АБАКАВІР (ABACAVIR)

Склад і форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 300 мг контейнер пластиковий у картонній коробці, № 60
Абакавір
300 мг
№ UA/16065/01/01 від 12.06.2017 до 31.03.2022
За рецептом
Дата додавання: 08.04.2021 р.
© Компендіум 2019

Інструкція МОЗ

АБАКАВІР таблетки, вкриті плівковою оболонкою 300 мг, Mylan Lab. (Індія)

Склад

діюча речовина: 1 таблетка містить абакавіру у формі сульфату 300 мг:

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, нагрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, плівкове покриття «Оиадрай жовтий» 03В82849 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, двоопуклі у формі капсули, персикового кольору із написом «МІ 10» з одного боку та гладенькі — з іншого.

Фармакотераневгична група.

Таблетки Абакавіру сульфату застосовують, як частину комбінованої антиретровірусної терапії для лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у дорослих, підлітків та дітей.

Досвід застосування Абакавіру сульфату, базується на результатах досліджень, де препарат приймався двічі на день дорослими, які раніше не проходили лікування комбінованою терапією. Перед початком лікування абакавіром всі пацієнти, інфіковані ВІЛ. незалежно від расової приналежності, повинні пройти скринінг на наявність алелі HLA-B*5701. Абакавіру сульфат не слід застосовувати у пацієнтів, які є носіями алелі HLA-B*57O1.

Код ATX JO5A F06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і 13ІЛ-2, включаючи В1Л-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину. залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого с гальмування зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту’ людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. В дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином, емтрицитабіном, ламівудином. ставудином. тенофовіром, залцитабіно.м, зидовудином. ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in vitro.

Абакавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro та їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R. L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільно in vitro. потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС50 у порівнянні з диким типом вірусу.

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування).

Демонстрація ефективності Абакавіру сульфату в основному базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення двічі на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану терапію.

Ізоляти від більшості пацієнтів з досвідом вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних з НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору MI84V або М184І була високою (54%), менше за звичайну була при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору в присутності абакавіру (з зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192. 8%).

Таблиця 1

Лікування Абакавір

+

Комбівір1

Абакавір + ламівудин + ННІЗТ Абакавір + ламівудин + III (або

ІІІ/рнтонавір)

Всього
Кількість суб’єктів 282 1094 909 2285
Кількість вірологічних невдач лікування 43 90 158 291
Кількість генотипів при лікуванні 40(100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%)
K65R 0 1 (2%) 2(1%) 3 (1%)
L74V 0 9(18%) 3 (2%) 12(5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2(1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

Примітки:

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, в яких абакавір додавали для підсилення терапії, з 166 осіб 123 (74%) мали M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K70R та 25 (15%) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічались нечасто (≤3%). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] в плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на тижні 4 (р=0,015) або 4 чи більше мутації — на середині тижня 24 (р≤0,012). В доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають в комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Таблиця 2

Базовий рівень мутації зворотної

транскриптази

Тиждень 4

(п=166)

п Медіана змін вРНК

(loglO

копій/мл)

Відсоток <400 копій/мл вРНК
Мутацій немає 15 -0.96 40%
М184V єдина 75 -0.74 64%
Одна із НІЗТ мутацій 82 -0,72 65%
Будь-яка з двох пов’язаних з НІЗТ мутацій 22 -0.82 32%
Будь-яка з трьох пов’язаних з НІЗТ мутацій 19 -0,30 5%
Будь-яка з чотирьох пов’язаних з НІЗТ мутацій 28 -0,07 11%

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність.

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або N41841 є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом з L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антирегровірусами інших класів (наприклад, III та ННІЗТ) маловірогідна.

Клінічна ефективність і безпека: Досвід застосування абакавіру головним чином заснований на результатах досліджень, проведених у хворих, які раніше не застосовували антиретровірусну терапію, з використанням режиму прийому абакавіру сульфату 300 мг два рази на день в комбінації з зидовудином і ламівудином.

Прийом двічі на день (300 мг) дорослими пацієнтами, що раніше не проходили лікування:

Серед дорослих, які отримували абакавіру сульфат в комбінації з ламівудіном та зидовудином. частина пацієнтів, у яких спостерігалося невиявлене вірусне навантаження (<400 копій/мл), складала приблизно 70% (аналіз всіх пацієнтів з призначеним лікуванням (ITT) на 48-му тижні) з відповідним зростанням клітин CD4.

В одному рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у дорослих проводилося порівняння комбінованого прийому абакавіру сульфату, ламівудіну та зидовудину з комбінованим прийомом індіиавіру. ламівудіну та зидовудину. Через високий рівень передчасного призупинення прийому (42% пацієнтів припинили рандомізоване лікування до 48-го тижня), неможливо надати остаточний висновок стосовно еквівалентності схем лікування на 48-му тижні. Хоча схожа терапевтична дія спостерігалася у схем з абакавіром та індінавіром серед частини пацієнтів з невиявленим вірусним навантаженням (< 400 копій/мл; аналіз ITT, 47% у порівнянні з 49%; аналіз пацієнтів, які отримували лікування (as treated analysis, AT). 86% у порівнянні з 94% для комбінованого прийому з абакавіром та індінавіром відповідно), результати свідчили про перевагу схеми з індінавіром. особливо у підмножині пацієнтів з високим вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл на вихідному рівні: ITT. 46% у порівнянні з 55%; AT, 84% у порівнянні з 93% для абакавіру та індінавіру відповідно).

В багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні (CNA30024) пройшли рандомізацію 654 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що раніше не приймали антирегровірусні лікарські засоби, вони отримували абакавір по 300 мг, двічі на день, або зидовудин по 300 мг. двічі на день, обидва в комбінації із ламівудіном по150 мг, двічі на день, та ефавіренцом, 600 мг. один раз на день. Тривалість подвійного сліпого дослідження складала щонайменше 48 тижнів. В сукупності ITT у 70% пацієнтів в групі, що приймала абакавір. у порівнянні із 69% пацієнтів в групі, що приймала зидовудин, вірусологічна відповідь РНК ВІЛ-1 в плазмі була (<50 копій/мл) до 48-го тижня (точкова оцінка при різних схемах лікування: 0,8, 95% СІ — 6,3. 7,9). Під час аналізу AT різниця між двома групами лікування була більш помітною (88% пацієнтів в групі абакавіру у порівнянні з 95% пацієнтів в групі зидовудину (точкова оцінка при різних схемах лікування: -6,8, 95% СІ -11,8; -1,7). Обидві схеми лікування продемонстрували майже однакову ефективність від лікування в обох групах.

Дослідження ACTG5095 проводилося як рандомізоване (1:1:1) подвійне сліпе, плалебо- контрольоване, в якому приймало участь 1147 ВІЛ-інфіковапих дорослих, що раніше не отримували антиретровірусні лікарські засоби, в цьму дослідженні порівнювали 3 схеми лікування: зидовудии (ZDV), ламівудін (ЗТС). абакавір (ABC), ефавіренц (EFV) у порівнянні з ZDV/3TC/EFV у порівнянні з ZDV/3TC/ABC. Після проведення в середньому 32 тижнів спостереження, трикомпонентна терапія трьома нуклеотидами з ZDV/3TC/ABC мала гірший вірусологічний відгук у порівнянні з двома іншими групами незалежно від початкового вірусного навантаження (< або > 100 000 копій/мл): 26% учасників в групі з ZDV/3TC/ABC. 16% в групі ZDV/3TC/EFV та 13% в групі з 4 препаратами, у якіх був відсутній вірусологічний відгук (РНК ВІЛ >200 копій/мл). На 48-му тижні частина учасників дослідження з РНК ВІЛ <50 копій мл складала 63%, 80% та 86% для груп ZDV/3TC/EFV, ZDV/3TC/ABC і ZDV/3TC/ABC/EFV відповідно. На цьому етапі моніторингова рада дослідження припинила групу ZDV/3TC/ABC з причини наявності більшої частки пацієнтів з невдалою вірусологічною відповіддю. Інші групи продовжили лікування. Після спостереження в середньому протягом 144 тижнів 25% учасників групи ZDV/3TC/ABC/EFV та 26% учасників групи ZDV/3TC/EFV були класифіковані як учасники з невдалою вірусологічною відповіддю. Значуща різниця між часом першої невдалої вірусологічної відповіді (р=0,73 по логарифмічно ранговому критерію) у двох груп була відсутня. В цьому дослідженні внесення ABC в комбінацію ZDV/3TC/EFV значно не покращувала ефективність.

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

 

Відсутність вірусологічної відповіді (РНК ВІЛ >200 копій/мл)

32 тижні

26%

16%

13%

 
 

144 тижні

26%

25%

 
 

Вірусологічна відповідь (на 48-му тижні РНК ВІЛ <50 копій/мл)

63%

80%

86%

 

Дорослі, які приймали антиретровірусні лікарські засоби:

У дорослих пацієнтів, які проходили помірну антирстровірусну терапію лікарські засоби, додавання абакавіру до схеми комбінованої антиретровірусної терапії відзначали помірну перевагу стосовно зменшення вірусного навантаження (на 16-му тижні в середньому зміна складала 0,44 log10 копій/мл). У дорослих пацієнтів, які раніше проходили інтенсивну терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). абакавір мав дуже низький ефект. Ступінь користі як частини нової комбінованої схеми залежить від типу та тривалості попередньої терапії, яка могла бути підібрана для варіантів ВІЛ-1 з перехресною резистентністю до абакавіру.

Прийом один раз на день (600 мг) дорослими пацієнтами, що раніше не проходили лікування:

Схема прийому абакавіру один раз в день використовувалася під час багатоцентрового, подвійного сліпого, контрольованого дослідження тривалістю 48 тижнів (CNA30021) з 770 ВІЛ- інфікованими пацієнтами, які раніше не проходили лікування. Це були ВІЛ-інфіковані пацієнти без первинних симптомів (стадія А по класифікації CDC). Пацієнти пройшли рандомізацію. щоб отримувати абакавір в дозі 600 мг один раз на день або 300 мг двічі на день у комбінації з ефавіренцом та ламівудіном, що приймалися один раз на день. Схожий клінічний успіх (точкова оцінка при різних схемах лікування: -1,7, 95% СІ -8,4, 4,9) спостерігалася в обох схемах лікування. На основі цих результатів можна зробити висновок з 95% впевненості, що справжня різниця не перевищує 8.4% на користь схеми прийому препарату двічі на день. Така потенційна різниця достатньо мала для того, щоб зробити загальний висновок стосовно не меншої ефективності прийому абакавіру один раз на день у порівнянні з прийомом абакавір) двічі на день. Спостерігалася схожа низька кількість випадків відсутності вірусологічної відповіді (вірусне навантаження >50 копій/мл) як в групі прийому один раз на день, так і два (10% та 8% відповідно). У сукупності, після проведення генотипичного аналізу спостерігалася тенденція до більшої частки мутацій, пов’язаних із НІЗТ, в групі схеми прийому абакавіру один раз на день, порівняно із групою зі схемою прийому абакавіру двічі на день. Через обмеженість даних, отриманих в цьому дослідженні, неможливо зробити ніяких точних висновків. Довгострокові дані щодо використання абакавіру один раз на день (більше 48 тижнів) на даний момент обмежені.

Дорослі, які отримували анти ретро вірусні лікарські засоби раніше:

У дослідженні CAL30001 182 пацієнта, які вже проходили терапію та у яких спостерігалася відсутність вірусологічної відповіді, пройшли рандомізацію та були розподілені для отримання лікування комбінацією абакавір/ламівудін (FDC) один раз на день у вигляді фіксованої комбінації або абакавір 300 мі двічі на день та ламівудін 300 мг один раз на день. Обидві схеми лікування використовувалися протягом 48 тижнів в комбінації з тенофовіром та інгібітором протеази (ІП) або ненуклеоздним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ). Результати свідчать про не меншу ефективність групи FDC у порівнянні з прийомом абакавіру двічі на день, зважаючи на те, що зменшення PНК ВІЛ-1, вимірюваної за допомогою середньої площі під кривою мінус вихідний рівень (AAUCMB, -1,65 log10 копій/мл у порівнянні -1,83 log10 копій/мл відповідно, 95% СІ -0,13. 0,38). Частки з РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл (50% у порівнянні із 47%) та <400 копій/мл (54% у порівнянні із 57%) були також схожими в кожній групі (сукупність ITT). Однак, оскільки в цьому дослідженні приймали участь пацієнти, що вже проходили терапію помірної інтенсивності, з диспропорцією між вірусним навантаженням в групах, ці результати варто трактувати обережно.

В дослідженні ESS3OOO8 260 пацієнтів з вірусологічним навантаженням в якості схеми лікування першої лінії з абакавіром 300 мг та ламівудіном 150 мг (обидва двічі на день) та ІП або ННІ3Т, пройшли рандомізацію для продовження отримання такої схеми лікування або переходу на схему абакавір/ламівудін FDC плюс ІП або ННІ3 протягом 48 тижнів. Результати вказують на те, що група FDC має схожий вірусологічний результат (не гірший) у порівнянні з групою, що приймала абакавір плюс ламівудін, спираючись на частки пацієнтів с РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл (90% та 85% відповідно. 95% СІ -2,7, 13,5).

Додаткова інформація: Безпечність та ефективність Абакавіру сульфату, таблетки в багатьох різних комбінованих схемах лікування з використанням різноманітних препаратів досі не була повністю оцінена (особливо в комбінації з ННІЗТ). Абакавір проникає в спинномозкову рідину (СМР) та знижує рівні РНКА ВІЛ-1 в СМР. Однак жодного впливу не спостерігалося з боку нейропсихологічних характеристик при спостереженні пацієнтів з СНІД-асоційованим слабоумством.

Діти:

Порівняння схем прийому абакавіру та ламівудину один раз або двічі на день проводилося у рандомізованому багатоцентрово.му контрольованому дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів дитячого віку. 1206 пацієнтів віком від 3 місяців до 17 років були зареєстровані в дослідженні ARROW (COL105677) та отримували терапію відповідно до своєї ваги згідно рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (Антиретровірусна терапія ВІЛ-інфекції у немовлят та дітей, 2006). Через 36 тижнів після лікування абакавіром та ламівудином двічі на день 669 дітей, які відповідали критеріям відбору, було рандомізовапо в групи з прийомом препаратів двічі на день або переведено до групи прийому абакавіру та ламівудину один раз на день, щонайменше протягом 96 тижнів. Слід зауважити, що в цьому досліджені відсутні клінічні дані стосовно дітей у віці менше одного року. Результати наведені далі у таблиці:

Вірусологічна відповідь РНК ВІЛ-1 у плазмі становить менше 80 копій/мл на 48-му та 96-му тижні при прийомі рандомізованої схеми абакавір + ламівудин один раз на день у порівнянні з прийомом двічі на день в дослідженні ARROW (Аналіз спостережень)

Двічі надень N (%)

Один раз на день N (%)

Тиждень 0 (після >36 тижнів лікування) 

РНК ВІЛ-1 в плазмі <80 копій/мл

250/331 (76)

237/335 (71)

Різниця ризиків (один раз па день—двічі на день)

-4,8% (95% СІ від -11,5% до +1.9%), р=0.16

Тиждень 48 

РНК ВІЛ-1 в плазмі <80 копій/мл

242/331 (73)

236/330 (72)

Різниця ризиків (один раз на день—двічі на день)

-1.6% (95% СІ від -8.4% до +5.2%), р=0.65

Тиждень 96

РНК ВІЛ-1 в плазмі <80 копій/мл

234/326 (72)

230/331 (69)

Різниця ризиків (один раз на день—двічі на день)

-2,3% (95% СІ від -9,3% до +4,7%). р=0,52

     

Група з прийомом абакавір + ламівудин один раз на день продемонструвала не гірші результати, у порівнянні з групою з прийомом препаратів двічі на день відповідно до заданої межі не меншої ефективності «—12%», для первинної кінцевої точки <80 копій мл на 48-му тижні, а також на 96-му тижні (вторинна кінцева точка) та для всіх інших досліджуваних порогів (<200 копій/мл. <400 копій/мл, <1000 копій/мл), які знаходилися в рамках межі не меншої ефективності. Аналіз підгруп на предмет неоднорідності при прийомі препаратів один раз на день, у порівнянні з прийомом двічі на день, на момент рандомізації, продемонстрував відсутність впливу статі, віку або вірусного навантаження. Висновки: достатня ефективність незалежно від методів аналізу.

В окремому дослідженні порівнянювали лікування в комбінації з НІЗТ (з або без нелфінавіром) у дітей. У більшості випадків, після прийому абакавіру та ламівудину (71%) або абакавіру та зидовудину (60%) на 48-му тижні спостерігалася РНК ВІЛ-1 <400 копій/мл, у порівнянні з групою, яка приймала ламівудин та зидовудин (47%) [р=0.09. аналіз ІТТ]. Таким чином, у більшості дітей, що приймали абакавір в комбінації з іншими препаратами, на 48-му тижні РНК ВІЛ-1 складала <50 копій/мл (53%, 42% та 28% відповідно. р=0,07).

Під час фармакокінетичного дослідження (PENTA 15) четверо учасників дослідження з вірусологічним навантаженням, віком менше 12 місяців, були переведені зі схеми прийому абакавір, пероральний розчин та ламівудин двічі на день, на схему прийому один раз на день. У трьох учасників спостерігалося невиявлене вірусне навантаження, а у одного на 48-му тижні РНК ВІЛ складача 900 копій/мл. У цих учасників не було проблем пов’язаних з безпекою прийому.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абакавір швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83%. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через 1,5 години після прийому таблеток і через годину — після прийому розчину орального. Площа під кривою «концентрація-час» для таблеток та розчину орального є однаковою. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг/мл і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому — 6 мкг/год/мл. Максимальна концентрація після прийому розчину орального є трохи вищою, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не виливає на загальну концентрацію його в плазмі крові. Тому Абакавіру сульфат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Лбакавір вільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30–44%. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками приблизно 49%.

Метаболізм. Абакавір піддається первинній метаболізації у печінці, менш ніж 2% прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є 5’-карбонова кислота та 5’-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою аікогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення. Середній час напіввиведення абакавіру становить 1.5 години. Суттєвої кумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Метаболіти та абакавір у незміненому стані у кількості приблизно 83% прийнятої дози виводяться нирками, решта — з фекаліями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика.

У дослідженні за участі 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймали абакавір 300 мі двічі на день, при цьому тільки одна доза 300 мг була отримана за 24 години до початку збору зразків, середнє значення кінцевого внутрішньоклітинного періоду напіввиведення карбовіру-ТР при стані рівноваги становило 20,6 годин у порівнянні з середнім періодом напіввиведення абакавіру яке становило 2,6 години, із плазми крові. В перехресному дослідженні за участі 27 ВІЛ- інфікованих пацієнтів внутрішньоклітинний вплив карбовіру-ТР був вище, при схемі прийом) абакавіру 600 мг один раз на день (AUC24.SS + 32%, Cmax24.ss + 99% та Ctrough + 18%) у порівнянні зі схемою прийому дози 300 мг двічі на день. В цілому отримані дані, свідчать то використання абакавіру 600 мг один раз на день для лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів є прийнятнішим. Крім того ефективність та безпечність при прийомі абакавіру один раз на день була додатково продемонстрована під час центрального клінічного дослідження (CNA30021 — Клінічний досвід).

Пацієнти з порушеннями функції печінки: Абакавір в основному метабол ізується в печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів із незначним порушенням печінкової функції (5–6 балів по шкалі Чайлд-П’ю), які приймають однократну дозу 600 мг. Результати продемонстрували середнє підвищення в 1,89 раз [1,32: 2,70] AUC абакавіру та в 1.58 разів [1.22; 2.04] періоду напіввиведення. Пацієнтам із легким порушенням функції печінки не рекомендоване зниження дози препарату через значну мінливість впливу абакавіру.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю. Абакавір первинно метабол ізується печінкою, приблизно 2% позміненого абакавіру виводиться нирками. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності така сама, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатністю. На основі обмеженого досвіду Абакавіру сульфат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією захворювань нирок.

Діти: Відповідно до клінічних досліджень, які проводилися за участі дітей, абакавір швидко та добре всмоктується під час прийому перорального розчину. Концентрація абакавіру в плазмі була однаковою під час прийому обох лікарських форм в однаковій дозі. У дітей, які приймають пероральний розчин абакавіру згідно рекомендованої схеми, спостерігається схожа концентрація абакавіру в плазмі, що й у дорослих. У дітей, які приймають таблетки абакавір) згідно рекомендованої схеми, спостерігається вища концентрація абакавіру в плазмі, ніж у дітей, які отримують пероральний розчин, тому що форма таблетки містить більшу дозу мг/кг.

Даних стосовно безпеки прийому недостатньо для того, щоб рекомендувати використання таблеток Абакавіру сульфату у немовлят, віком менше трьох місяців. Доступні обмежені дані вказують на те, що доза в розмірі 2 мг/кг для немовлят віком менше 30 днів, має схож) або вищу AUC у порівнянні з дозою 8 мг/кг, яка приймалася старшими дітьми.

Фармакокінетичні дані які були отримані після трьох фармакокінетичних досліджень (PENTA 13, PENTA 15 та ФК піддослідження ARROW), за участі дітей у віці до 12 років. Дані наведені в таблиці далі:

Резюме статичної AUC абакавіру в плазмі (0–24) (мкг.год/мл) та статистичні порівняння для перорального прийому один раз та двічі на день в різних дослідженнях

Дослідження

Вікова група

Середня доза прийому абакавіру по

16 мг/кг, один раз на день (95% СІ)

Середня доза прийому абакавіру по

8 мг/кг, один раз надень (95% СІ)

Порівняння

середньо геометричного

значення.

розрахованого по методу найменших квадратів, при прийомі один раз на день або двічі на день (90% СІ)

ФК

піддослідження ARROW Частина 1

3-12 років (N=36)

15,3

(13,3-17,5)

15,6

(13,7-17,8)

0,98

(0,89—1,08)

PENTA 13

2-12 років (N=14)

13,4

(11,8-15,2)

9,91

(8,3-11,9)

1,35

(1,19-1,54)

PENTA 15

3-36 місяців

11,6

10,9

1,07

(N=18)

(9,89-13,5)

(8,9-13,2)

(0,92-1,23)

В дослідженні PENTA 15 середнє AUC(0–24) (95% СІ) абакавіру в плазмі для чотирьох учасників віком до 12 місяців, які перейшли з прийому препарату двічі на день на прийом один раз на день складало: 15,9 (8,86, 28,5) мкг.год/мл при прийомі один раз надень, та 12,7 (6,52, 24,6) мкі .год/мл при прийомі двічі надень.

Доклінічні дані з безпеки.

Абакавір не проявляв мутагенний вплив при дослідженні за допомогую бактеріальних тестів, але проявляв мутагенну активність in-vitro під час дослідження хромосомної аберації лімфоцитів людини, та на лімфому мишей при мікронуклеусному тесті in-vivo. Цей вплив відповідає даним щодо активності стосовно інших нуклеозидних аналогів. Такі результати вказують на те, що абакавір при високих тестових концентраціях має слабкий потенціал для пошкодження хромосом як in-vitro, так і in-vivo.

Дослідження канцерогенності при пероральному прийомі абакавіру у мишей та пацюків продемонстрували зростання кількості злоякісних та незлоякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали в залозах крайньої плоті у самців та кліторальній залозі самок обох видів, а також у пацюків в щитоподібній залозі самців і у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах та підшкірному шарі самок.

Більшість цих пухлин виникала при прийомі найвищих доз абакавіру 330 мг/кг/день у мишей та 600 мг/кг/день у пацюків. Виняток становили пухлини залози крайньої плоті, яка виникла при дозі ПО мг/кг у мишей. Загальний вплив препарату на рівні відсутності впливу, у мишей та пацюків був еквівалентний 3 та 7 разам загального впливу під час терапії у людей. В той час. як канцерогенний вплив на людей невідомий, ці дані свідчать, що ризик канцерогенезу у людей переважає потенційну клінічну користь.

Під час доклінічних досліджень токсичного впливу під час лікування абакавіром призвело до збільшення маси печінки у пацюків та мавп. Клінічна значущість цього факту невідома. Ці клінічні дослідження не надали доказів гепатотоксичності абакавіру. Крім того, автоіндукція метаболізму абакавіру або індукція метаболізму інших лікарських препаратів, які мегаболізуються печінкою, у людей не спостерігалась.

Незначне переродження міокарду серця у мишей та пацюків спостерігалося після прийому абакавіру протягом двох років. Загальний вплив був еквівалентний 7 та 24 разам прогнозованого загального впливу у людей. Клінічну значущість цього виявлення не встановлено.

Під час досліджень репродуктивної токсичності у пацюків (але не у кроликів), спостерігалась токсичний вплив на ембріон та плід. До таких виявлень відносилися — знижена вага плоду, набряк плоду та збільшення кількості скелетних змін/мальформацій, передчасна внутрішньоматкова смерть та мертво народження. Через такий токсичний вплив на ембріон та плід неможливо зробити жодних висновків щодо тератогенного потенціалу абакавіру.

Дослідження фертильності пацюків показало, що абакавір не впливає на фертильність самців та самок.

Клінічні характеристики

Показання.

Абакавіру сульфат призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату. Помірний або тяжкий ступінь печінкової недостатності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, потенціал щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими лікарськими засобами у абакавіру низький. Р450 не грає основної ролі в метаболізмі абакавіру. в свою чергу абакавір не пригнічує метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450. Було доведено, що in vitro абакавір у клінічно значущих концентраціях також не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450, є малою. За даними клінічних досліджень було доведено, шо клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферментів, такі як рифампіцин. фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Етанол. Метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу — збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41%. Ці показники не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. За даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру

2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «конценграція-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. У зв’язку з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. В цьому випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія

3 абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Рибавірин. Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і як потенційний наслідок, зменшення шансів отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. В медичній літературі існують суперечливі клінічні дані щодо поєднаного застосування абакавіру та рибавірину. Деякі з них дають змогу припустити, що пацієнти, ко-інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір. мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватись обережності.

Особливості застосування.

Гіперчутливість (також див. розділ «Побічні реакції»)

Абакавір пов’язаний з ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та’або висипанням з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному лікуванні — летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір вищий у пацієнтів з позитивним статусом щодо HLA В*5701 алелі. Але є повідомлення (з меншою частотою) про РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є. носіями цієї алелі.

Тому потрібно дотримуватись таких рекомендацій:

  • Потрібно задокументувати HLA В*5701 статус перед початком лікування абакавіром кожному хворому на ВІЛ незалежно від його расової приналежності.
  • Ніколи не слід призначити лікування Абакавіру сульфатом пацієнтам з позитивним HLA В*5701 статусом; а також пацієнтам з негативним HLA В*5701 статусом, у яких була підозра на РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір.
  • Застосування Абакавіру сульфату’ слід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів HLA В*5701 алелі, при підозрі на реакції гіперчутливості. Затримка припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до станів, що загрожують життю.
  • Після припинення лікування Абакавіру сульфатом через підозру на реакцію гіперчутливості, лікування Абакавіру сульфатом або будь-яким іншим лікарським засобом, то містить абакавір, ніколи не можна поновлювати.

Незалежно від наявності у пацієнтів HLAB*5701 алелі, якщо лікування лікарським засобом, що містить абакавір, було припинено за будь-яких причин та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов’язано з реакцією гіперчутливості. Якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, лікування Абакавіру сульфатом або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір не можна поновлювати.

  • Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості с швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.
  • З метою попередження повторного прийому Абакавіру сульфату пацієнтам з підозрою па гіперчутливість до препарату таблетки або розчин оральний, що залишились, необхідно утилізувати.
  • Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

Клінічні прояви реакцій гіперчутливості на абакавір.

Реакції гіперчутливості на абакавір добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів (середній час початку — 11 діб) від початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть з’являтися в будь-який час протягом лікування.

Майже всі випадки реакції гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки, які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми. Важливо, що такі симптоми можуть призводити до помилкового діагностування захворювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів, замість реакції гіперчутливості. Симптоми, пов’язані із реакцією гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

В рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром з приводу інших причин, що не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігались реакції, шо були загрозливими для життя, що виникали протягом годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Лактоацидоз

Повідомлялось про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційованих з гепатомегалією та стеатозом печінки, при застосуванні нуклеозидних аналогів. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз спричиняє високу смертність та може бути пов’язаним з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфаінтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне ретельне спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

In vitro та in vivo дослідження продемонстрували, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному таУабо постнатальному періоді. Г оловні побічні реакції, про які повідомлялося. — це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на сьогодні невідомо. Будь-яка дитина, на яку мали вплив иуклеозидпі та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна. повинна знаходитись під подальшим клінічним та лабораторним спостереженням та повинна бути обстежена щодо можливої мітохондріальної дисфункції у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування анти ретро вірус них препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ-хворобою. Довготривалі наслідки цих явиш дотепер невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Очікується наявність зв’язку між вісцеральним ліпоматозом. інгібіторами протеаз (ІП), ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотньої транскриптази (НІЗТ). Збільшений ризик ліподистрофії асоціюється з індивідуальними факторами, такими як старший вік та факторами, що залежать від медикаментів, такими як триваліше антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізикальних ознак жирового перерозподілу. Слід вимірювати натщесерце рівень сироваткових ліпідів та глюкози крові Ліпідні порушення слід корегувати згідно з клінічним станом (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром, тенофовір дизопроксил фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність Абакавіру сульфату для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Абакавіру сульфат протипоказаний для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і вони повинні знаходитись під наглядом згідно з існуючими стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак прогресування хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності. Однак надати певні рекомендації щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність експозиції препарату у цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру хворим з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції (AUC) абакавіру у деяких хворих, за ними необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується.

Пацієнти, коінфіковані хронічним гепатитом В або С.

Пацієнти з хронічним гепатитом В та С. які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В або С слід звернутись до Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

При сумісному застосуванні абакавіру та рибавірину слід дотримуватись обережності, (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання нирок

Абакавіру сульфат не слід застосовувати для лікування пацієнтів з термінальною стадією захворювань нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може привести до тяжкого клінічного стан) або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування комбінованими антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (Р. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі потреби. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімуиних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакгорною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої ангиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі. їм слід звернутись за консультацією до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Абакавіру сульфатом або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих захворювань.

Передача інфекції

В той час, як ефективна супресія вірусу за допомогою антиретровірусної терапії суттєво зменшує ризик передачі ВІЛ через статевий контакт, ризик не може бути виключений. Запобіжні заходи для попередження передачі інфекції повинні застосовуватися згідно національних рекомендацій. Інфаркт міокарда

Обсерваційні дослідження показали асоціацію між інфарктом міокарда га застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводились, головним чином, за участю пацієнтів із досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне збільшення ризику. Загалом наявні дані обсерваційних та рандомізованих клінічних досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На сьогодні не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Абакавіру сульфату слід вживати заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (таких як куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів не є відомою. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом першого триместру вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір протягом другого і третього триместрів вагітності у понад 1000 випадків, отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у людини.

Мігохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у B1JI- негативних новонароджених і немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності або в постнатальному періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється з грудним молоком у людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром. Додатково ВІЛ-інфікованим жінкам рекоменду ють за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози.

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ- інфекцію.

Препарат приймають незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку ковтати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку та лікування дітей віком від 3 місяців з масою тіла менше 14 кг слід застосувати препарат у формі орального розчину. У разі неможливості проковтування цілої таблетки її можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які потрібно вжити одразу після подрібнення (див. підрозділ «Фармакокінетика»),

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг): рекомендованою добовою дозою Абакавіру сульфату є 600 мг, що можна приймати по 300 мг 2 рази на добу або 600 мг 1 раз на добу.

Діти.

Діти (з масою тіла до 25 кг).

Доза препарату залежить від маси тіла дітей.

Діти з масою тіла від 20 кг до 25 кг: рекомендована добова доза — 450 мг. Її можна застосовувати двома шляхами: або 150 мг (половина таблетки) вранці та 300 мг (одна ціла таблетка) на ніч; або 450 мг (одна з половиною таблетка) один раз на добу.

Діти з масою тіла від 14 кг до 20 кг\ рекомендована добова доза — 300 мг. Її можна застосовувані двома шляхами: або 150 мг (половина таблетки) 2 рази на добу, або 300 мг (одна ціла іаблетка) один раз на добу.

Діти віком до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців обмежений та недостатній для надання рекомендацій щодо дозування.

При переході на однократне застосування з двократного слід прийняти однократну дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин застосування останньої дози при двократному застосуванні, а потім продовжувати застосування рекомендованої для однократного застосування дози кожні 24 години. Якщо режим лікування змінюють з одноразового на дворазове застосування на добу, лікування рекомендованою для двократного застосування дозою абакавіру (як вказано вище) розпочинають приблизно через 24 години після застосування останньої дози при однократному застосуванні.

Ниркова недостатність

Корекція дози препарату цій групі хворих не потрібна. Абакавіру сульфат не рекомендовано для застосування

Печінкова недостатність

пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності.

Абакавір метабол ізується головним чином у печінці. Не погрібно корекції дозування пацієнтам зі слабким ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірним с іл ненем печінкової недостатності, тому застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне спостереження за безпекою та. якщо можливо, рекомендовано проведення моніторингу рівнів абакавіру у плазмі крові.

Для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності Абакавіру сульфат протипоказаний.

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком понад 65 років.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців відсутні. Препарат у формі таблеток застосовують для лікування дітей з масою тіла понад 14 кг. Дітям з масою тіла менше 14 кг препарат рекомендований у формі розчину орального.

Передозування

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза Абакавіру сульфату до 1200 мг і добова доза до 1800 мг абакавіру. Жодних додаткових побічних ефектів при цьому не спостерігалось, крім тих, що перераховані при застосуванні нормальних доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може буди абакавір видалений за допомогою перитонеального або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом Абакавіру сульфату чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування В1Д- інфекцій. або є результатом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворих з будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід повністю припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100. <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000. <1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джоисона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані у ході клінічних досліджень або під час післяліцензійного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10%, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або появою висипання (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

З боку шкіри: висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки).

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті. З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність, зміни при рентгенологічному досліджені грудної порожнини (головним чином інфільтрати, що можуть бути локалізованими).

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія. артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

З боку печінки/підшлункової залози: підвищення вище нормального рівня показників функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, поодинокі випадки міолізу. артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.

З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя та іноді призволити до летальних наслідків.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоицидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки розвитку лактоацидозу. інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості застосування»),

Ліподистрофія

Застосування комбінованої антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона).

Порушення метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія. інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути запаїьна реакція на асимптоматичну або резидуаіьну опортуністичну інфекцію. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування, (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались Абакавіру сульфатом, і контрольною групою.

Діти

У клінічному досліджені ARROW (COL 105677) було залучено 1206 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 років до 17 років, 669 з яких отримували абакавір та ламівудин однократно або двократно на добу. Додаткових нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку при однократному чи двократному прийомі на добу в порівнянні з дорослими виявлено не було.

Звіт про підозрювані небажані реакції

Дуже важливо звітувати про підозрювані небажані реакції після отримання дозволу на лікарський препарат. Це дозволяє вести постійний нагляд за співідношенням корисіь/ризик лікарського препарату. Спеціалісти сфери охорони здоров’я повинні звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою національної системи звітування.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30° С, в оригінальній упаковці.

Упаковка

По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнері в пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

geoapteka.ua
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko