ІСЕНТРЕСС таблетки 400 мг

Merck Sharp & Dohme Idea Inc

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

табл. в/плівк. обол. 400 мг фл., № 60

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-02-13 р. № 125. Р.п. № UA/9325/01/01

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу 

Склад

діюча речовина: ралтегравір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай® ІІ сірий, до складу якого входять: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: сірого кольору, овальні, двоопуклі таблетки з гравіруванням «227» та Merck логотипом з одного боку, та гладенькі — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Код АТХ J05A Х08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ралтегравір — це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази — ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна на ранніх стадіях розвитку інфекції. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.

Противірусна активність in vitro

Ралтегравір у концентраціях 31±20 нмоль на 95% (ПК95) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою вірус-інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та

резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК50 від 5 до 12 нмоль.

Резистентність

Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті 148 (Q148 змінювалася на H, K або R), або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R), або одночасно з однією або більше додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій, призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують імовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів.

Мутації, що забезпечують резистентність до ралтегравіру, як правило, також забезпечують резистентність до інгібітора переносу ланцюжка інтегрази елвітегравіру. Мутації в амінокислоті 143 забезпечують більшу резистентність до ралтегравіру, ніж до елвітегравіру, а мутація E92Q забезпечує більшу резистентність до елвітегравіру ніж до ралтегравіру. Віруси, що несуть мутацію в амінокислоті 148, разом з одною або декількома іншими мутаціями резистентності до ралтегравіру, також можуть мати клінічно значущу резистентність до долутегравіру.

Клінічний досвід

Свідчення ефективності препарату Ісентресс базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) з участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) з участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Ефективність

Дорослі пацієнти з досвідом лікування

BENCHMRK 1 та BENCHMRK 2 (безперервні багатоцентрові рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження) — це дослідження, в яких оцінюється безпека та антиретровірусна активність препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на добу у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) порівняно з плацебо плюс ОФТ, серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 16 років, з документально зафіксованою резистентністю принаймні до одного препарату в кожному з трьох класів антиретровірусної терапії (нуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, ненуклеозидні інгібітори зворотної трансферази, інгібітори протеази). Перед рандомізацією ОФТ вибиралася дослідником на підставі анамнезу попереднього лікування пацієнта, а також аналізу первинної генотипічної та фенотипічної вірусної резистентності.

Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг двічі на добу та плацебо. Пацієнти мали попередню експозицію у середньому до 12 антиретровірусних препаратів у середньому протягом 10 років. Для ОФТ були застосовані у середньому 4 антиретровірусні терапії.

Результати аналізів на 48-му тижні та 96-му тижні

Довготривалі результати (48-го та 96-го тижнів) для пацієнтів, які лікувалися рекомендованою дозою препарату Ісентресс 400 мг 2 рази на добу в об’єднаних дослідженнях BENCHMRK 1 і 2, наведені у таблиці 1.

Таблиця 1. Результати ефективності на 48-му та 96-му тижні

BENCHMRK 1 і 2, об’єднані 48-й тиждень 96-й тиждень
Параметр Ісентресс

400 мг двічі на добу + ОФТ

(N = 462)

Плацебо + OФT

(N = 237)

Ісентресс 400 мг двічі на добу + ОФТ

(N = 462)

Плацебо +

OФT

(N = 237)

Відсоток РНК ВІЛ < 400 копій/мл

(95% інтервал довіри)

Усі пацієнти 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34)
Початкові характеристики
РНК ВІЛ > 100000 копій/мл 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25)
≤ 100000 копій/мл 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47)
Кількість клітин CD4 ≤ 50 клітин/мм3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)
> 50 і ≤ 200 клітин/мм3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)
> 200 клітин/мм3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)
Індекс чутливості (GSS) §
0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)
1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)
2 та вище 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)
Відсоток РНК ВІЛ < 50 копій/мл

(95% інтервал довіри)

Усі пацієнти 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32)
Початкові характеристики
РНК ВІЛ >100000 копій/мл 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23)
≤100000 копій/мл 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)
>50 і ≤200 клітин/мм3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)
>200 клітин/мм3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)
Індекс чутливості (GSS) §
0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13)
1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39)
2 та вище 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)
Середня зміна клітин CD4 (95% інтервал довіри),

клітин/мм3

Усі пацієнти 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 37) 49 (35, 63)
Початкові характеристики  
РНК ВІЛ >100000 копій/мл 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 65) 40 (16, 65)
≤100000 копій/мл 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 56) 42 (17, 67)
>50 і ≤200 клітин/мм3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 44) 56 (34, 79)
>200 клітин/мм3 104 (80, 129) 54 ( 24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)
Індекс чутливості (GSS) §
0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)
1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)
2 та вище 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)
Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95% інтервал довіри.

Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка < 400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень.

§ Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначали як загальний пероральний АРТ в ОФТ, до яких вірусні штами пацієнтів демонстрували генотипічну чутливість, на підставі аналізу генотипічної резистентності. Енфувіртид, застосовуваний в ОФТ у пацієнтів, які не лікувалися енфувіртидом раніше, вважався одним активним препаратом ОФТ в GSS. Так само дарунавір, застосовуваний в ОФТ пацієнтам, які не лікувалися дарунавіром раніше, вважали одним активним препаратом в ОФТ.

Ралтегравір досягнув вірусологічних відповідей (застосовуючи метод «відсутність даних = неефективність терапії») РНК ВІЛ < 50 копій/мл у 61,7% пацієнтів у тиждень 16-й, у 62,1% у тиждень 48-й та у 57,0% у тиждень 96-й. Деякі пацієнти мали вірусний рецидив між тижнем 16-м та тижнем 96-м. Фактори, що асоціювалися з невдачею, включають початкове вірусне навантаження та ОФТ, яка не включала принаймні один потужний активний препарат.

Перехід до прийому ралтегравіру

Дослідження SWITCHMRK 1 і 2 (протоколи 032 і 033) оцінювали ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували супресивну терапію (контроль РНК ВІЛ <50 копій/мл; стабільне лікування >3 місяців) 200 мг лопінавіру (+) 50 мг ритонавіру, 2 таблетки 2 рази на добу, плюс не менше 2 нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, і були рандомізовані 1:1 в групу продовження терапії лопінавіром (+) 2 таблетки ритонавіру 2 рази на добу (n=174 і n=178, відповідно) або в групу заміни лопінавіру (+) ритонавір 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу (n=174 і n=176 відповідно). Пацієнтів з вірусологічною неефективністю в анамнезі не виключали і кількість попередніх антиретровірусних терапій не обмежувалася.

Ці дослідження були припинені після першого аналізу ефективності на 24-му тижні, тому що не змогли продемонструвати відсутність переваги застосування ралтегравіру відносно застосування лопінавіру (+) ритонавір. В обох дослідженнях на 24-му тижні супресія РНК ВІЛ до значень менше 50 копій/мл спостерігалася у 84,4% пацієнтів у групі ралтегравіру порівняно з 90,6% пацієнтів у групі лопінавіру (+) ритонавір, (відсутність даних = неефективність терапії). В розділі «Особливості застосування» вказано про необхідність введення ралтегравіру з двома іншими активними препаратами.

Пацієнти, які не лікувалися раніше

STARTMRK (безперервне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе з активним контролем дослідження) — це дослідження, в якому оцінювалася безпека та антиретровірусна активність

400 мг препарату Ісентресс 2 рази на добу порівняно з ефавіренцом 600 мг перед сном + емтрицитабін (+) тенофовір у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які не лікувалися раніше, з концентрацією РНК ВІЛ >5000 копій/мл. Рандомізація проводилася за рівнем концентрації РНК ВІЛ при обстеженні (≤50000 копій/мл; та >50000 копій/мл) і за статусом гепатиту В або С (позитивний або негативний результат).

Демографічні характеристики (стать, вік та раса) та початкові характеристики були порівняльними між групами прийому препарату Ісентресс 400 мг двічі на добу та ефавіренцу 60 мг на ніч.

Результати аналізів на 48-му тижні та 240-му тижні

Відносно первинної кінцевої точки ефективності відсоток (%) пацієнтів, які досягли РНК ВІЛ < 50 копій/мл у тиждень 48-й становив 241/280 (86,1%) у групі прийому препарату Ісентресс та 230/281 (81,9%) у групі прийому ефавіренцу. Різниця між лікуваннями (Ісентресс — ефавіренц) становила 4,2% з відповідним 95% інтервалом довіри (-1,9, 10,3), встановлюючи, що Ісентресс не має переваги над ефавіренцом (p-значення для відсутності переваги < 0,001). У тиждень 240-й, різниця між лікуваннями (Ісентресс — ефавіренц) становила 9,5% з відповідним 95% інтервалом довіри (1,7, 17,3). Результати тижня 48-го та тижня 240-го для пацієнтів, які приймають рекомендовану дозу препарату Ісентресс 400 мг двічі на добу у дослідженні STARTMRK, вказані у таблиці 2.

Таблиця 2. Результати ефективності на 48-му та 240-му тижні

Дослідження STARTMRK 48 тижнів 240 тижнів
Параметр Ісентресс 400 мг двічі на добу (N = 281) Ефавіренц 600 мг на ніч

(N = 282)

Ісентресс

400 мг двічі на добу

(N = 281)

Ефавіренц 600 мг на ніч

(N = 282)

Відсоток РНК ВІЛ < 50 копій/мл (95% інтервал довіри)
Усі пацієнти 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)
Початкові характеристики
РНК ВІЛ >100000 копій/мл 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72)
≤100000 копій/мл 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)
>50 і ≤200 клітин/мм3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69)
>200 клітин/мм3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)
Клада В субтип вірусу 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)
Не клада В 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)
Середня зміна клітин CD4 (95% інтервал довіри),клітин/мм3
Усі пацієнти 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)
Початкові характеристики
РНК ВІЛ >100000 копій/мл 196 ( 174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364)
≤100000 копій/мл 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)
Кількість клітин CD4 ≤50 клітин/мм3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)
>50 і ≤200 клітин/мм3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)
>200 клітин/мм3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)
Клада В субтип вірусу 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333)
Не клада В 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)
Обробка відсутніх значень: пацієнти, які не зробили потрібних вимірювань у належні терміни, вважаються такими, що не відповіли на лікування. Фіксуються відсоток пацієнтів з реакцією у відповідь та відповідний 95% інтервал довіри.

Для аналізу за прогностичними факторами вірусологічні невдачі перенесли вперед для відсотка < 400 та 50 копій/мл. Для середніх змін CD4 для вірусологічних невдач застосовували перенесення наперед початкових значень.

Примітки: Аналіз оснований на всіх доступних даних.

Ісентресс та ефавіренц вводили з емтрицитабіном (+) тенофовір.

Пацієнти дитячого віку

IMPAACT P1066 — це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність

ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки 400 мг (вік від 6 до 18 років) або жувальні таблетки (вік від 2 до 11 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.

Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. З 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс.

Таблиця 3. Початкові характеристики та результати ефективності на 24-му та 48-му тижні у дослідженні IMPAACT P1066

Параметр Популяція остаточної дози

N=96

Демографічні характеристики
Вік (роки), медіанне значення (діапазон) 13 (2–18)
Чоловіча стать 49%
Раса
Білошкірі 34%
Чорношкірі 59%
Початкові характеристики
РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (log10 копій/мл), медіанне значення (діапазон) 4,3 (2,7–6)
Кількість клітин CD4 (клітин/мм3), медіанне значення (діапазон) 481 (0–2361)
Відсоток CD4, медіанне значення (діапазон) 23,3% (0–44)
РНК ВІЛ-1 >100000 копій/мл 8%
ВІЛ Центра контролю захворюваності категорії В або С 59%
Попереднє застосування антиретровірусної терапії за класом
Ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази 78%
Інгібітор протеази 83%
Реакція у відповідь Тиждень 24-й Тиждень 48-й
Досягнення зменшення концентрації РНК ВІЛ відносно початкового рівня ≥1 log10 або < 400 копій/мл 72% 79%
Досягнення РНК ВІЛ < 50 копій/мл 54% 57%
Середнє збільшення кількості клітин CD4 (%) з початку 119 клітин/мм3

(3,8%)

156 клітин/мм3

(4,6%)

Європейська агенція з контролю якості лікарських засобів відклала зобов’язання подавати на розгляд результати досліджень препарату Ісентресс в одній або більше підгрупах дитячої популяції при інфекції вірусом імунодефіциту людини.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано з участю здорових добровольців, ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації tmax приблизно через 3 години після прийому натще. Площа під кривою «концентрація — час» (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорціональність доз.

При режимі застосування препарату 2 рази на добу фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення С12г — про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.

Ісентресс можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися з участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їжі. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їжі з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13%. C12г ралтегравіру була вище на 66%, і Cmax вище на 5% після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з високим вмістом жиру підвищував AUC та Cmax приблизно у 2, а C12 г — у 4,1 раз. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і Cmax на 46% та 52%, відповідно; значних змін C12г не спостерігалося. Їжа підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.

Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) для міжсуб`єктної варіабельності = 212%, а CV для внутрішньосуб`єктної варіабельності = 122%. Джерела варіабельності можуть включати різницю за супутнім прийомом їжі та прийомом супутніх лікарських засобів.

Розподіл

Приблизно 83% ралтегравіру зв’язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від

2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар’єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.

У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8% (діапазон від 1% до 53,5%) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3% (діапазон від 1% до 61%) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 — 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51% і 32% від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, імовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9% та 23% від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70% від загальної радіоактивності; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові — ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90% ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC0–12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Діти

На підставі порівняльного дослідження лікарських форм у здорових дорослих добровольців жувальна таблетка має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка 400 мг. В цьому дослідженні прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призводив в середньому до зменшення AUC на 6%, зменшення Cmax на 62% і збільшення C12г на 188% порівняно із застосуванням в стані натще. Прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому жувальну таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.

У таблиці 4 наведені фармакокінетичні параметри таблетки 400 мг та жувальної таблетки в залежності від ваги тіла.

Таблиця 4. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження IMPAACT P1066 відповідно до дозування

Вага тіла Лікарська форма Доза N* Середнє геометричне

(% CV)

AUC 012г (кмоль*год)

Середнє геометричне

(% CV)

C12г (нмоль)

≥25 кг Вкрита оболонкою таблетка 400 мг 400 мг

2 рази на добу

18 14,1 (121 %) 233 (157 %)
≥25 кг Жувальна таблетка Залежно від маси тіла (див. таблицю 4) 9 22,1 (36%) 113 (80%)
11–25 кг Жувальна таблетка Залежно від маси тіла (див. таблицю 4) 13 18,6 (68%) 82 (123%)
*Кількість пацієнтів з інтенсивними фармакокінетичними результатами при кінцевій рекомендованій дозі.

Геометричний коефіцієнт варіації.

Фармакокінетика ралтегравіру у дітей віком до 4 тижнів не вивчалася.

Особи літнього віку

Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 року, з кількома (8) особами віком від 65 років).

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування дорослих та дітей з масою тіла не менше 25 кг з ВІЛ-1 інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що препарат Ісентресс впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.

За даними досліджень іn vіtro та іn vіvo, ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму у процесі глюкуронізації УДФ-ГТ1А1.

Хоча дослідження in vitro і вказували на те, що ралтегравір не є інгібітором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) — 1А1, 2В7, але одне клінічне дослідження вказує на те, що деяке пригнічення УДФ-ГТ1А1 може мати місце in vivo, зважаючи на ефекти, що спостерігалися під час глюкуронізації білірубіну. Однак частота коливань цього ефекту навряд чи призведе до клінічно важливої взаємодії між ліками.

Спостерігалася значна між- та внутрішньо-особиста варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру. Наступна інформація про взаємодії між ліками ґрунтується на геометричних середніх значеннях; не можна точно передбачити ефект для кожного окремого пацієнта.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

В дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу або боцепревіру.

В деяких дослідженнях одночасне застосування препарату Ісентресс з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту є невідомим. Однак вплив ралтегравіру на концентрації дарунавіру в плазмі не виявляється клінічно значимим.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру

Враховуючи, що ралтегравір метаболізується, головним чином, за участю УДФ-ГТ1А1, слід бути з обережністю одночасно призначати Ісентресс з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцин). Рифампіцин знижує концентрації ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру є невідомим. Однак, якщо не можна уникнути супутнього введення з рифампіцином, то для дорослих можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування препарату Ісентресс з рифампіцином пацієнтам віком молодше 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад, ефавіренц, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами препарату Ісентресс.

Одночасне призначення препарату Ісентресс із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавір) може збільшити концентрації ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індінавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмові рівні ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівні ралтегравіру у плазмі, однак, механізм цього ефекту є невідомим (див. Таблицю «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). За даними клінічних досліджень, більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір, обидва препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.

Одночасне призначення Ісентрессу з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому Ісентрессу, значно знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній і/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівні ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Тому при одночасному призначенні Ісентрессу з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.

Одночасне призначення Ісентрессу з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищених плазмових рівнів ралтегравіру (див. таблицю 5 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях Фази III, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори H2-гістамінових рецепторів, були порівняльними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонного насосу або блокаторів H2- гістамінових рецепторів.

Усі дослідження проводились з участю дорослих пацієнтів.

Таблиця 5. Дані про фармакокінетичні взаємодії

Лікарські препарати за терапевтичним призначенням Взаємодія

(механізм, якщо відомий)

Рекомендації щодо супутнього прийому
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори протеази
атазанавір/ритонавір

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↑ 41%

C12год ралтегравіру ↑ 77%

Cmax ралтегравіру ↑ 24%

(пригнічення УДФ-ГТ1A1)

Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
типранавір/ритонавір

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↓ 24%

C12год ралтегравіру ↓ 55%

Cmax ралтегравіру ↓ 18%

(стимуляція УДФ-ГТ1A1)

Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
ефавіренц

(ралтегравір 400 мг,

однократна доза)

AUC ралтегравіру ↓ 36%

C12год ралтегравіру ↓ 21%

Cmax ралтегравіру ↓ 36%

(стимуляція УДФ-ГТ1A1)

Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
етравірин

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↓ 10%

C12год ралтегравіру ↓ 34%

Cmax ралтегравіру ↓ 11%

(стимуляція УДФ-ГТ1A1)

AUC етравірину ↑ 10%

C12год етравірину ↑ 17%

Cmax етравірину ↑ 4%

Для прийому препарату Ісентресс або етравірину не потрібно коригування дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
тенофовір

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↑ 49%

C12год ралтегравіру ↑ 3%

Cmax ралтегравіру ↑ 64%

(механізм взаємодії є невідомим)

AUC тенофовіру ↓ 10%

C12год тенофовіру ↓ 13%

Cmax тенофовіру ↓ 23%

Для прийому препарату Ісентресс або тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібно коригування дози.
Інгібітори хемокінового рецептора CCR5
маравірок

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↓ 37%

C12год ралтегравіру ↓ 28%

Cmax ралтегравіру ↓ 33%

(механізм взаємодії є невідомим)

AUC маравіроку ↓ 14%

C12год маравіроку ↓ 10%

Cmax маравіроку ↓ 21%

Для прийому препарату Ісентресс або маравіроку не потрібно коригування дози.
ПРОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ПРОТИ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ C
Інгібітори протеази NS3/4A
боцепревір

(ралтегравір 400 мг

однократна доза)

AUC ралтегравіру ↑ 4%

C12год ралтегравіру ↓ 25%

Cmax ралтегравіру ↑ 11%

(механізм взаємодії є невідомим)

Для прийому препарату Ісентресс або боцепревіру не потрібно коригування дози.

ПРОТИМІКРОБНІ ПРЕПАРАТИ
Антимікобактріальні препарати
рифампіцин

(ралтегравір 400 мг

однократна доза)

AUC ралтегравіру ↓ 40%

C12год ралтегравіру ↓ 61%

Cmax ралтегравіру ↓ 38%

(стимуляція УДФ-ГТ1A1)

Рифампіцин знижує плазмові концентрації препарату Ісентресс. Однак, якщо не можна уникнути супутнього введення з рифампіцином, то можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс.
СЕДАТИВНІ ПРЕПАРАТИ
мідазолам

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC мідазоламу ↓ 8%

Cmax мідазоламу ↑ 3%

Для прийому препарату Ісентресс або мідазоламу не потрібно коригування дози.

Ці результати вказують на те, що ралтегравір не є ні стимулятором, ні інгібітором CYP3A4, та не передбачається, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4.

засобів, що є субстратами CYP3A4.

АНТАЦИДНІ ПРЕПАРАТИ (що містять катіони металів)
антациди, що містять алюмінію/ магнію гідроксид

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↓ 49%

C12год ралтегравіру ↓ 63%

Cmax ралтегравіру ↓ 44%

2 години перед застосуванням ралтегравіру

AUC ралтегравіру ↓ 51%

C12год ралтегравіру ↓ 56%

Cmax ралтегравіру ↓ 51%

2 години після застосування ралтегравіру

AUC ралтегравіру ↓ 30%

C12год ралтегравіру ↓ 57%

Cmax ралтегравіру ↓ 24%

(хелація катіонів металу)

Антациди, що містять алюмінію/ магнію гідроксид, знижують рівні ралтегравіру в плазмі крові. Не рекомендоване одночасне застосування Ісентресс із антацидами, що містять алюміній та/або магній.
6 годин перед застосуванням ралтегравіру

AUC ралтегравіру ↓ 13%

C12год ралтегравіру ↓ 50%

Cmax ралтегравіру ↓ 10%

6 годин після застосування ралтегравіру

AUC ралтегравіру ↓ 11%

C12год ралтегравіру ↓ 49%

Cmax ралтегравіру ↓ 10%

(хелація катіонів металу)

антациди, що містять кальцію карбонат

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↓ 55%

C12год ралтегравіру ↓ 32%

Cmax ралтегравіру ↓ 52%

(хелація катіонів металу)

Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
БЛОКАТОРИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ ТА ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОГО НАСОСА
омепразол

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↑ 37%

C12год ралтегравіру ↑ 24%

Cmax ралтегравіру ↑ 51%

(підвищує розчинність)

Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
фамотидин

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC ралтегравіру ↑ 44%

C12год ралтегравіру ↑ 6%

Cmax ралтегравіру ↑ 60%

(підвищує розчинність)

Для прийому препарату Ісентресс не потрібно коригування дози.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
етинілестрадіол

норелгестромін

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC етинілестрадіолу ↓ 2%

Cmax етинілестрадіолу ↑ 6%

AUC норелгестроміну ↑ 14%

Cmax норелгестроміну ↑ 29%

Для прийому препарату Ісентресс або гормональних контрацептивів (на основі естрогену та/або прогестерону) не потрібно коригування дози.
ОПІОЇДНІ АНАЛЬГЕТИКИ
метадон

(ралтегравір 400 мг

двічі на добу)

AUC метадону ↔

Cmax метадону ↔

Для прийому препарату Ісентресс або метадону не потрібно коригування дози.

Особливості застосування

Пацієнтів слід попередити про те, що поточна антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-захворювання і не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров. Хоча ефективна супресія вірусу при антиретровірусній терапії суттєво понижує ризик передачі інфекції при статевому контакті, наявність залишкового ризику виключити не можна. Під час лікування препаратом Ісентресс слід продовжувати дотримуватися відповідних національних заходів безпеки для попередження передачі вірусу.

Загалом, спостерігалась значна між- та внутрішньосуб`єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами, щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвиток резистентності.

Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).

Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїциїдальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі. Слід дотримуватися запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості.

Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; їх стан слід спостерігати згідно з стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршання перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.

Застосування препарату Ісентресс пацієнтам, інфікованим одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Остеонекроз. Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Пацієнтам слід порадити звертатися до лікаря, якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні чи залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що призводить до серйозних клінічних станів або до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами можуть бути: цитомегаловірусний ретиніт, загальні або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (попередня назва Pneumocystis carnii). Необхідно оцінювати всі симптоми запальних реакцій та, якщо необхідно, призначати лікування.

Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) виникали у ситуаціях відновлення імунітету: однак повідомлений час до початку розвитку є різним, і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифампіцин. Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Ісентресс у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування Ісентрессу і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймають Ісентресс одночасно з іншими ліками, пов’язані з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування Ісентрессу та інших підозрюваних препаратів при появі ознак або симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м’язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування Ісентрессом або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігається частіше при лікуванні пацієнтів, які отримують схеми, що містять Ісентресс + дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру або дарунавір без Ісентрессу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза. Препарат Ісентресс містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, недостатністю лактази Лаппа або недостатнім всмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає належних даних щодо застосування ралтегравіру вагітними жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичність з боку репродуктивної функції. Потенційний ризик для людини невідомий, тому препарат Ісентресс не можна застосовувати у період вагітності.

Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності.

Для спостереження впливу препарату Ісентресс на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності. Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

Згідно із загальним правилом, при розгляді питання про застосування антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок, і, отже, для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги клінічний досвід лікування вагітних і результати досліджень на тваринах, з метою визначення безпеки для плоду.

Період годування груддю. Невідомо, чи ралтегравір проникає у грудне молоко. Однак відомо, що ралтегравір проникає у молоко щурів. У щурів при введенні самці дози 600 мг/кг/день середні концентрації активної речовини у молоці приблизно в 3 рази перевищують концентрації у материнській плазмі.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування препаратом Ісентресс. Згідно із загальним правилом, не рекомендовано грудне вигодовування ВІЛ-інфікованими матерями, з метою попередження постнатальної передачі ВІЛ.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування Ісентрессу. Таким чином, препарат може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування. Лікування препаратом Ісентресс повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Ісентресс слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ісентресс приймати незалежно від прийому їжі.

Доза Ісентрессу становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на добу для лікування таких груп пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією:

  • дорослі;
  • діти з масою тіла не менше 25 кг.

Якщо дитина не може проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можливе застосування іншої лікарської форми — таблеток жувальних з відповідним дозуванням.

Пацієнти літнього віку

Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому в цій популяції Ісентресс слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпечність та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки.

Діти.

Ісентресс застосовувати дітям з масою тіла не менше 25 кг.

Безпека та ефективність ралтегравіру для дітей віком до 4 тижнів не встановлена.

Передозування

Немає специфічної інформації про лікування при передозуванні препаратом Ісентресс.

У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи, наприклад, видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримуючої терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу у виведенні ралтегравіру немає.

Побічні реакції

Профіль безпеки препарату Ісентресс ѓрунтується на об’єднаних даних безпеки, отриманих у ході двох клінічних досліджень фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування, і одного клінічного дослідження фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У ході лікування найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції: головний біль і нудота, що виникали з частотою 5% та більше. Серйозна побічна реакція, про яку повідомлялося найчастіше, — синдром відновлення імунітету.

У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участі пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу Ісентрессу 400 мг 2 рази на добу у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували у 462 пацієнтів порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період послідуючого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування Ісентрессу (400 мг 2 рази на добу) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.

Пацієнтам, які раніше не лікувалися, у багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому активно-контрольованому клінічному дослідженні застосовували дозу 400 мг Ісентрессу два рази на добу у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру у 281 пацієнта порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на добу, становив 1104 пацієнто-років, і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.

У зведеному аналізі щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9% у пацієнтів, які отримували ІСЕНТРЕСС + ОФТ, і 4,6% у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 5% у пацієнтів, які отримували Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовір, та 10% у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.

Побічні реакції, зазначені нижче в таблиці, були визнані дослідниками такими, що причинно-пов’язані з монотерапією Ісентрессом або у комбінації з ОФТ, та наведені за системами органів та частотою їх виникнення: часто — від ≥1/100 до <1/10, нечасто — від ≥1/1 000 до <1/100, невідомо — не можуть бути визначені відповідно до отриманих даних.

Таблиця 6. Побічні реакції (ПР).

Системи органів Частота виникнення ПР ПР Ісентрессу

(монотерапія або у комбінації з ОФТ)

Інфекції та інвазії нечасто генітальний герпес, фолікуліт, гастроентерит, простий герпес, інфекція, спричинена вірусом герпесу, оперізувальний лишай, грип, абсцес лімфатичного вузла, контагіозний молюск, назофарингіт, інфекція верхнього відділу дихальних шляхів
Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи) нечасто папіломи шкіри
Порушення з боку кров’яної та лімфатичної систем нечасто анемія, анемія, пов’язана з дефіцитом заліза, біль у лімфатичних вузлах, лімфаденопатія, нейтропенія, тромбоцитопенія
Порушення з боку імунної системи нечасто синдром відновлення імунітету, підвищена чутливість до препарату, підвищена чутливість
Порушення з боку метаболізму та травлення часто зниження апетиту
нечасто кахексія, цукровий діабет, дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіперфагія, посилення апетиту, полідипсія, розлад обміну жирів в організмі
Психіатричні порушення часто незвичні сновидіння, безсоння, нічні кошмари, незвична поведінка§, депресія
нечасто розумові розлади, суїцидальні спроби, відчуття страху, сплутаність свідомості, депресивний настрій, глибока депресія, інтрасомнічний розлад, зміна настрою, напад паніки, розлади сну, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі)
Порушення з боку нервової системи часто

нечасто

запаморочення, головний біль, психомоторна гіперактивність§

амнезія, синдром тунелю зап’ястка, розлад когнітивної функції, порушення уваги, постуральне запаморочення, дисгевзія, гіперсомнія, гіпестезія, летаргічний стан, порушення пам’яті, мігрень, периферична невропатія, парестезія, сонливість, головний біль напруження, тремор, погана якість сну

Порушення з боку органів зору нечасто порушення зору
Порушення з боку органів слуху та лабіринту часто

нечасто

вертиго

дзвін у вухах

Порушення з боку серцевої системи нечасто прискорене серцебиття, синусова брадикардія, шлуночкові екстрасистоли
Порушення з боку судинної системи нечасто припливи, гіпертензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення нечасто дисфонія, носові кровотечі, закладеність носа
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту часто здуття живота, абдомінальний біль, діарея, метеоризм, нудота, блювання, диспепсія
нечасто гастрит, відчуття дискомфорту у животі, біль у верхній частині живота, болючість у животі, відчуття дискомфорту в аноректальній ділянці кишечнику, запор, сухість у роті, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, ерозивний дуоденіт, відрижка, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гінгівіт, глосит, одинофагія, гострий панкреатит, пептична виразка, ректальні крововиливи
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів нечасто гепатит, гепатичний стеатоз, гепатит алкогольний, печінкова недостатність
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини часто висип
нечасто акне, алопеція, акнеподібний дерматит, сухість шкіри, еритема, кахексія обличчя, гіпергідроз, ліпоатрофія, ліподистрофія набута, ліпогіпертрофія, потовиділення вночі, пруриго, свербіж, свербіж генералізований, висип макулярний, висип макуло-папулярний, висип сверблячий, ураження шкіри, кропив’янка, ксеродерма, синдром Стівенса-Джонсона, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами
Порушення з боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини нечасто артралгія, артрит, біль у спині, біль у боку, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у шиї, остеопенія, біль у кінцівках, тендиніт, рабдоміоліз
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів нечасто ниркова недостатність, нефрит, нефролітіаз, ніктурія, кіста нирок, порушення функцій нирок, тубулоінтерстиціальний нефрит
Порушення з боку статевої системи та молочних залоз нечасто еректильна дисфункція, гінекомастія, симптоми менопаузи
Загальні порушення та порушення умов введення часто астенія, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла
нечасто дискомфорт у грудині, озноб, набряк обличчя, збільшення жирової тканини, відчуття нервозності, нездужання, пухлина під нижньою щелепою, периферичний набряк, біль
Дані, отримані з досліджень часто підвищений рівень аланінамінотрансферази, атипова кількість лімфоцитів, підвищений рівень аспартатамінотрансферази, підвищений рівень тригліцеридів у крові, підвищений рівень ліпази, підвищений рівень панкреатичної амілази в крові
нечасто знижений рівень абсолютної кількості нейтрофілів, підвищення алкалінфосфатази, зниження рівня альбуміну в крові, підвищений рівень амілази в крові, підвищений рівень білірубіну в крові, підвищений рівень холестерину в крові, підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений рівень азоту сечовини в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази, підвищений рівень глюкози в крові у стані натще, наявність глюкози в сечі, підвищений рівень ліпопротеїнів високої щільності, підвищений рівень міжнародного нормалізованого співвідношення, підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності, знижена кількість тромбоцитів, наявність еритроцитів у сечі, збільшення об’єму талії, збільшення маси тіла, знижена кількість лейкоцитів
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з проведенням процедур нечасто випадкове передозування
§ У однієї дитини були клінічні побічні реакції ІІІ ступеня, пов’язані з прийомом препарату, а саме — психомоторна гіперактивність та незвична поведінка, у цього пацієнта також було безсоння.

Опис окремих побічних реакцій

Рак спостерігався у пацієнтів з досвідом лікування та у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували Ісентресс разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування препарату Ісентресс та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ-ІV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ісентресс. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, або які мають будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. розділ «Особливості застосування»).

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загально відомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса); однак повідомлений час до початку є різним і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Для кожної з наступних клінічних побічних реакцій мав місце принаймні один серйозний прояв: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з’являвся частіше у пацієнтів, які отримували Ісентресс + дарунавір порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру, або дарунавір без препарату Ісентресс. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов’язаного з прийомом препарату висипу становили відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення пацієнтів із досвідом лікування (N = 114/699 або 16%; ВГВ=6%, ВГС=9%, ВГВ+ВГС=1%) та без досвіду лікування (N = 34/563 або 6%; ВГВ=4%, ВГС=2%, ВГВ+ВГС=0,2%) з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки препарату Ісентресс був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні, у пацієнтів з досвідом лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початку показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 29%, 34% та 13% пацієнтів, які мали супутню інфекцію, які лікувались препаратом Ісентресс, порівняно з 11%, 10% та 9% всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів без досвіду лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початкових показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 22%, 44% та 17% пацієнтів, які мали супутню інфекцію і лікувалися препаратом Ісентресс, порівняно з 13%, 13% та 5% всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс.

Наступні побічні реакції були визначені протягом пост-маркетингового спостереження, але не повідомлені як такі, що мають відношення до прийому препарату, у рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях Фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов’язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.

Діти

Ралтегравір досліджували у 126 ВІЛ-1 інфікованих з досвідом лікування антиретровірусними препаратами, дітей та підлітків віком 2 — 18 років, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов’язаними з застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов’язаний з застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов’язані з лікуванням відхилення лабораторних показників — АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.

Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, як у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов’язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми. 1 флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Виробник нерозфасованої продукції:

МСД Інтернешнл ГмбХ (філія Сінгапур), Сінгапур/MSD International GmbH (Singapore Branch), Singapore.

Первинне та вторинне пакування, дозвіл на випуск серії:

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/Merсk Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Виробник нерозфасованої продукції:

21 Туас Саус Авеню 6, 637766, Сінгапур/21 Tuas South Avenue 6, 637766, Singapore

Первинне та вторинне пакування, дозвіл на випуск серії:

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Дата додавання: 17.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій