ПРЕЗИСТА® таблетки, вкриті плівковою оболонкою 600 мг

Янссен

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

табл. в/плівк. обол. 600 мг, № 60

табл. в/плівк. обол. 600 мг фл., № 60

Затверджено МОЗ Украiни від 2014-12-29 р. № 1019. Р.п. № UA/6980/01/03

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: darunavir;

1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 600 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, частково гідролізований спирт полівініловий, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), тальк, жовтий захід FCF (E 110).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: оранжеві овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «600MG» з одного боку та «ТМС» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази.

Код АТХ

J05A Е10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5 × 1012 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro.

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС50 в межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС50 в межах від 50 значно нижчі 50% діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування за участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією Презиста®/низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були присутні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС50 дарунавіру пов’язувалась зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10–40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали Презисту®/ритонавір у дозі 600/100 мг двічі на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишались чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та які вперше лікуються дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність.

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90% з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеази, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір пригнічує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція.

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить близько 37% і збільшується до 82% у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру в присутності низької дози ритонавіру була на 30% нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста® слід приймати разом із ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл.

Близько 95% дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з α1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на день.

Метаболізм.

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому CYP, майже виключно ферментом CYPЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5% та 13,9% радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2% та 7,7% радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів.

Діти.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 74 пацієнтів віком від 6 до 17 років та масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 14 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, , показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 12 пацієнтів віком від 12 до 18 років та масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі 800/100 мг один раз на добу були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові 6/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 10 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові 6/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18–75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.

Стать.

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8%) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Результати досліджень із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7% прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв, n=20).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні Презисти® з ритонавіром (600/100 мг) двічі на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом-П’ю, n=8) та помірною (клас В за Чайлдом-П’ю, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55% (клас А) і 100% (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Презиста® слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався.

Вагітність та післяпологовий період.

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг один раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом. Хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися меншим чином у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом.

Результати фармакокінетичних досліджень загальної концентрації дарунавіру після застосування дарунавіру/ритонавіру у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу як частини режиму антиретровірусного лікування протягом 2-го, 3-го триместру вагітності та у післяпологовий період
Фармакокінетика загального дарунавіру (середнє значення

± СВ)

Другий триместр вагітності (n = 11)a Третій триместр вагітності (n = 11) Післяпологовий період (6–12 тижнів) (n = 11)
Сmax, нг/мл 4601 ± 1125 5111 ± 1517 6499 ± 2411
AUC12год, нг×год/мл 38950 ± 10010 43700 ± 16400 55300 ± 27020
Сmin, нг/мл 1980 ± 839,9 2498 ± 1193 2711 ± 2268

а n = 10 для показника AUC12 год.

b За винятком значення Сmin нижче порога кількісного визначення, n = 10.

Результати фармакокінетичних досліджень загальної концентрації дарунавіру після застосування дарунавіру/ритонавіру у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу як частини режиму антиретровірусного лікування протягом 2-го, 3-го триместру вагітності та у післяпологовий період
Фармакокінетика загального дарунавіру (середнє значення

± СВ)

Другий триместр вагітності (n = 16) Третій триместр вагітності (n = 14) Післяпологовий період (6–12 тижнів) (n = 15)
Сmax, нг/мл 4988 ± 1551 5138 ± 1243 7445 ± 1674
AUC24 год, нг×год/мл 61303 ± 16232 60439 ± 14052 94529 ± 28572
Сmin, нг/млa 1193 ± 509 1098 ± 609 1572 ± 1108

а n = 12 для післяпологового періоду, n = 15 для 2-го триместру, n = 14 для третього триместру вагітності.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення Cmax, AUC12 год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 28%, 24% та 17% нижчими від таких у післяпологовий період; протягом 3-го триместру вагітності ці значення були відповідно на 19%, 17% нижчими та на 2% вищими від таких у післяпологовий період.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення Cmax, AUC24 год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 34%, 34% та 32% нижчими, протягом 3-го триместру — на 31%, 35% та 50% нижчими від таких у післяпологовий період.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Презиста® у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Презиста® 600 мг показаний:

  • для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, включаючи тих пацієнтів, які отримували інтенсивну антиретровірусну терапію;
  • для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей з масою тіла не менше 40 кг.

На початку лікування Презистою® одночасно з низькою дозою ритонавіру слід враховувати історію лікування кожного пацієнта та форми мутацій, асоційовані з різними антиретровірусними засобами. Слід керуватися результатами генотипного та фенотипного тестування (якщо це можливо) та історією лікування пацієнта при застосуванні Презисти®.

Протипоказання

Гіперчутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом-П’ю).

Комбінація рифампіцину та препарату Презиста® протипоказана при одночасному застосуванні з низькою дозою ритонавіру.

Комбінація лопінавіру/ритонавіру протипоказана до одночасного застосування з препаратом Презиста®.

Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYPЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:

— альфузоcин (антагоніст альфа 1-адренорецепторів);

— аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);

— астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);

— колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);

— препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

— елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти ВГС);

— цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);

— луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

— триазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

— силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);

— симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази);

— тикагрелор (антитромбоцитарні препарати).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проводилися тільки у дорослих.

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на день. Тому препарат Презиста® слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або продовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може призводити до підвищення концентрацій цих речовин у плазмі (наприклад дабігатрану етексилату, дигоксину, статинів та бозентану; див. таблицю взаємодій нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру/ритонавіру в плазмі крові.

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A (наприклад, рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Ці взаємодії описані у таблиці взаємодій, наведеній нижче.

Таблиця взаємодій.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці нижче (не визначено — НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125%.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці #) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБІМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ
Лікарські засоби Взаємодія

Зміна середнього геометричного значення (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази
Долутегравір долутегравір AUC ↓ 32%

долутегравір С24 год 38%

долутегравір Cmax ↓ 11%

дарунавір ↔*

* Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики

Презисту® з низькою дозою ритонавіру та долутегравір можна застосовувати без корекції доз.
Елвітегравір елвітегравір AUC ↔

елвітегравір Cmin

елвітегравір Cmax

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin 17%

дарунавір Cmax

При одночасному застосуванні Презисти®/ритонавіру (600/100 мг два рази на добу) та елвітегравіру, доза елвітегравіру має становити 150 мг один раз на добу.

Фармакокінетика та рекомендації з дозування для інших доз дарунавіру або для застосування у комбінації з елвітегравіром/кобіцистатом не встановлені. Тому призначення Презисти® з низькою дозою ритонавіру (окрім дозування 600 мг/100 мг двічі на добу) з елвітегравіром не рекомендується. Одночасне застосування Презисти®/ритонавіру з елвітегравіром та кобіцистатом не рекомендується.

Ралтегравір Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові. Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не є клінічно значущим.

При одночасному застосуванні Презисти® з низькою дозою ритонавіру та ралтегравіром корекція доз не потрібна.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Диданозин

400 мг 1 раз на добу

диданозин AUC ↓ 9%

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16%

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin

дарунавір Cmax

Комбінацію Презиста®/ритонавір та диданозин можна застосовувати без корекції доз.

Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 год до чи через 2 год після прийому Презисти®/ритонавіру з їжею.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

300 мг 1 раз на добу

тенофовір AUC ↑ 22%

тенофовір Cmin ↑ 37%

тенофовір Cmax ↑ 24%

#дарунавір AUC ↑ 21%

#дарунавір Cmin ↑ 24%

#дарунавір Cmax ↑ 16%

(↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспорту у ниркових канальцях)

При одночасному застосуванні Презисти® з низькою дозою ритонавіру рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів з системним чи нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби.
Абакавір

Емтрицитабін

Ламівудин

Ставудин

Зидовудин

Не досліджувалася. Базуючись на різних шляхах елімінації інших інгібіторів протеази зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та комбінації Презиста®/ритонавір. Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з цими НІЗТ без корекції доз.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц

600 мг 1 раз на добу

ефавіренц AUC ↑21%

ефавіренц Cmin ↑17%

ефавіренц Cmax ↑15%

#дарунавір AUC ↓13%

#дарунавір Cmin ↓31%

#дарунавір Cmax ↓15%

(↑ефавіренцу від пригнічення CYP3A)

(↓дарунавіру від індукції CYP3A)

При застосуванні Презисти® з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу.

Ефавіренц у комбінації з Презистою®/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід використовувати режим дозування Презисти®/ритонавіру 600/100 мг 2 рази на добу.

Етравірин

100 мг 2 рази на добу

етравірин AUC ↓37%

етравірин Cmin ↓49%

етравірин Cmax ↓32%

дарунавір AUC ↑15%

дарунавір Cmin

дарунавір Cmax

Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози.
Невірапін

200 мг 2 рази на добу

невірапін AUC ↑ 27%

невірапін Cmin ↑47%

невірапін Cmax ↑18%

#дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними

(↑ невірапіну від пригнічення CYP3A)

Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз.
Рилпівірин

150 мг 1 раз на добу

рилпівірин AUC ↑ 130%

рилпівірин Cmin ↑ 178%

рилпівірин Cmax ↑ 79%

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↓ 11%

дарунавір Cmax

Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП) — без додаткового застосування низьких доз ритонавіру1
Атазанавір

300 мг 1 раз на добу

атазанавір AUC ↔

атазанавір Cmin ↑ 52%

атазанавір Cmax ↓ 11%

#дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin

# дарунавір Cmax

Атазанавір: порівняння атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір: порівняння дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.

Презисту® з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз.
Індинавір

800 мг 2 рази на добу

індинавір AUC ↑ 23%

індинавір Cmin ↑ 125%

індинавір Cmax

# дарунавір AUC ↑ 24%

# дарунавір Cmin ↑ 44%

# дарунавір Cmax ↑ 11%

Індинавір: порівняння індинавір/ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу із індинавір/дарунавір/ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір: порівняння дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.

При застосуванні комбінації Презиста®/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу у разі непереносимості.
Саквінавір

1000 мг 2 рази на добу

#дарунавір AUC ↓ 26%

#дарунавір Cmin ↓ 42%

#дарунавір Cmax ↓ 17%

саквінавір AUC ↓ 6%

саквінавір Cmin ↓ 18%

саквінавір Cmax ↓ 6%

Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір/дарунавір/ритонавір 1000/400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір: порівняння дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу.

Не рекомендується застосовувати Презисту® з низькою дозою ритонавіру одночасно з саквінавіром.
Інгібітори протеази (ІП) — із застосуванням низької дози ритонавіру1
Лопінавір/ритонавір

400/100 мг 2 рази на добу

Лопінавір/ритонавір

533/133,3 мг 2 рази на добу

лопінавір AUC ↑ 9%

лопінавір Cmin ↑ 23%

лопінавір Cmax ↓ 2%

дарунавір AUC ↓ 38%

дарунавір Cmin ↓ 51%

дарунавір Cmax ↓ 21%

лопінавір AUC ↔

лопінавір Cmin ↑ 13%

лопінавір Cmax ↑ 11%

дарунавір AUC ↓ 41%

дарунавір Cmin ↓ 55%

дарунавір Cmax ↓ 21%

Дані базуються на нестандартизованій дозі

Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40%, відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування Презисти®/ритонавіру та комбінації лопінавір/ритонавір протипоказано.
АНТАГОНІСТИ CCR5
Маравірок

150 мг 2 рази на добу

маравірок AUC ↑ 305%

маравірок Cmin НВ

маравірок Cmax ↑ 129%

Концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними.

Доза маравіроку має становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з Презистою® та низькою дозою ритонавіру.
АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузосин На основі теоретичних міркувань очікується, що Презиста® підвищуватиме концентрацію альфузосину в плазмі крові

(пригнічення CYP3A).

Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНЕСТЕТИКИ
Альфентаніл Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з Презистою®/низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування з Презистою®/низькою дозою ритонавіру може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.
АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дизопірамід

Флекаїнід

Мексилетин

Пропафенон

Аміодарон

Бепридил

Дронедарон

Лідокаїн (системний)

Хінідин

Ранолазин

Не досліджувалася. Презиста® може підвищувати концентрації цих антиаритмічних препаратів в плазмі

(пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).

Рекомендується з обережністю застосовувати Презисту® з низькою дозою ритонавіру і антиаритмічними препаратами та, по можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів.

Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, лідокаїном (при системному застосуванні), хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Дигоксин

0,4 мг одноразово

дигоксин AUC ↑ 61%

дигоксин Cmin НВ

дигоксин Cmax ↑ 29%

(↑ дигоксину від можливого пригнічення P-глікопротеїну)

Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у випадку одночасного застосування з Презистою®/ритонавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.
АНТИБІОТИКИ
Кларитроміцин

500 мг 2 рази на добу

кларитроміцин AUC ↑ 57%

кларитроміцин Cmin ↑ 174%

кларитроміцин Cmax ↑ 26%

# дарунавір AUC ↓ 13%

# дарунавір Cmin ↑ 1%

# дарунавір Cmax ↓ 17%

Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Презистою®/ритонавіром.

(↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P- глікопротеїну)

Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з Презистою®/низькою дозою ритонавіру.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Апіксабан

Дабігатрану етексилат

Ривароксабан

Не досліджувалася. Одночасне застосування Презисти® з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрації (пригнічення CYP3A та/або P-глікопротеїну). Презисту® з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.
Варфарин Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру. Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з Презистою® та низькою дозою ритонавіру.
ПРОТИСУДОМНІ
Фенобарбітал

Фенітоїн

Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

(індукція ферментів CYP450)

Презисту® з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.
Карбамазепін

200 мг 2 рази на добу

карбамазепін AUC ↑ 45%

карбамазепін Cmin ↑ 54%

карбамазепін Cmax ↑ 43%

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↓ 15%

дарунавір Cmax

Не рекомендується змінювати дозу Презисти®/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Презисти®/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих карбамазепіно-залежних побічних реакцій. Контролюють концентрацію карбамазепіну та титрують дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50% у присутності Презисти®/ритонавіру.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Пароксетин

20 мг 1 раз на добу

Сертралін

50 мг 1 раз на добу

Амітриптилін

Дезипрамін

Іміпрамін

Нортриптилін

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36%

#дарунавір AUC ↔

#дарунавір Cmin

#дарунавір Cmax

сертралін AUC ↓ 49%

сертралін Cmin ↓ 49%

сертралін Cmax ↓ 44%

#дарунавір AUC ↔

#дарунавір Cmin ↓ 6%

#дарунавір Cmax

Одночасне застосування з Презистою®/низькою дозою ритонавіру може підвищувати концентрації цих антидепресантів у плазмі крові

(пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).

При одночасному застосуванні Презисти®/низької дози ритонавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування Презистою®/ритонавіром.

При одночасному застосуванні Презисти®/низької дози ритонавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.

ПРОТИГРИБКОВІ
Вориконазол Не досліджувалася. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу в плазмі.

(індукція ритонавіром ферментів CYP450)

Вориконазол не слід застосовувати одночасно з Презистою®/ритонавіром, окрім випадків, коли користь перевищує ризик.
Кетоконазол

200 мг 2 рази на добу

кетоконазол AUC ↑ 212%

кетоконазол Cmin ↑ 868%

кетоконазол Cmax ↑ 111%

# дарунавір AUC ↑ 42%

# дарунавір Cmin ↑ 73%

# дарунавір Cmax ↑ 21%

(пригнічення CYP3A)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження. За необхідності одночасного застосування добова доза кетоконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
Посаконазол Не досліджувалася. Презиста® може підвищувати плазмові концентрації протигрибкових засобів (пригнічення P-гп), а посаконазол може підвищувати концентрації дарунавіру (пригнічення CYP3A). Рекомендується обережність та клінічне спостереження.
Ітраконазол Не досліджувалася. Одночасне застосування системного ітраконазолу та дарунавіру/ритонавіру може призвести до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі. Одночасно концентрація ітраконазолу в плазмі може збільшуватись за рахунок застосування дарунавір/ритонавір

(пригнічення CYP3A).

Рекомендується обережність та клінічне спостереження. За необхідності одночасного застосування добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
Клотримазол Не досліджувалася. Одночасне системне застосування клотримазолу та комбінації дарунавір/ритонавір може призвести до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі.

Дарунавір AUC24г ↑ 33% (на основі популяційної фармакокінетичної моделі)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження за необхідності одночасного застосування клотримазолу.
ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ
Колхіцин Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та комбінації дарунавір/ритонавір може збільшити вплив колхіцину. Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину чи перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру. Не можна застосовувати комбінацію Презиста®/ритонавір одночасно з колхіцином пацієнтам з порушеннями функції нирок та печінки.
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ
Артеметер/

люмефантрин

80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин

артеметер AUC ↓ 16%

артеметер Cmin

артеметер Cmax ↓ 18%

дигідроартемізин AUC ↓ 18%

дигідроартемізин Cmin

дигідроартемізин Cmax ↓ 18%

люмефантрин AUC ↑ 175%

люмефантрин Cmin ↑ 126%

люмефантрин Cmax ↑ 65%

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↓ 13%

дарунавір Cmax

Застосування Презисти® та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Рифампіцин

Рифапентин

Не досліджувалася. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрацій інших інгібіторів протеази та, як наслідок, вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігались реакції з боку печінки. Одночасне застосування рифапентину та Презисти® з низькою дозою ритонавіру не рекомендується.

Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру з рифампіцином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55%

рифабутин Cmin** ↑ НВ

рифабутин Cmax**

дарунавір AUC ↑ 53%

дарунавір Cmin ↑ 68%

дарунавір Cmax ↑ 39%

** Сума активної фракції рифабутину (вихідна лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил).

Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину один раз на добу окремо та 150 мг рифабутину один раз на дві доби у комбінації з Презистою®/ритонавіром (600/100 мг двічі на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянною.

Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні.

(Рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалось збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Презиста®/ритонавір з рифабутином (150 мг один раз на дві доби).

Зниження дози рифабутину на 75% від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину один раз на дві доби) та підвищений контроль рифабутино-залежних побічних реакцій є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування для рифабутину та/або моніторинг рівнів рифабутину.

Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки комбінації Презиста®/ритонавір, збільшення системного розподілу дарунавіру у присутності рифабутину не потребує коригування дози Презиста®/ритонавір. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75% також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу.

ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Дазатиніб

Нілотиніб

Вінбластин

Вінкристин

Еверолімус

Не досліджувалася. Презиста® може підвищувати концентрації цих засобів у плазмі крові

(пригнічення CYP3A).

Концентрації цих протипухлинних лікарських засобів можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з Презистою®/низькою дозою ритонавіру, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів.

Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з Презистою®/низькою дозою ритонавіру.

Одночасне застосування еверолімусу з Презистою®/низькою дозою ритонавіру не рекомендується.

АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ
Тикагрелор Не досліджувалася. Одночасне застосування з дарунавіром, підсиленим ритонавіром, може спричинити значне збільшення концентрацій тикагрелору. Одночасне застосування підсиленої Презисти®/низької дози ритонавіру з тикагрелором протипоказане.

Рекомендується застосування інших антитромбоцитарних засобів, які не залежать від пригнічення або індукції ферментів CYP (наприклад прасугрель) (див. розділ «Протипоказання»).

АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ
Кветіапін Оскільки Презиста® є інгібітором CYP3А, очікується, що концентрація кветіапіну в плазмі збільшуватиметься. Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапіно-залежної токсичності. Підвищені концентрації кветіапіну можуть призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»).
Перфеназин

Рисперидон

Тіоридазин

Луразидон

Пімозид

Сертиндол

Не досліджувалася. Презиста® може підвищувати плазмові концентрації цих антипсихотичних засобів (пригнічення CYP3А, CYP2D6 та/або

P-гп).

Може з’явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з Презистою® та низькою дозою ритонавіру.

Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

БЕТА-БЛОКАТОРИ
Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не досліджувалася. Презиста® може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів

(пригнічення CYP2D6).

Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Презистою® та низькою дозою ритонавіру. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін

Дилтіазем

Фелодипін

Нікардипін

Ніфедипін

Верапаміл

Не досліджувалася. Очікується, що Презиста® у разі застосування з низькою дозою ритонавіру може збільшувати концентрації антагоністів кальцієвих каналів

(пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).

Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з Презистою® та низькою дозою ритонавіру.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон) Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах двічі на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (чотири рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям, концентрація флутиказону пропіонату в плазмі значно збільшувалась, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86% (90% довірчий інтервал 82–89%). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи сидром Кушинга та супресію надниркових залоз, відмічали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру в плазмі невідомий.

Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Презистою®/низькою дозою ритонавіру їхні концентрації у плазмі можуть підвищуватися, що може призводити до зниження рівня сироваткового кортизолу.

Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів або для інтраназального застосування) може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз.

Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки користь від застосування не переважатиме потенційних ризиків; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад, беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій.

Дексаметазон

(для системного застосування)

Не досліджувалася. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові

(індукція CYP3A).

Слід з обережністю застосовувати комбінацію Презиста®/ритонавір одночасно з дексаметазоном для системного застосування.
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Бозентан Не досліджувалася. Одночасне застосування бозентану з дарунавіром/ритонавіром може підвищувати рівні бозентану у плазмі крові. При одночасному застосуванні із комбінацією Презиста®/ритонавір слід спостерігати за переносимістю бозентану.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))
Інгібітори NS3–4A
Елбасвір/

гразопревір

Презиста®/низька доза ритонавіру може підвищувати концетрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B). Одночасне застосування Презисти®/низької дози ритонавіру та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Телапревір

750 мг кожні 8 годин

телапревір AUC ↓ 35%

телапревір Cmin ↓ 32%

телапревір Cmax ↓ 36%

дарунавір AUC12 ↓ 40%

дарунавір Cmin ↓ 42%

дарунавір Cmax ↓ 40%

Не рекомендується застосовувати Презисту® з низькою дозою ритонавіру одночасно з телапревіром.
Боцепревір

800 мг 3 рази на добу

боцепревір AUC ↓ 32%

боцепревір Cmin ↓ 35%

боцепревір Cmax ↓ 25%

дарунавір AUC ↓ 44%

дарунавір Cmin ↓ 59%

дарунавір Cmax ↓ 36%

Не рекомендується застосовувати Презисту® з низькою дозою ритонавіру одночасно з боцепревіром.
Симепревір симепревір AUC ↑ 159% симепревір Cmin ↑ 358% симепревір Cmax ↑ 79%

дарунавір AUC ↑ 18%

дарунавір Cmin ↑ 31%

дарунавір Cmax

Доза симепревіру у дослідженні взаємодії становила 50 мг при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, порівняно із дозою 150 мг у групі прийому лише симепревіру.

Не рекомендується застосовувати Презисту® з низькою дозою ритонавіру одночасно з симепревіром.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum) Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові

(індукція ферментів цитохрому CYP450).

Презисту® з низькою дозою ритонавіру не слід одночасно застосовувати із засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування припиняють і по можливості перевіряють рівень вірусів. Концентрації дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) в плазмі можуть підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.
ІНГІБІТОРИ HMG COA РЕДУКТАЗИ
Ловастатин

Симвастатин

Не досліджувалася. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більші концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з дарунавіром/ритонавіром

(пригнічення CYP3A).

Підвищені рівні концентрацій ловастатину та симвастатину можуть спричинити міопатію, у т. ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування комбінації Презиста®/ритонавір з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастатин

10 мг 1 раз на добу

аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази

аторвастатин Cmin ↑ ≈ у 5,5–10 разів

аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 рази

# дарунавір

Якщо необхідно застосування аторвастатину та Презисти®/ритонавіру, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг один раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину повинно здійснюватися відповідно до клінічної відповіді.
Правастатин

40 мг разова доза

правастатин AUC ↑ 81%

правастатин Cmin НВ

правастатин Cmax ↑ 63%

П’ятикратне збільшення спостерігалося у обмеженій підгрупі пацієнтів

За необхідності одночасного застосування правастатину та Презисти®/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
Розувастатин

10 мг 1 раз на добу

розувастатин AUC ↑ 48%

розувастатин Cmax ↑ 144%

Згідно з опублікованими даними

За необхідності одночасного застосування розувастатину та Презисти®/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин

150 мг 2 рази на добу

# дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin

# дарунавір Cmax

Презисту®/ритонавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин

Сиролімус

Такролімус

Еверолімус

Не досліджувалася. Концентрація цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Презиста®/ритонавір

(пригнічення CYP3A).

Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів.

Одночасне застосування еверолімусу та Презисти® з низькою дозою ритонавіру не рекомендується.

ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ
Сальметерол Не досліджувалася. Одночасне застосування сальметеролу з комбінацією дарунавір/ритонавір може збільшувати концентрацію сальметеролу в плазмі. Одночасне застосування Презисти®/ритонавіру з сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ
Метадон

індивідуальна доза варіює від 55 мг до 150 мг 1 раз на добу

R(–) метадон AUC ↓ 16%

R(–) метадон Cmin ↓ 15%

R(–) метадон Cmax ↓ 24%

Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням

Презисти®/ритонавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні внаслідок індукції метаболізму ритонавіром. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.

Бупренорфін/

налоксон

8/2 мг — 16/4 мг 1 раз на добу

бупренорфін AUC ↓ 11%

бупренорфін Cmin

бупренорфін Cmax ↓ 8%

норбупренорфін AUC ↑ 46%

норбупренорфін Cmin ↑ 71%

норбупренорфін Cmax ↑ 36%

налоксон AUC ↔

налоксон Cmin НВ

налоксон Cmax

Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з Презистою®/ритонавіром корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації.
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол

Норетиндрон

35 мкг/1 мг 1 раз на добу

етинілестрадіол AUC ↓ 44%

етинілестрадіол Cmin ↓ 62%

етинілестрадіол Cmax ↓ 32%

норетиндрон AUC ↓ 14%

норетиндрон Cmin ↓ 30%

норетиндрон Cmax

Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з Презистою®/ритонавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ
Для лікування еректильної дисфункції

Аванафіл

Силденафіл

Тадалафіл

Варденафіл

У дослідженнях взаємодії# зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25 мг з комбінацією дарунавір/ритонавір. Застосування аванафілу та Презисти® з низькою дозою ритонавіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з Презистою®/ритонавіром слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування Презисти®/ритонавіру з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза для силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу — 2,5 мг на 72 години чи 10 мг тадалафілу на 72 години.
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії

Силденафіл

Тадалафіл

Не досліджувалася. Одночасне застосування силденафілу чи тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з дарунавіром/низькою дозою ритонавіру може збільшувати рівні силденафілу чи тадалафілу у плазмі крові. Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням Презисти®/ритонавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення силденафіл-залежних побічних реакцій (у т.ч. розладів зору, гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Презистою®/ритонавіром протипоказане.

Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Презистою®/ритонавіром не рекомендується.

ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол

20 мг 1 раз на добу

# дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin

# дарунавір Cmax

Презисту®/ритонавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування дози.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Буспірон

Клоразепат

Діазепам

Естазолам

Флуразепам

Триазолам

Золдипем

Мідазолам

Не досліджувалася.

Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з Презистою®/ритонавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів.

Виходячи з даних щодо інших CYP3А-інгібіторів, концентрація мідазоламу в плазмі може значно збільшуватись при пероральному застосуванні з комбінацією Презиста®/ритонавір.

Одночасне застосування парентерального мідазоламу з комбінацією Презиста®/ритонавір може спровокувати значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі у 3–4 рази.

При одночасному застосуванні Презисти® з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів.

Застосування триазоламу з Презистою®/низькою дозою ритонавіру протипоказане.

Комбінація Презисти®/ритонавіру з мідазоламом для перорального застосування протипоказана (див. розділ «Протипоказання»). Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Презисти®/ритонавіру та парентерального мідазоламу.

Якщо Презиста®/ритонавір застосовується разом із парентеральним мідазоламом, це має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовження седації. Корекція дози мідазоламу необхідна, особливо якщо вводиться більша доза, ніж одноразова.

1 Безпечність та ефективність застосування Презисти®/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Презиста® пацієнтам слід продовжувати вживати відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Презисту® слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділ «Фармакокінетика»).

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру і не рекомендується.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, — режим дозування 1 раз на добу

Презисту® у комбінації з кобіцистатом чи низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥ 100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Презиста® не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг. Таблетки Презиста® 600 мг не застосовують дітям з масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Презисту® можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування Презисти® пацієнтами віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів цим препаратом, оскільки у них частіше зустрічається дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) у 0,4% пацієнтів були зафіксовані тяжкі випадки висипів, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS (висипання з еозинофілією та системними проявами) та синдром Стівенса — Джонсона спостерігались рідко (< 0,1%), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01%). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Презисти®/ритонавіру. Вони можуть включати, але не обмежуються: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста® + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти® без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти®.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту® слід з обережністю застосовувати у пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування Презисти®. Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5% пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста®/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т.ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Презистою®/ритонавіром слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Презистою®. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою® у комбінації з низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи з клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують комбінацію Презиста®/ритонавір, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність Презисти® не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків, лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники.

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти®/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток автоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Деякі дослідження взаємодії проводились з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і має бути показаний клінічний моніторинг безпеки. Для повної інформації щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Ефавіренц у комбінації з Презистою®/ритонавіром у дозі 800/100 мг один раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Презистою®/ритонавіром, слід призначати дозування Презисти®/ритонавіру по 600/100 мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Таблетки Презиста® 600 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може викликати алергічну реакцію.

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, що лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Комбінацію Презиста®/низька доза ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат потрапляв у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, пов’язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста® повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Терапія комбінацією Презиста®/ритонавір не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен починати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Презиста® пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Препарат Презиста® слід завжди застосовувати з низькою дозою ритонавіру як засобом, що покращує його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії із застосуванням Презисти® необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендована доза Презисти® - по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час прийому їжі. Таблетки Презиста® 600 мг можна застосовувати для режиму дозування 600 мг 2 рази на добу.

При наявності труднощів при ковтанні або підвищеної чутливості до барвників можна застосовувати таблетки Презиста® 75 мг та 150 мг.

Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендації щодо дозування пацієнтам, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, дивіться в інструкції для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 400 мг.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (з масою тіла не менше 40 кг)

Рекомендована доза препарату Презиста® з низькою дозою ритонавіру для дітей залежить від маси тіла та не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих (600/100 мг 2 рази на добу або 800/100 мг 1 раз на добу). Дорослу дозу можна застосовувати дітям з масою тіла від 40 кг. Для визначення режиму дозування для дітей з масою тіла менше 40 кг див. інструкцію для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 75 мг або 150 мг.

Пацієнтам віком від 12 до 17 років з масою тіла не менше 40 кг, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та за умови відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові CD4+ ≥ 100 клітин/106/л можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

У дітей, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, рекомендовано проводити генотипне тестування ВІЛ. За відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендовано застосовувати режим дозування 1 раз на день дітям, що не отримували лікування інгібіторами протеази ВІЛ, та 2 рази на день дітям, яким раніше вже застосовували лікування інгібіторами протеази ВІЛ.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).

Рекомендації щодо дозування див. у інструкції для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 400 мг.

Рекомендації щодо пропущеної дози.

Якщо пропущено прийом дози Презисти® та/або ритонавіру в межах 6 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Презисти® та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 6 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму прийому.

Ці вказівки базуються на 15-годинному періоді напіввиведення дарунавіру у присутності ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування близько 12 годин.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Презисту® слід застосовувати з обережністю пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується в печінці. Немає необхідності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом-П’ю) або помірною (клас В за Чайлдом-П’ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Презисту® таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Презисту® не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування не потрібно.

Вагітність та післяпологовий період

Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Презисту® можна застосовувати під час вагітності лише у випадках, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Презисту® з низькою дозою ритонавіру необхідно приймати під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі крові.

Діти.

Презисту® не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки. Таблетки Презиста® 600 мг не застосовують дітям з масою тіла менше 40 кг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг).

На даний час не можна зробити рекомендацій щодо дозування даній категорії пацієнтів.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).

Було виявлено, що концентрації дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні Презистою® у дозі 800 мг 1 раз на добу, були зіставними з такими у дорослих пацієнтів. Оскільки Презиста® у дозі 800 мг 1 раз на добу показана і для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові 6/л, аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40 кг.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Презисту® не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки та дітям з масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено. Рекомендований режим дозування для дітей віком від 3 до 12 років та масою тіла від 15 до 40 кг див. у інструкціях для медичного застосування таблеток Презиста® 75 мг, 150 мг.

Передозування

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста® в комбінації з низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста® в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Презисти® невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Виведення препарату, що не встиг всмоктатися, може бути досягнуто шляхом викликання блювання.

Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції

Протягом програми клінічних досліджень (N = 2 613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію Презиста®/ритонавір 600/100 мг двічі на добу), у 51,3% пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижні. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації Презиста®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка більш часто спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації Презиста®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування складала 162,5 тижня).

Нижчезазначені небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період.

Система органів/

частота

Побічні реакції
Інфекції та інвазії
нечасто герпес
З боку крові та лімфатичної системи
нечасто тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія
рідко підвищення кількості еозинофілів
З боку імунної системи
нечасто синдром імунного відновлення, гіперчутливість (до лікарського засобу)
З боку ендокринної системи
нечасто гіпотиреоїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові
З боку метаболізму
часто цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія
нечасто подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія, резистентність до інсуліну, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові
Психічні розлади
часто безсоння
нечасто депресія, дезорієнтація, тривога, розлади сну, аномальні сни, нічні кошмари, зниження лібідо
рідко сплутаність свідомості, емоційна нестабільність, неспокійний стан
З боку нервової системи
часто головний біль, периферична нейропатія, запаморочення
нечасто летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам’яті, сонливість
рідко синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну
З боку органів зору
нечасто гіперемія кон’юнктиви, сухість очей
рідко розлади зору
З боку органів слуху
нечасто вертиго
З боку серця
нечасто інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, тахікардія
рідко гострий інфаркт міокарда, синусова брадикардія, відчуття серцебиття
З боку судин
нечасто артеріальна гіпертензія, припливи крові
З боку дихальної системи
нечасто диспное, кашель, носова кровотеча, подразнення глотки
рідко ринорея
З боку травного тракту
дуже часто діарея
часто блювання, нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, здуття живота, метеоризм
нечасто панкреатит, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія
рідко стоматит, блювання кров’ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик
Гепатобіліарні розлади
часто підвищення рівня аланінамінотрансферази
нечасто гепатит, цитолітичний гепатит, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази
З боку шкіри та підшкірних тканин
часто висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання), свербіж
нечасто ангіоедема, генералізовані висипання, алергічний дерматит, кропив’янка, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментація нігтів
рідко висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма
невідомо токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку м’язової та сполучної тканини
нечасто міалгія, остеонекроз, спазми м’язів, м’язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові
рідко м’язово-скелетна скутість, артрити, скутість суглобів
З боку сечовидільної системи
нечасто гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ніктурія, полакіурія
рідко зниження ниркового кліренсу креатиніну
З боку репродуктивної системи
нечасто еректильна дисфункція, гінекомастія
Загальні розлади
часто астенія, стомлюваність
нечасто пірексія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, відчуття жару, роздратованість, біль
рідко озноб, аномальні відчуття, ксероз

Опис деяких побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. Щодо тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування».

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при схемах Презиста® + ралтегравір порівняно з тими, в яких були присутні Презиста® без ралтегравіру або ралтегравір без Презисти®. Висипання, пов’язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипів, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР), відповідно; для висипів, пов’язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можуть підвищуватися рівні ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомлялося про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко — рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про автоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак, час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на 48-тижневому аналізі даних трьох досліджень ІІ фази. Було оцінено такі групи пацієнтів дитячого віку:

  • 80 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії віком від 6 до 17 років і масою тіла щонайменше 20 кг, які отримували таблетки Презиста® з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.
  • 21 ВІЛ-1-інфікований пацієнт із досвідом антиретровірусної терапії віком від 3 до < 6 років і масою тіла від 10 кг до < 20 кг (16 учасників масою тіла від 15 кг до < 20 кг), які приймали оральну суспензію Презиста® з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
  • 12 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 до 17 років і масою тіла щонайменше

    40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування та які приймали таблетки Презиста® з низькою дозою ритонавіру один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед 1968 пацієнтів, які отримували лікування Презистою® з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів з хронічними гепатитами більш часто підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Виробник, відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.

Дата додавання: 17.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій