати застосування препарату Ксігдуо Пролонг.
Артеріальна гіпотензія
Дапагліфлозин викликає зменшення внутрішньосудинного об’єму. Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникнути після початку лікування дапагліфлозином, особливо в осіб із порушеною функцією нирок (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м²), у пацієнтів літнього віку або тих, хто отримує петльові діуретики. Перед початком лікування препаратом Ксігдуо Пролонг у цих пацієнтів необхідно оцінити та відкоригувати ступінь зневоднення. Після початку терапії рекомендується проводити моніторинг симптомів розвитку артеріальної гіпотензії.
Кетоацидоз
Випадки кетоацидозу — серйозного, загрозливого для життя стану, що потребує негайної госпіталізації, були зареєстровані у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го і 2-го типу, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, зареєстровані випадки кетоацидозу з летальним кінцем. Лікарський засіб Ксігдуо Пролонг не призначений для застосування у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу (див. ПОКАЗАННЯ).
Пацієнтів, у яких на тлі застосування препарату Ксігдуо Пролонг виникають симптоми тяжкого метаболічного ацидозу, потрібно обстежити на наявність кетоацидозу, незалежно від концентрації глюкози у крові, оскільки на тлі застосування Ксігдуо Пролонг кетоацидоз може бути наявним, навіть якщо рівень глюкози у крові <250 мг/дл. У разі підозри на кетоацидоз слід припинити застосування препарату, обстежити пацієнта і невідкладно розпочати лікування. Для корекції кетоацидозу може потребуватися застосування інсуліну, введення рідин і поповнення нестачі вуглеводів.
За даними післяреєстраційних повідомлень, у багатьох випадках, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, наявність кетоацидозу була розпізнана не одразу, і лікування розпочато із затримкою, оскільки концентрація глюкози у крові була нижчою за рівні, що зазвичай очікуються у разі діабетичного кетоацидозу (часто <250 мг/дл). Симптоми на момент обстеження свідчили про дегідратацію і тяжкий метаболічний ацидоз і включали нудоту, блювання, біль у животі, загальне нездужання і задишку. У деяких випадках виявлені фактори схильності до кетоацидозу, такі як зниження дози інсуліну, гостре захворювання з гарячкою, зменшення споживання калорій, хірургічне втручання, розлади з боку підшлункової залози, що дають підстави припустити недостатність інсуліну (наприклад цукровий діабет 1-го типу, наявність в анамнезі панкреатиту або хірургічного втручання на підшлунковій залозі), та зловживання алкоголем.
Перед початком застосування препарату Ксігдуо Пролонг слід врахувати наявність в анамнезі пацієнта факторів, що можуть спричиняти розвиток кетоацидозу, в тому числі зумовлену будь-якими причинами панкреатичну недостатність інсуліну, обмежене споживання калорій і зловживання алкоголем.
Слід розглянути можливість тимчасового припинення прийому Ксігдуо Пролонг пацієнтами, які очікують хірургічного втручання (щонайменше за 3 дні до його проведення, див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ).
Слід розглянути можливість проведення моніторингу розвитку кетоацидозу і тимчасового припинення прийому Ксігдуо Пролонг в інших клінічних ситуаціях, що можуть спровокувати розвиток кетоацидозу (наприклад, при тривалому голодуванні через гостру хворобу або в період після хірургічного втручання). Необхідно переконатися в усуненні факторів ризику розвитку кетоацидозу перед повторним початком прийому Ксігдуо Пролонг.
Пацієнтів, які застосовують Ксігдуо Пролонг, слід повідомити про ознаки кетоацидозу та необхідність припинити застосування препарату Ксігдуо Пролонг і негайно звернутися до лікаря при виникненні таких симптомів.
Гостре ураження нирок. Дапагліфлозин спричиняє зменшення внутрішньосудинного об’єму (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) і може спричинити гостре ураження нирок. Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження нирок у пацієнтів, які застосовували дапагліфлозин, деякі з цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведення діалізу.
На початку застосування дапагліфлозину можливе підвищення рівня креатиніну в плазмі крові та зниження рШКФ. Пацієнти літнього віку та пацієнти з порушенням функції нирок можуть бути більш схильними до цих змін. Перед початком застосування Ксігдуо Пролонг слід зважити на наявність факторів, що можуть провокувати розвиток гострого ураження нирок, включаючи гіповолемію, ХНН, застійну серцеву недостатність та супутнє застосування лікарських засобів (діуретиків, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП). Може бути доцільною тимчасова відміна дапагліфлозину у разі зменшення перорального споживання їжі (наприклад, через гостру хворобу або голодування) або втрати рідини (через шлунково-кишкове захворювання або надмірний вплив високих температур); слід спостерігати за пацієнтами на випадок появи симптомів гострого ураження нирок. У разі розвитку гострого ураження нирок необхідно негайно припинити застосування Ксігдуо Пролонг і розпочати лікування.
Перед початком лікування лікарським засобом Ксігдуо Пролонг, а також періодично після того слід проводити оцінку функції нирок. Застосування Ксігдуо Пролонг не рекомендується, якщо рШКФ становить <45 мл/хв/1,73 м².
Застосування Ксігдуо Пролонг протипоказане пацієнтам з рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Уросепсис і пієлонефрит
У післяреєстраційний період у пацієнтів, які застосовували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, зареєстровані випадки серйозних інфекцій сечовивідних шляхів, в тому числі уросепсису і пієлонефриту, що вимагали госпіталізації. Застосування інгібіторів НЗКТГ2 підвищує ризик виникнення інфекцій сечовивідних шляхів. Пацієнтів необхідно обстежити на наявність симптомів інфекцій сечовивідних шляхів та за їх наявності негайно призначити відповідне лікування (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Гіпоглікемія при одночасному застосуванні з інсуліном та стимуляторами секреції інсуліну
Інсулін та стимулятори секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовина), як відомо, спричиняють розвиток гіпоглікемії. Ксігдуо Пролонг у поєднанні з інсуліном або стимулятором секреції інсуліну може підвищити ризик розвитку гіпоглікемії (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Тому, щоб звести до мінімуму ризик розвитку гіпоглікемії, може бути необхідним знизити дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при їхньому застосуванні у комбінації з Ксігдуо Пролонг (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє)
У період післяреєстраційного спостереження у пацієнтів із цукровим діабетом, які отримували інгібітори НЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин, повідомлялося про некротичний фасціїт промежини (гангрена Фурньє), що є рідкісною, але серйозною та небезпечною для життя некротичною інфекцією, яка вимагає термінового хірургічного втручання. Випадки реєструвалися як у жінок, так і в чоловіків. Серйозні наслідки включали госпіталізацію, багатократні операції та смерть.
Пацієнтів, які отримують Ксігдуо Пролонг, слід обстежити на наявність некротичного фасціїту у разі виникнення болю або хворобливої чутливості, еритеми або набряку в ділянці статевих органів і промежини та за наявності лихоманки або загального нездужання. У разі підозри слід негайно розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії та, якщо необхідно, провести хірургічну обробку. У цьому разі слід припинити лікування лікарським засобом Ксігдуо Пролонг, ретельно контролювати рівень глюкози в крові та призначити альтернативну терапію для глікемічного контролю.
Концентрації вітаміну B₁₂. Під час контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тиж, приблизно у 7% пацієнтів спостерігалося зниження рівня вітаміну В₁₂ у плазмі крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ймовірно, це зниження зумовлене впливом комплексу «вітамін В₁₂-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну В₁₂, може супроводжується анемією, але при припиненні прийому метформіну або при призначенні вітаміну В₁₂ досить швидко зникає. У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання чи засвоєння вітаміну В₁₂ чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В₁₂ нижче норми. Необхідно щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів та кожні 2–3 роки визначати рівень вітаміну B₁₂ для контролю будь-яких відхилень у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Ксігдуо Пролонг (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Грибкові інфекції статевих органів. Застосування дапагліфлозину підвищує ризик розвитку грибкових інфекцій статевих органів. Пацієнти з наявністю в анамнезі грибкових інфекцій статевих органів були більш схильні до розвитку грибкових інфекцій статевих органів.
Рекомендований моніторинг і проведення належного лікування.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми
Вагітність
Короткий опис ризику. На підставі даних досліджень на тваринах, результати яких вказують на побічну дію з боку нирок, Ксігдуо Пролонг не рекомендується застосовувати в ІІ та ІІІ триместр вагітності.
Обмежених даних щодо застосування Ксігдуо Пролонг або дапагліфлозину вагітним жінкам недостатньо, щоб визначити ризик серйозних вроджених вад розвитку або викиднів, пов’язаних із застосуванням препарату. В опублікованих даних досліджень застосування метформіну під час вагітності не повідомляється про чіткий зв’язок застосування метформіну з ризиком серйозних вроджених вад розвитку або викиднів (див. Дані досліджень). Існують ризики для матері та плода, що пов’язані з неналежним контролем цукрового діабету під час вагітності (див. Оцінка клінічної картини).
У дослідженнях на тваринах при всіх рівнях дозувань відмічалися такі побічні явища, як розширення ниркової миски та тубулярні дилатації, які були не повністю оборотні, у щурів, яким вводили дапагліфлозин під час розвитку нирок, що відповідає пізньому періоду ІІ та ІІІ триместру вагітності у людини; найнижча доза відповідала експозиції, що у 15 разів перевищує таку при дозі 10 мг (див. Дані досліджень).
Прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку становить 6–10% у жінок із прегестаційним цукровим діабетом із рівнем HbA1c >7% і повідомлявся на рівні до 20–25% у жінок із рівнем HbA1c >10%. Прогнозований ризик викидня у зазначеній групі пацієнток невідомий. Загалом у США при клінічно підтверджених вагітностях прогнозований ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку та викидня становить 2–4 і 15–20% відповідно.
Оцінка клінічної картини
Ризик для матері та/або розвитку ембріона та плода, пов’язаний із захворюванням. Недостатньо контрольований цукровий діабет під час вагітності підвищує ризик розвитку діабетичного кетоацидозу у вагітної, прееклампсії, спонтанних викиднів, передчасних пологів та ускладнень при пологах. Недостатньо контрольований цукровий діабет під час вагітності підвищує ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку у плода, мертвонародження та захворюваності, пов’язаної з макросомією.
Дані досліджень
Дані, отримані під час досліджень за участю людей. В опублікованих даних післяреєстраційних досліджень не повідомляється про чіткий зв’язок між метформіном та серйозними вродженими вадами розвитку, викиднями або небажаними наслідками для материнського організму або плода у разі застосування метформіну під час вагітності. Однак за результатами цих досліджень неможливо однозначно встановити відсутність будь-якого ризику, пов’язаного із застосуванням метформіну, через методологічні обмеження, зокрема невеликий обсяг вибірки та невідповідність групам застосування препарату порівняння.
Дані досліджень на тваринах. Дапагліфлозин. У дослідженні застосування дапагліфлозину безпосередньо ювенільним щурам з 21-го по 90-й постнатальний день у дозах 1, 15 або 75 мг/кг/добу повідомлялося про збільшення маси нирки та підвищення частоти розширення ниркової миски і тубулярних дилатацій при всіх рівнях дозувань. Рівень експозиції при найнижчій досліджуваній дозі у 15 разів перевищував таку при клінічній дозі 10 мг (на основі даних AUC). Розширення ниркової миски і тубулярні дилатації, що спостерігалися у ювенільних тварин, протягом приблизно 1-місячного періоду повністю не відновлювалися.
У дослідженні пренатального та постнатального розвитку дапагліфлозин вводили самкам щурів з 6-го по 21-й день періоду годування грудьми в дозах 1, 15 або 75 мг/кг/добу, а потомство опосередковано зазнало впливу лікарського засобу під час внутрішньоутробного розвитку і протягом періоду годування грудьми. Підвищення захворюваності або ступеня тяжкості розширення ниркової миски спостерігалося у 21-денного потомства, яке зазнало лікування в дозі 75 мг/кг/добу (експозиції дапагліфлозину у матерів і потомства були відповідно в 1415 разів і 137 разів вищими за такі у людини при клінічній дозі 10 мг, за даними AUC). Дозозалежне зниження маси тіла потомства спостерігалося при дозах, що в ≥29 разів перевищували клінічну дозу 10 мг (за даними AUC). Жодних побічних ефектів за кінцевими результатами розвитку при дозі 1 мг/кг/добу не відмічалося (у дозі, що в 19 разів перевищує клінічну дозу 10 мг, за даними AUC). Такі наслідки виникали під час експозиції лікарського засобу в період розвитку нирок у щурів, що відповідає пізньому періоду ІІ та ІІІ триместру розвитку плода у людини.
У дослідженнях ембріофетального внутрішньоутробного розвитку щурів та кролів дапагліфлозин вводили протягом періоду органогенезу, що відповідає І триместру вагітності у людини. У щурів дапагліфлозин не чинив ні ембріолетальної, ні тератогенної дії у дозах до 75 мг/кг/добу (що за даними AUC у 1441 разів перевищує клінічну дозу 10 мг). Дозозалежний вплив на плоди щурів (структурні аномалії та зниження маси тіла) виникав лише при високих дозах, що дорівнювали або перевищували 150 мг/кг (що за даними AUC у 2344 рази перевищує клінічну дозу 10 мг). Такий вплив асоціювався з токсичною дією препарату на материнський організм. Жодного токсичного впливу на внутрішньоутробний розвиток кролів при дозах до 180 мг/кг/добу (що за даними AUC у 1191 раз перевищує клінічну дозу 10 мг) не спостерігалося.
Метформіну гідрохлорид не виявляв несприятливого впливу на розвиток плода у вагітних щурів лінії Спраг-Доулі та кролів у дозі до 600 мг/кг/добу в період органогенезу. Це становить рівень експозиції, що у 2–6 разів перевищує такий при клінічній дозі 2000 мг з урахуванням площі поверхні тіла (мг/м²) для щурів та кролів відповідно. Визначення внутрішньоутробних концентрацій демонструвало частковий плацентарний бар’єр для метформіну.
Годування грудьми
Короткий опис ризику. Дотепер немає інформації про наявність лікарського засобу Ксігдуо Пролонг або дапагліфлозину в грудному молоці людини, про їхній вплив на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив на продукування молока.
Обмежені дані опублікованих результатів досліджень свідчать про наявність метформіну в грудному молоці людини (див. Дані досліджень). Однак поки що недостатньо інформації щодо впливу метформіну на немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, та немає доступної інформації щодо впливу метформіну на продукування молока. Дапагліфлозин був наявний у грудному молоці щурів (див. Дані досліджень). Однак через видоспецифічні відмінності у фізіології лактації клінічна значимість цих даних не є однозначною. Оскільки дозрівання нирок людини відбувається внутрішньоутробно (in utero) та протягом перших 2 років життя, в період можливого впливу грудного годування на організм, може бути наявний ризик для нирок людини, що розвиваються.
Через потенційно серйозні побічні реакції у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам рекомендується не годувати грудьми під час застосування лікарського засобу Ксігдуо Пролонг.
Дані досліджень. Дапагліфлозин був наявний у молоці щурів у співвідношенні молоко/плазма крові 0,49, що свідчить про те, що дапагліфлозин та його метаболіти потрапляють у грудне молоко в концентрації, яка становить приблизно 50% від концентрації в плазмі крові матері. У ювенільних щурів, що зазнали прямого впливу дапагліфлозину, наявний ризик порушення розвитку нирок (розширення ниркової миски і тубулярні дилатації) під час дозрівання.
Метформіну гідрохлорид. Опубліковані результати клінічних досліджень в період лактації вказують на наявність метформіну у грудному молоці людини, що призводить до впливу на немовлят доз, які приблизно становлять 0,11–1 % від материнської дози, скоригованої за масою тіла; співвідношення концентрацій метформіну у молоці/плазмі крові — в межах 0,13–1. Однак дослідження не були призначені для точного встановлення ризику застосування метформіну під час годування грудьми через невеликий обсяг вибірки та обмеженість даних щодо небажаних явищ, які спостерігалися у немовлят.
Застосування жінкам та чоловікам репродуктивного віку. Необхідно обговорювати з жінками у передменопаузальний період можливість незапланованої вагітності, оскільки терапія метформіном може призвести до овуляції у деяких жінок із відсутністю овуляції.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Дапагліфлозин і метформін не впливають або зумовлюють незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Якщо дапагліфлозин застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, слід попередити пацієнтів щодо ризику розвитку гіпоглікемії.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Ксігдуо Пролонг педіатричним пацієнтам (віком до 18 років) не встановлені.

позитивний тест на наявність глюкози в сечі. Дапагліфлозин. Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори НЗКТГ2, оскільки інгібітори НЗКТГ2 підвищують екскрецію глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.
Інтерференція з 1,5-ангідроглюцитом (1,5-АГ). Дапагліфлозин. Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-АГ є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану в пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.
Інгібітори карбоангідрази. Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад зонісамід, ацетазоламід або дихлорфенамід) часто спричиняють зниження рівня бікарбонату в сироватці крові та призводять до гіперхлоремічного метаболічного ацидозу без змін аніонного інтервалу, гіперхлоремічного метаболічного ацидозу. Поєднане застосування цих лікарських засобів із препаратом Ксігдуо Пролонг підвищує ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільним частий контроль стану здоров’я цих пацієнтів.
Препарати, що знижують кліренс метформіну. Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на загальну канальцеву транспортну систему нирок, що бере участь у виведенні метформіну нирками (наприклад, органічні катіонні траспортери-2/інгібітори екструзії лікарських засобів та токсинів, такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може збільшувати системну експозицію метформіну та підвищувати ризик розвитку лактоацидозу (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Необхідно враховувати переваги та ризики такого одночасного застосування.
Алкоголь здатен потенціювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату Ксігдуо Пролонг.
Лікарські засоби, що впливають на глікемічний контроль. Метформіну гідрохлорид. Деякі лікарські засоби підвищують ризик розвитку гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До цих препаратів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають пацієнту, який приймає препарат Ксігдуо Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження пацієнта, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю. Коли застосування цих препаратів відміняють для пацієнта, який приймає препарат Ксігдуо Пролонг, необхідно встановити ретельне спостереження пацієнтів щодо розвитку гіпоглікемії.

дапагліфлозин. Під час клінічних досліджень дапагліфлозину жодних повідомлень про передозування дапагліфлозином не надходило. У разі передозування необхідно звернутися до токсикологічного центру. Також доцільним буде проведення підтримувальних заходів залежно від клінічного стану пацієнта. Виведення дапагліфлозину з організму за допомогою гемодіалізу не вивчалося.
Метформіну гідрохлорид. Під час застосування метформіну гідрохлориду зареєстровані випадки передозування препарату, включаючи прийом препарату в дозах >50 г. Про розвиток лактоацидозу повідомлялося приблизно у 32% випадків передозування метформіну (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Метформін піддається діалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки. Таким чином, для пацієнтів, у яких підозрюється передозування метформіну, гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату.

при температурі нижче 30 °С. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.