Архив

Описание активного вещества:


ЗІАГЕН™ (ZIAGEN)

ВііВ Хелскер

Состав и форма выпуска

розчин оральний 20 мг/мл флакон 240 мл, № 1Ціни в аптеках
Абакавір
20 мг/мл
№ UA/4163/01/01 від 14.12.2015 до 14.12.2020
A За рецептом
таблетки, вкриті оболонкою 300 мг, № 60Ціни в аптеках
Абакавір
300 мг
№ UA/4163/02/01 від 14.12.2015 до 14.12.2020
A За рецептом

Інструкція МОЗ

ЗІАГЕН™ (ZIAGEN)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-12-14 р. № 853. Р.п. № UA/4163/01/01

Склад

діюча речовина: абакавір;

1 мл розчину орального містить 20 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату);

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), сахарин натрію, натрію цитрат, кислота лимонна безводна, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), пропіленгліколь, ароматизатор полуничний штучний, ароматизатор банановий штучний, кислота хлористоводнева та/або розчин натрію гідроксиду, вода очищена.

Лікарська форма

Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесціюючий жовтуватий розчин з фруктовим запахом.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ JO5A F06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та припиняється її реплікація. В дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з НІЗТ диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром, залцитабіном, зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Резистентність in vitro.

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro та їх пов’язують зі специфічними генетичними змінами у ділянці кодонів зворотної транскриптази (ЗТ) (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається достатньо повільно in vitro, потребуючи низки мутацій для клінічно значущого росту ЕС50 у порівнянні з диким типом вірусу.

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше не отримували лікування). Демонстрація ефективності Зіагену в основному базується на дослідженнях, що були проведені в режимі призначення двічі на добу на попередньо нелікованих пацієнтах, які отримували комбіновану терапію.

Ізоляти від більшості пацієнтів з досвідом вірологічної недостатності при режимі з абакавіром в основних клінічних дослідженнях показали відсутність пов’язаних з НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору M184V або M184I була високою (54%), менше за звичайну була при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину в режим застосування дало змогу встановити зниження частоти L74V та K65R відбору в присутності абакавіру (з зидовудином 0/40, без зидовудину 15/192, 8%).

Таблиця 1

Лікування Абакавір + Комбівір1 Абакавір + ламівудин + ННІЗТ Абакавір + ламівудин + ПІ (або ПІ/ритонавір) Всього
Кількість суб’єктів 282 1094 909 2285
Кількість вірологічних невдач лікування 43 90 158 291
Кількість генотипів при лікуванні 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%)
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)
L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)
Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)
M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)
TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

Примітки:

1. Комбівір є фіксованою дозовою комбінацією ламівудину та зидовудину.

2. Включає три невірологічні невдачі лікування та чотири непідтверджені вірологічні невдачі лікування.

3. Кількість суб’єктів з ³1 мутацій резистентності до аналогів тимідину (TAMs).

TAMs потрібно відібрати, якщо аналоги тимідину пов’язані з абакавіром. У метааналізі 6 клінічних досліджень TAMs не були відібрані на режимах застосування абакавіру без зидовудину (0/127), але були відібрані на режимах застосування абакавіру та аналога тимідину — зидовудину (22/86, 26%).

Резистентність in vivo (терапія пацієнтів, які раніше отримували лікування).

Клінічно значуще зниження чутливості до абакавіру було продемонстровано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше отримували лікування та були резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. У метааналізі 5 клінічних досліджень, в яких абакавір додавали для підсилення терапії, з 166 осіб 123 (74%) мали M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K70R та 25 (15%) мали D67N. K65R не було, L74V, а також Y115F зустрічались нечасто (£3%). Регресійне моделювання прогностичних змін генотипу (скориговане щодо основного рівня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] в плазмі крові, кількості клітин CD4+, кількості та тривалості попереднього антиретровірусного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентністю до НІЗТ, асоціювалися зі зниженою відповіддю на тижні 4 (p=0,015) або 4 чи більше мутації — на середині тижня 24 (p£0,012). В доповнення до наведеної інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають в комбінації з A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резистентності до абакавіру.

Таблиця 2

Базовий рівень мутації зворотної транскриптази Тиждень 4 (n = 166)
n Медіана змін вРНК (log10 копій/мл) Відсоток <400 копій/мл вРНК
Мутацій немає 15 0,96 40%
M184V єдина 75 0,74 64%
Одна із НІЗТ мутацій 82 0,72 65%
Будь-яка з двох пов’язаних з НІЗТ мутацій 22 0,82 32%
Будь-яка з трьох пов’язаних з НІЗТ мутацій 19 0,30 5%
Будь-яка з чотирьох пов’язаних з НІЗТ мутацій 28 0,07 11%

Фенотипічна резистентність та перехресна резистентність.

Фенотипічна резистентність до абакавіру потребує M184V з принаймні однією іншою відібраною за абакавіром мутацією або M184V з множинними TAMs. Фенотипічна перехресна резистентність до інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеженою. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо таких ВІЛ-1 варіантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростання перехресної резистентності між абакавіром, тенофовіром, диданозином та ламівудином, а також M184V разом з L74V призводить до перехресної резистентності між абакавіром, диданозином та ламівудином. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином. Відповідне застосування абакавіру можливе з урахуванням наявної резистентності.

Перехресна резистентність між абакавіром та антиретровірусами інших класів (наприклад ІП та ННІЗТ) маловірогідна.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абакавір швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83%. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через 1,5 години після прийому таблеток і через годину — після прийому розчину для перорального застосування. Площа під кривою «концентрація-час» для таблеток та розчину для перорального застосування є однаковою. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг/мл і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому — 6 мкг/год/мл. Максимальна концентрація після прийому розчину для перорального застосування є трохи вищою, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їди сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його в плазмі крові. Тому Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Абакавір вільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30–44%. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками — приблизно 49%.

Метаболізм. Абакавір піддається первинному метаболізму у печінці, менш ніж 2% прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є 5′-карбонова кислота та 5′-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення. Середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Метаболіти та абакавір у незміненому стані у кількості приблизно 83% прийнятої дози виводяться нирками, решта — з фекаліями.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2% незміненого абакавіру виводиться нирками. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності така сама, як у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Тому не потрібно знижувати дозу абакавіру пацієнтам з нирковою недостатністю. На основі обмеженого досвіду Зіаген не слід застосовувати для лікування пацієнтів з кінцевою стадією захворювань нирок.

Канцерогенез. За даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру — 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24–32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людини. Структурного аналогу цих залоз у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах. При введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію в організмі людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних.

Клінічні характеристики

Показання

Зіаген призначають у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Протипоказання

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату. Помірна або тяжка печінкова недостатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, потенціал щодо опосередкованих Р450 взаємодій з іншими лікарськими засобами у абакавіру низький. Р450 не грає основної ролі в метаболізмі абакавіру, в свою чергу, абакавір не пригнічує метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450. Було доведено, що in vitro абакавір у клінічно значущих концентраціях також не пригнічує ферменти CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450, є малою. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Потенційні індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенобарбітал та фенітоїн, можуть через їх дію на уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу слабко знизити концентрацію абакавіру в плазмі крові.

Етанол. Метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу — збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41%. Ці показники не вважають клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «концентрація-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. У зв’язку з цим не можна виключити індукцію ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні метадоном, повинні бути під пильним спостереженням щодо симптомів відміни, які проявляються при дозуванні. В цьому випадку може бути потрібна повторна корекція дози метадону.

Ретиноїди. Компоненти ретиноїду елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Рибавірин. Оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфорилювання, вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і, як потенційний наслідок, зменшення шансів отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. В медичній літературі існують суперечливі клінічні дані щодо поєднаного застосування абакавіру та рибавірину. Деякі з них дають змогу припустити, що пацієнти, коінфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватись обережності.

Особливості застосування

Абакавір пов’язаний з високим ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та/або висипанням з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру, деякі з них можуть бути загрозливими для життя, у рідкісних випадках при невідповідному лікуванні — летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір вищий у пацієнтів з позитивним статусом щодо HLA B*5701 алелі. Але є повідомлення (з меншою частотою) про РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цієї алелі.

Тому потрібно дотримуватись таких рекомендацій:

  • Потрібно задокументувати HLA B*5701 статус перед початком лікування абакавіром кожному хворому на ВІЛ незалежно від його расової приналежності.
  • Ніколи не слід призначити лікування Зіагеном пацієнтам з позитивним HLA B*5701 статусом; а також пацієнтам з негативним HLA B*5701 статусом, у яких була підозра на РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір (таких як Ківекса, Тризивір, Тріумек).
  • Застосування Зіагену слід негайно припинити, навіть за відсутності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при підозрі на РГЧ. Затримка припинення лікування після початку розвитку гіперчутливості може призвести до станів, що загрожують життю.
  • Після припинення лікування Зіагеном через підозру на реакцію гіперчутливості, лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (таким як Ківекса, Тризивір, Тріумек), ніколи не можна поновлювати.
  • Незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, якщо лікування лікарським засобом, що містить абакавір, було припинено за будь-яких причин та виникає необхідність у його поновленні, слід ретельно вивчити причини, що спонукали до припинення цього лікування, та впевнитись у тому, що це не було пов’язано з реакцією гіперчутливості. Якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (таким як Ківекса, Тризивір, Тріумек), не можна поновлювати.
  • Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.
  • З метою попередження повторного прийому Зіагену пацієнтам з підозрою на гіперчутливість до препарату таблетки або розчин оральний, що залишились, необхідно утилізувати.
  • Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

Клінічні прояви реакцій гіперчутливості на абакавір

Реакції гіперчутливості на абакавір добре вивчені протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються в перші шість тижнів (середній час початку — 11 діб) від початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть з’являтися в будь-який час протягом лікування.

Майже всі випадки реакції гіперчутливості включають пропасницю та/або висипання. Інші симптоми та ознаки, які спостерігають як частину РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні та гастроентерологічні симптоми. Важливо, що такі симптоми можуть призводити до помилкового діагностування захворювань дихальних шляхів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів, замість реакції гіперчутливості.

Симптоми, пов’язані із реакцією гіперчутливості, погіршуються при продовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

В рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром з приводу інших причин, що не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігались реакції, що були загрожуючими для життя, що виникали протягом години після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога буде надана вчасно у разі необхідності.

Лактоацидоз

Повідомлялось про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційованих з гепатомегалією та стеатозом печінки, при застосуванні нуклеозидних аналогів. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз спричиняє високу смертність та може бути пов’язаним з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідне ретельне спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

in vitro та in vivo дослідження продемонстрували, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Головні побічні реакції, про які повідомлялося — це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали після застосування препарату відстрочено. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на сьогодні невідомо. Будь-яка дитина, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, повинна знаходитись під подальшим клінічним та лабораторним спостереженням та повинна бути обстежена щодо можливої мітохондріальної дисфункції у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ-хворобою. Довготривалі наслідки цих явищ дотепер невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Очікується наявність зв’язку між вісцеральним ліпоматозом, інгібіторами протеаз (ІП), ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотньої транскриптази (НІЗТ). Збільшений ризик ліподистрофії асоціюється з індивідуальними факторами, такими як старший вік та факторами, що залежать від медикаментів, такими як триваліше антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізикальних ознак жирового перерозподілу. Слід вимірювати натще рівень сироваткових ліпідів та глюкози крові. Ліпідні порушення слід корегувати згідно з клінічним станом (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок із лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високим вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром, тенофовір дизопроксил фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність Зіагену для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Зіаген протипоказаний для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і вони повинні знаходитись під наглядом згідно з існуючими стандартними рекомендаціями. У разі появи ознак прогресування хвороби печінки у таких пацієнтів слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності. Однак надати певні рекомендації щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність експозиції препарату у цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру хворим з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції (AUC) абакавіру у деяких хворих, за ними необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується.

Пацієнти, коінфіковані хронічним гепатитом В та С.

Пацієнти з хронічним гепатитом В та С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В і С слід звернутись до Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

При сумісному застосуванні абакавіру та рибавірину слід дотримуватись обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Захворювання нирок

Зіаген не слід застосовувати для лікування пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може призвести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування комбінованими антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі потреби. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі, їм слід звернутись за консультацією до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Зіагеном або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні зали шатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих захворювань.

Передача інфекції

В той час, як ефективна супресія вірусу за допомогою антиретровірусної терапії суттєво зменшує ризик передачі ВІЛ через статевий контакт, ризик не може бути виключений. Запобіжні заходи для попередження передачі інфекції повинні застосовуватися згідно національних рекомендацій.

Інфаркт міокарда

Обсерваційні дослідження показали асоціацію між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводились, головним чином, за участю пацієнтів із досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне збільшення ризику. Загалом наявні дані обсерваційних та рандомізованих клінічних досліджень є недостатніми для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На сьогодні не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Зіагену слід вживати заходів для мінімізації всіх можливих факторів ризику (таких як куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Допоміжні речовини

Зіаген у формі розчину орального містить сорбітол. Якщо застосовувати препарат згідно з рекомендаціями, кожні 15 мл препарату містять приблизно 5 г сорбітолу. Пацієнти з рідкою вродженою непереносимістю фруктози не повинні застосовувати цей препарат. Сорбітол може мати легкий проносний ефект. Калорійність сорбітолу складає 2,6 ккал/г.

Препарат також містить метилпарагідроксибензоат та пропілпарагідроксибензоат, що можуть спричинити алергічну реакцію (можливо, відстрочену).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних агентів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, беруть до уваги дані, отримані у дослідженнях на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Абакавір виявляє канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів не є відомою. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру та/або його метаболітів в організмі людини.

У вагітних жінок, які отримували абакавір протягом першого триместру вагітності у більше ніж 800 випадків, а також у жінок, які отримували абакавір протягом другого і третього триместрів вагітності у понад 1000 випадків, отримані дані вказують на відсутність вроджених вад і фетальних/неонатальних ефектів. Враховуючі ці дані, малоймовірно, що існує ризик вроджених вад у людини.

Мітохондріальні дисфункції: нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні аналоги під час вагітності або в постнатальному періоді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактація. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також виділяється з грудним молоком у людини. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром. Додатково ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дітям.

Фертильність. За даними досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень впливу абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Спосіб застосування та дози

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство HLA B*5701 алелі потрібно провести у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями HLA B*5701 алелі, не можна.

Препарат приймають незалежно від прийому їжі.

Також існує форма Зіагену у таблетках.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг): рекомендованою добовою дозою Зіагену є 600 мг (30 мл), яку можна приймати по 300 мг (15 мл) 2 рази на добу або 600 мг (30 мл) 1 раз на добу.

Діти (з масою тіла до 25 кг).

Діти віком від 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг двічі на добу або 16 мг/кг 1 раз на добу, максимальна добова доза — 600 мг (30 мл).

Діти віком від 3 місяців до 1 року: рекомендована разова доза становить 8 мг/кг двічі на добу. Якщо дворазове застосування препарату не є можливим, слід розглянути однократне застосування в дозі 16 мг/кг/добу. Слід мати на увазі, що дані стосовно застосування препарату 1 раз на добу є дуже обмеженими для цієї вікової групи.

Діти віком до 3 місяців: досвід застосування дітям віком до 3 місяців обмежений.

При переході на однократне застосування з двократного слід прийняти однократну дозу (як вказано вище) приблизно через 12 годин застосування останньої дози при двократному застосуванні, а потім продовжувати застосування рекомендованої для однократного застосування дози кожні 24 години. Якщо режим лікування змінюють з одноразового на дворазове застосування на добу, лікування рекомендованою для двократного застосування дозою абакавіру (як вказано вище) розпочинають приблизно через 24 години після застосування останньої дози при однократному застосуванні.

Ниркова недостатність

При застосуванні Зіагену пацієнтам з нирковою недостатністю корекції дози не потрібно. Проте Зіаген не рекомендований пацієнтам з термінальною стадією захворювань нирок.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Не потрібно корекції дозування пацієнтам зі слабким ступенем печінкової недостатності. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності, тому застосування абакавіру цій групі пацієнтів не рекомендується, за винятком випадків з обгрунтованою необхідністю. Якщо абакавір застосовують для лікування пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, необхідне пильне спостереження за безпекою та, якщо можливо, проведення моніторингу рівнів абакавіру у плазмі крові.

Для лікування пацієнтів з помірним та тяжким ступенем печінкової недостатності Зіаген протипоказаний.

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних щодо фармакокінетики абакавіру у пацієнтів віком понад 65 років.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців відсутні. Застосовується для лікування дітей віком від 3 місяців.

Передозування

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза Зіагену до 1200 мг і добова доза до 1800 мг. Жодних додаткових побічних ефектів при цьому не спостерігалось, крім тих, що перераховані при застосуванні нормальних доз. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом Зіагену чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або є результатом захворювання.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання) виникають часто як складова частина реакції гіперчутливості на абакавір. Тому хворих з будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід повністю припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку метаболізму і травлення

Часто: анорексія, гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча причинний взаємозв’язок його з прийомом абакавіру не встановлений.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, загальмованість, відчуття втоми.

Опис деяких побічних реакцій

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані у ході клінічних досліджень або під час післяліцензійного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10%, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються пропасницею та/або появою висипання (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипання та температури. Інші основні симптоми включали гастроентерологічні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

З боку шкіри: висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки).

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність, зміни при рентгенологічному досліджені грудної порожнини (головним чином інфільтрати, що можуть бути локалізованими).

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

З боку печінки/підшлункової залози: підвищення вище нормального рівня показників функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

З боку кістково-м’язової системи: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинфосфокінази.

З боку сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, погіршуються при продовженні лікування, можуть бути загрозливими для життя та іноді призводити до летальних наслідків.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігають після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також у дуже рідкісних випадках спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Ліподистрофія

Застосування комбінованої антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона).

Порушення метаболізму

Комбінована антиреровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінованими антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та можливий через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни лабораторних показників

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто, без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались Зіагеном, і контрольною групою.

Діти

У клінічному досліджені ARROW (COL 105677) було залучено 1206 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 3 років до 17 років, 669 з яких отримували абакавір та ламівудин однократно або двократно на добу. Додаткових нюансів щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку при однократному чи двократному прийомі на добу в порівнянні з дорослими виявлено не було.

Термін придатності.

2 роки. Після першого відкриття флакона — 2 місяці.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 240 мл розчину у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою, що забезпечує захист від відкривання дітьми. По 1 флакону з дозуючим шприцом та адаптером для шприца у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада/GlaxoSmithKline Inс., Canada.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

ГлаксоСмітКляйн Інк., 7333 Міссіссога Роад, Міссіссога, Онтаріо, L5N 6L4, Канада/GlaxoSmithKline Inс., 7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.

ЗІАГЕН (ZIAGEN

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Затверджено МОЗ Украiни від 2015-12-14 р. № 853. Р.п. № UA/4163/02/01

Склад

діюча речовина: абакавір;

1 таблетка містить 300 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, Opadry Yellow YS-1–12789-A.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС JO5A F06.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих (у складі комбінованої терапії).

Протипоказання

Підвищена чутливість до абакавіру або до будь-якого іншого компонента препарату. Помірна або тяжка печінкова недостатність.

Спосіб застосування та дози

Лікування цим препаратом проводить лише лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію.

Препарат приймається незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку ковтати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосувати препарат у формі розчину для внутрішнього застосування. Альтернативно таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які потрібно вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та підлітки, маса тіла яких становить не менше 30 кг

Рекомендована доза Зіагену — 600 мг на добу (1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки 1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Зіагену — ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері або 1 та ½ таблетки 1 раз на добу.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Зіагену — ½ таблетки 2 рази на день або 1 таблетка 1 раз на добу.

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується приймати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Ниркова недостатність

Корекція дози препарату цій групі хворих не потрібна.

Печінкова недостатність

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Рекомендованою дозою Зіагену для пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Child-Pugh 5–6) є 200 мг 2 рази на добу. Для такого зменшення дози слід застосовувати Зіаген у формі розчину для перорального застосування. Для лікування пацієнтів з помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності Зіаген протипоказаний.

Побічні реакції

Гіперчутливість

За даними клінічного дослідження у 3,4% пацієнтів з серонегативним статусом стосовно HLA B*5701 алелі, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості. У клінічних дослідженнях, де застосовувався абакавір у дозі 600 мг 1 раз на день, рівень гіперчутливості, про який були повідомлення, залишався у межах рівня гіперчутливості при застосуванні абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на день.

Деякі реакції гіперчутливості були життєво небезпечними та закінчились летально, незважаючи на вжиті запобіжні заходи. Ці реакції характеризувались появою симптомів, що свідчили про поліорганні/системні ураження.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки), виникали такі реакції і без висипу та температури.

Ознаки та симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Повідомлення про ці реакції були отримані з клінічних досліджень або під час післяліцензійного застосування.

Ті, що виникали з частотою понад 10%, виділені у тексті жирним шрифтом.

Шкіра: висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви: пропасниця, летаргія, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Про висип (81% проти 67% відповідно) та шлунково-кишкові прояви (70% проти 54% відповідно) повідомлялось частіше при лікуванні дітей порівняно з дорослими

Деякі пацієнти з реакціями гіперчутливості сприймаються спочатку як такі, що мають гастроентерити, захворювання дихальної системи (пневмонію, бронхіт, фарингіт) або грипоподібні захворювання. Затримка визначення діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати або знову починали приймати Зіаген, що спричиняло тяжке загострення реакцій гіперчутливості або навіть летальний наслідок. Тому слід завжди мати на увазі можливість діагностування реакцій гіперчутливості у пацієнтів, у яких спостерігаються наведені вище симптоми.

Симптоми могли виникати будь-коли під час лікування Зіагеном, проте зазвичай вони виникали протягом перших 6 тижнів від початку лікування (середній час появи — 11 днів). Протягом перших 2 місяців лікування необхідне ретельне медичне спостереження з консультаціями кожні 2 тижні.

Ймовірно, що перерви у лікуванні можуть збільшувати ризик розвитку сенсибілізації та відповідно клінічно значущих реакцій гіперчутливості. Тому пацієнтів слід попередити про важливість регулярного прийому Зіагену.

Відновлення прийому Зіагену після реакції гіперчутливості призводить до швидкого повернення цих симптомів у межах кількох годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечної для життя артеріальної гіпотензії та летального наслідку. Незалежно від наявності у них HLA B*5701 алелі пацієнтам, у яких розвинулась реакція гіперчутливості, слід припинити лікування Зіагеном і ніколи не поновлювати його ні Зіагеном, ні будь-яким іншим препаратом, що містить абакавір (Ківекса, Тризивір).

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції лікування Зіагеном слід повністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Реакції гіперчутливості з швидким початком дії, включаючи життєво небезпечні реакції, виникали у пацієнтів після поновлення лікування Зіагеном, якщо вони мали один з головних симптомів гіперчутливості (шкірний висип, пропасниця, шлунково-кишкові, респіраторні або загальні симптоми, такі як летаргія або нездужання) перед припиненням лікування Зіагеном. Найпоширенішим ізольованим симптомом реакції гіперчутливості був шкірний висип. Більш того, у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток реакції гіперчутливості при поновленні лікування Зіагеном у пацієнтів, які не мали попередніх симптомів реакцій гіперчутливості

В обох випадках, якщо прийняте рішення про поновлення лікування Зіагеном, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.

Кожен пацієнт повинен бути попереджений про ці реакції гіперчутливості при застосуванні абакавіру.

Для багатьох інших побічних реакцій залишається нез’ясованим, пов’язані вони з прийомом Зіагену чи з широким спектром інших препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекцій, або є результатом хвороби.

Багато з наведених нижче симптомів (нудота, блювання, діарея, пропасниця, відчуття стомленості, висип) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворих з будь-якими з цих симптомів необхідно ретельно обстежити на наявність у них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Зіагеном через наявність хоча б одного з цих симптомів, якщо прийняте рішення про поновлення лікування лікарським засобом, що містить абакавір, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги. Існують поодинокі повідомлення про випадки поліморфної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу, якщо не можна було виключити наявність реакції гіперчутливості до абакавіру. У таких випадках застосування препарату, що містить абакавір, слід повністю припинити.

Більшість побічних реакцій, наведених нижче, не обмежують лікування. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Метаболізм і розлади травлення

Часто: анорексія.

Нервова система

Часто: головний біль.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, діарея.

Рідко: панкреатит.

Шкіра та підшкірні тканини

Часто: висип (без системних симптомів).

Дуже рідко: поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Загальні розлади

Часто: пропасниця, летаргія, відчуття слабкості.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки розвитку лактоацидозу, інколи з летальним наслідком, асоційованого з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом.

Застосування антиретровірусної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофією), включаючи зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорсоцервікальне жирове відкладення (горб бізона).

Комбінована антиреровірусна терапія асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію.

Були повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою або тривалим застосуванням комбінованої ретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома.

Лабораторні показники

За даними контрольованих клінічних досліджень, зміни у лабораторних показниках виникали нечасто без суттєвої різниці у частоті їх виникнення між групою пацієнтів, які лікувались Зіагеном, і контрольною групою.

Передозування

Під час клінічних досліджень застосовувалась одноразова доза Зіагену до 1200 мг і добова доза до 1800 мг абакавіру, жодних несподіваних побічних ефектів при цьому не спостерігалось. Ефект від прийому більших доз невідомий. У разі передозування пацієнт має перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального або гемодіалізу — невідомо.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування Зіагену у період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування абакавіру асоціювалося з деякими порушеннями. Тому застосування Зіагену у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялося про легкі минущі підвищення рівня лактату у сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату у сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих подій з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

За даними досліджень на щурах, абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко лактуючих тварин. Очікується, що це стосується і молока людини, однак підтверджень цього немає. Даних стосовно безпеки застосування абакавіру дітям віком до 3 місяців немає. Не рекомендується жінкам, інфікованим ВІЛ, годувати дітей грудним молоком з метою запобігання передачі ВІЛ. Тому і матерям, які отримують лікування Зіагеном, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

Діти.

Дані про безпеку застосування абакавіру немовлятам до 3 місяців відсутні. Препарат у формі таблеток застосовують для лікування дітей з масою тіла понад 14 кг. Дітям з масою тіла менше 14 кг препарат рекомендований у формі розчину для перорального застосування.

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості: за даними клінічного дослідження у 3,4% пацієнтів з серонегативним статусом стосовно HLA B*5701 алелі, які отримували абакавір, розвинулась реакція гіперчутливості.

За даними досліджень, наявність HLA B*5701 алелі асоціюється зі значно збільшеним ризиком розвитку реакції гіперчутливості на абакавір. У проспективному дослідженні CAN 106030 (PREDICT-1) застосування скринінгу на наявність HLA B*5701 алелі перед лікуванням і потім непризначення абакавіру хворим, які були носіями цієї алелі, суттєво зменшувало частоту випадків реакцій гіперчутливості на абакавір. У популяції хворих, схожій до тієї, що була залучена до дослідження PREDICT-1, очікується, що від 48% до 61% пацієнтів, які є носіями HLA B*5701 алелі, можуть виникнути реакції гіперчутливості під час курсу лікування абакавіром порівняно з тими пацієнтами, які не мали HLA B*5701 алелі, де цей відсоток становить від 0% до 4% пацієнтів.

Такі результати погоджуються з такими, що були отримані у попередніх ретроспективних дослідженнях.

Внаслідок цього перед початком лікування абакавіром слід провести скринінг на носійство HLA B*5701 алелі у всіх ВІЛ-інфікованих хворих, незалежно від расової приналежності. Проведення скринінгу також рекомендується хворим із невідомим статусом стосовно наявності у них HLA B*5701 алелі перед початком повторного курсу лікування, які добре переносили абакавір під час попереднього лікування (див. «Ведення хворих після перерви лікування Зіагеном»). Застосовувати абакавір хворим, які є носіями HLA B*5701 алелі, не можна, якщо лише немає можливості проведення іншої терапії на основі історії лікування та даних аналізу резистентності.

При лікуванні пацієнта абакавіром клінічний діагноз запідозреної реакції гіперчутливості залишається основою для прийняття клінічного висновку. Слід мати на увазі, що серед пацієнтів із запідозреною реакцією гіперчутливості є частина хворих, які не є носіями HLA B*5701 алелі. Тому, навіть при відсутності HLA B*5701 алелі у хворого важливо назавжди припинити лікування абакавіром і не поновлювати його, якщо реакцію гіперчутливості за клінічними даними виключити неможливо, у зв’язку з потенційним виникненням тяжкої і навіть фатальної реакції.

У клінічному дослідженні PREDICT-1 у якості прибору дослідження використовувався шкірний патч-тест, але цей тест не знайшов свого використання під час клінічного застосування і тому його не слід застосовувати у клініці.

  • Клінічні ознаки

Реакція гіперчутливості характеризується появою симптомів, що свідчать про поліорганні/системні ураження. Майже всі реакції гіперчутливості будуть мати пропасницю та/або висип як складові частини синдрому.

Інші симптоми та ознаки можуть включати в себе слабкість, респіраторні симптоми, такі як задишка, біль у горлі, кашель та зміни при рентгенологічному дослідженні грудної порожнини (головним чином появу інфільтратів, що можуть бути локалізованими), гастроентерологічних симптомів, таких як нудота, блювання, діарея або біль у черевній порожнині, що можуть спричинювати помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів, замість реакції гіперчутливості. Іншими симптомами та ознаками реакції гіперчутливості, що часто спостерігаються, є летаргія або нездужання, та симптоми з боку скелетно-м’язової системи (міалгія, рідко міоліз, артралгія).

Симптоми, пов’язані із реакцією гіперчутливості погіршуються при подовженні терапії і можуть бути загрожуючими для життя. Після припинення терапії ці симптоми зазвичай минають.

  • Лікування

Симптоми реакції гіперчутливості зазвичай з’являються протягом перших 6 тижнів після початку лікування абакавіром, хоча ці реакції можуть виникати будь-коли під час терапії. Пацієнти повинні знаходитись під пильним спостереженням, особливо перші 2 місяці лікування Зіагеном з консультаціями кожні 2 тижні.

Незалежно від наявності у пацієнтів HLA B*5701 алелі, при діагностуванні у них реакції гіперчутливості під час терапії лікування Зіагеном слід припинити негайно.

Лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір (наприклад, Ківекса, Тризивір) ніколи не можна поновлювати у пацієнтів, яким лікування було припинене через реакцію гіперчутливості

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом годин. Це повернення зазвичай є більш тяжким, ніж первинна реакція, і може включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю та смерть.

З метою уникнення затримки встановлення діагнозу гіперчутливості та мінімізації ризику розвитку життєво небезпечної реакції, лікування Зіагеном слід повністю припинити, якщо не можна виключити можливість виникнення реакції гіперчутливості, навіть коли існують інші пояснення або діагнози цього стану (респіраторні, грипоподібні захворювання, гастроентерити або реакції на інші лікарські засоби).

Особливої уваги заслуговують ті пацієнти, які одночасно починають лікування Зіагеном та іншими лікарськими засобами відомими як такі, що індукують шкірну токсичність (такі як не нуклеозидні інгібітори оберненої транскриптази). Це пов’язано з тим, що на теперішній час важко віддиференціювати висип, що індукований такими препаратами та реакціями гіперчутливості, асоційованими з абакавіром.

  • Ведення хворого після перерви в лікуванні Зіагеном

Незалежно від наявності у пацієнта HLA B*5701 алелі, якщо терапія Зіагеном була припинена з будь-якої причини і розглядається можливість поновлення терапії, слід встановити причину припинення лікування для того, щоб виявити чи не було у пацієнта будь-яких симптомів реакції гіперчутливості. Якщо реакцію гіперчутливості неможливо виключити, лікування Зіагеном або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, поновлювати не можна.

Реакції гіперчутливості з швидким початком дії, включаючи життєво небезпечні реакції, виникали у пацієнтів після поновлення лікування Зіагеном, якщо вони мали один з головних симптомів гіперчутливості (шкірний висип, пропасниця, шлунково-кишкові, респіраторні або загальні симптоми, такі як летаргія або нездужання) перед припиненням лікування Зіагеном. Найпоширенішим ізольованим симптомом реакції гіперчутливості був шкірний висип. Більш того, у поодиноких випадках повідомлялось про розвиток реакції гіперчутливості при поновленні лікування Зіагеном у пацієнтів, які не мали попередніх симптомів реакцій гіперчутливості

В обох випадках, якщо прийняте рішення про поновлення лікування Зіагеном, це слід робити в умовах, де є можливість надання швидкої медичної допомоги.

Перед поновленням терапії абакавіром у пацієнтів з невідомим статусом стосовно HLA B*5701 алелі, які добре переносили абакавір під час первинного лікування, рекомендується провести скринінг на наявність HLA B*5701 алелі. Поновлювати лікування абакавіром пацієнтів з позитивним тестом на HLA B*5701 алель не рекомендується і така можливість може розглядатись лише у виключних обставинах, коли потенційна користь переважає ризик та здійснюватись під ретельним медичним наглядом.

  • Важлива інформація для пацієнтів

Лікарі, які призначають лікування Зіагеном, мають забезпечити хворого повною інформацією щодо можливості виникнення у нього реакцій гіперчутливості:

  • хворим слід знати про можливість виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір, що може мати небезпечний для життя характер і навіть призводити до летального наслідку і що ризик виникнення реакції гіперчутливості збільшується у хворих, які є носіями HLA B*5701 алелі;
  • пацієнтів слід поінформувати, що відсутність у них носійства HLA B*5701 алелі не виключає ризик виникнення у них реакції гіперчутливості на абакавір. Тому всі хворі, в яких розвинулись ознаки або симптоми, що можуть мати ймовірний зв’язок з реакціями гіперчутливості, мають негайно повідомити про це свого лікаря;
  • хворих, які мають гіперчутливість до абакавіру, необхідно попередити про те, що їм ніколи не можна приймати Зіаген або будь-який інший препарат, який містить абакавір (Ківекса, Тризивір) незалежно від наявності у них носійства HLA B*5701 алелі;
  • з метою уникнення поновлення терапії Зіагеном, пацієнтів, у яких розвинулась реакція гіперчутливості, слід рекомендувати повернути залишки таблеток або розчину для перорального застосування Зіагену в аптеку;
  • хворим, які припинили лікування Зіагеном з будь-яких причин, а особливо у зв’язку з можливою побічною дією або хворобою, слід обов’язково проконсультуватися зі своїм лікарем перед поновленням лікування Зіагеном;
  • усіх хворих слід попереджувати про необхідність обов’язкового ознайомлення з інформацією для пацієнта, що вміщується в упаковку препарату, а також поінформувати про важливість тримати весь час при собі спеціальну «Попереджувальну картку», яка є в упаковці препарату.

Лактоацидоз

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованих з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного/лактоацидоза, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа інтерфероном та рибаверином.

За пацієнтами, які становлять підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.

Порушення функцій мітохондрій

За даними in vitro та in vivo досліджень було продемонстровано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги спричиняють різного ступеня мітохондріальні порушення. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які піддались впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробному та/або постнатальному періоді. Головними побічними реакціями, про які були повідомлення, це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є транзиторними. Були деякі повідомлення про неврологічні порушення (артеріальна гіпертонія, судоми, порушення поведінки), що виникали пізно. Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними на теперішній час невідомо. Будь-яка дитина, на яку мали вплив нуклеозидні та нуклеотидні аналоги у внутрішньоутробному періоді, навіть ВІЛ-негативна, повинна знаходитись під подальшим клінічним та лабораторним спостереженням та повинна бути обстежена на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації по застосуванню антиретровірусних препаратів у вагітних для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень на тілі (ліподистрофії) у ВІЛ пацієнтів. Довготривалі наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Механізм вивчений недостатньо. Зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз та ліпоатрофією та інгібіторами оберненої транскриптази нуклеозидів є гіпотетичним. Збільшений ризик ліподистрофії асоціюється з індивідуальними факторами, такими як старший вік та медикаментозно залежними факторами, такими як триваліше антиретровірусне лікування та асоційовані метаболічні порушення. Клінічне обстеження повинно включати виявлення фізичних ознак жирового перерозподілення. Слід вимірювати натщесерце рівень сироваткових ліпідів та глюкозу крові. Ліпідні порушення слід корегувати згідно клінічного стану (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту, але причинний взаємозв’язок з лікуванням абакавіром не визначений.

Потрійна нуклеозидна терапія

У пацієнтів з високом вірусним навантаженням (понад 100000 копій/мл) вибір потрійної комбінованої терапії, що включає абакавір, ламівудин та зидовудин, вимагає спеціального обговорення. Були повідомлення про високий рівень вірологічної недостатності та появи резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіру з тенофовіру дизопроксил фумаратом та ламівудином у режимі лікування 1 раз на день.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність Зіагену для лікування пацієнтів із суттєвими захворюваннями печінки не встановлені. Зіаген протипоказаний для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з хронічним гепатитом В та С, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, мають підвищений ризик тяжких та потенційно фатальних печінкових побічних реакцій. У разі сумісного застосування з антивірусними препаратами для лікування гепатитів В і С слід звернутись до Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

У хворих, які мали порушення функції печінки до лікування, включаючи хронічні, активні гепатити, збільшується частота виникнення порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії і вони повинні знаходитись під наглядом згідно існуючих стандартних рекомендацій. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів, слід вирішити питання про перерву в лікуванні або його припинення.

Було проведено фармакокінетичне дослідження з залученням пацієнтів з легкою печінковою недостатністю. Однак, надати певних рекомендацій щодо зменшення доз неможливо, оскільки існує суттєва варіабельність у експозиції препарату в цій групі пацієнтів. Дані щодо клінічної безпеки застосування абакавіру у хворих з печінковою недостатністю дуже обмежені. У зв’язку з потенційним збільшенням експозиції (AUC) абакавіру у деяких хворих, за ними необхідне ретельне спостереження. Даних щодо застосування препарату для лікування хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю немає. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі крові суттєво збільшується. Тому застосування абакавіру для лікування пацієнтів з помірною печінковою недостатністю не рекомендується, якщо лише не вважається необхідним, що в свою чергу потребує ретельного контролю за цими пацієнтами.

Захворювання нирок

Зіаген не повинен застосовуватись для лікування пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування комбінацією антиретровірусних препаратів може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, яка може привести до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування при необхідності. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз

Хоча його етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, збільшений індекс маси тіла) були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути проінструктовані, що у разі появи у них болю в суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі, їм слід звернутись за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які лікуються Зіагеном або будь-якими іншими антиретровірусними препаратами, можуть виникати опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому пацієнти повинні залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-асоційованих хвороб.

Передача інфекції

Пацієнтів слід попередити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не попереджує ризик передачі ВІЛ іншим через сексуальний контакт або контамінацію з кров’ю. Слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки.

Інфаркт міокарда

За даними обзерваційних досліджень була показана асоціація між інфарктом міокарда та застосуванням абакавіру. Ці дослідження проводились головним чином у пацієнтів з досвідом застосування антиретровірусних препаратів. За даними цих досліджень було зареєстровано обмежену кількість випадків інфаркту міокарда і не можна було виключити незначне збільшення ризику. Загалом наявні дані з обзерваційних та рандомізованих клінічних досліджень є недостатні для того, щоб підтвердити або відкинути причинний взаємозв’язок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту міокарда. На теперішній час не існує встановленого біологічного механізму щодо пояснення потенційного збільшення ризику. У разі застосування Зіагену слід прийняти міри для мінімізації всіх можливих факторів ризику (наприклад, куріння, артеріальну гіпертензію та гіперліпідемію).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

За наявними на цей час даними, немає підстав припускати можливість впливу Зіагену на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з експериментальними даними in vitro та загальновідомими механізмами метаболізму абакавіру, ймовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами незначна. Абакавір не впливає на метаболізм, опосередкований ферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450, препарат також не вступає у взаємодію з лікарськими засобами, що метаболізуються ферментами CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6. Під час клінічних досліджень індукції печінкового метаболізму не спостерігалось, тому потенційна можливість взаємодії з іншими інгібіторами антиретровірусних протеаз та іншими препаратами, в метаболізмі яких беруть участь більшість ферментів Р450, є малою. За даними клінічних досліджень було доведено, що клінічно значущої взаємодії між абакавіром, зидовудином і ламівудином не існує.

Етанол: метаболізм абакавіру змінюється під впливом етанолу — збільшується площа під кривою «концентрація-час» приблизно на 41%. Зважаючи на профіль безпеки препарату, ці показники не є клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон: за даними фармакокінетичного дослідження, одночасне застосування 600 мг абакавіру 2 рази на добу та метадону на 35% зменшувало максимальну концентрацію абакавіру та на годину затримувало час її досягнення, але площа під кривою «концентрація-час» залишалась незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не є клінічно значущими. За даними цього дослідження, абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Для більшості пацієнтів це не має клінічного значення, однак інколи може виникнути потреба у зміні дози метадону.

Ретиноїди: компоненти ретиноїду, такі як ізотретиноїд, елімінуються за допомогою алкогольдегідрогенази. Взаємодія з абакавіром можлива, але вона не вивчалась.

Рибавірин: оскільки абакавір та рибавірин мають однакові шляхи фосфориляції вважається, що між цими препаратами можлива внутрішньоклітинна взаємодія, яка може спричинити зменшення внутрішньоклітинних фосфорильованих метаболітів рибавірину і як потенційний наслідок, зменшення шансів отримати стійку вірусологічну відповідь у хворих, інфікованих вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованим інтерфероном з рибавірином. Деякі дані дозволяють припустити, що пацієнти, ко-інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту С, які отримують антиретровірусну терапію, що містить абакавір, мають ризик отримати знижену відповідь на лікування пегільованим інтерфероном/рибавірином. При сумісному застосуванні цих двох препаратів слід дотримуватись обережності.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Абакавір належить до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужним інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ВІЛ-1 ізоляти зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламівудину, залцитабіну, диданозину або невірапіну. У клітині абакавір перетворюється на активний метаболіт карбовір трифосфат, головним механізмом дії якого є гальмування зворотної транскриптази ВІЛ, у результаті чого порушується необхідний зв’язок у ланцюжку вірусної ДНК та зупиняється її реплікація.

Фармакокінетика. Абсорбція: абакавір швидко та добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, і його абсолютна біодоступність при пероральному прийомі у дорослих становить 83%. Максимум концентрації у сироватці крові досягається через 1,5 години після прийому таблеток і через годину — після прийому розчину для перорального застосування. Площа під кривою «концентрація-час» для таблеток та розчину для перорального застосування є однаковою. При прийомі таблеток абакавіру у дозі 600 мг на добу максимум концентрації становить приблизно 3 мкг/мл і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) з 12-годинним інтервалом прийому — 6 мкг/год/мл. Максимальна концентрація після прийому розчину для перорального застосування є трохи вищою, ніж після прийому таблеток. Застосування абакавіру під час їжі сповільнює час появи піку його концентрації в сироватці, але не впливає на загальну концентрацію його в плазмі крові. Тому Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл: абакавір вільно проникає у різні тканини організму. За даними клінічних досліджень, у хворих, інфікованих ВІЛ, абакавір добре проникає у цереброспінальну рідину. Середнє співвідношення рівнів абакавіру у цереброспінальній рідині та сироватці крові становить приблизно 30–44%. При застосуванні у терапевтичних дозах рівень зв’язування з білками — приблизно 49%.

Метаболізм: абакавір піддається первинній метаболізації у печінці, менш ніж 2% від прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Головними метаболітами є 5‘-карбонова кислота та 5‘-глюкуронід, перетворення яких відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазового прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Метаболіти та абакавір у незмінному стані у кількості приблизно 83% від прийнятої дози виводяться нирками, решта — з фекаліями.

Карциногенез, мутагенез: за даними дослідження карциногенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру — 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24–32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Структурного аналогу цих залоз у людини немає. Хоча карциногенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосування препарату переважає карциногенний ризик у людини.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, у формі капсули, двоопуклі, з маркуванням «GX 623» та розподільчою рискою з обох боків.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі нижче 30 °С у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері з ПВХ/алюмінієвої фольги. По 6 блістерів у картонній коробці. Упаковка містить 60 таблеток.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Британія,

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Місцезнаходження

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Велика Британія,

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.

Виробник

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польща,

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Місцезнаходження

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул. Грюнвальдська, 60–322 Познань, Польща,

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189 Grunwaldzka Str., 60–322 Poznan, Poland.

Попереджувальна карта (слід мати цю карту весь час при собі) Зіаген™ (абакавір (у формі абакавіру сульфату)) Таблетки, вкриті оболонкою

У пацієнтів, які лікуються Зіагеном™, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть мати життєво небезпечний характер, якщо лікування Зіагеном™ буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо

1) у Вас виник висип на шкірі АБО 2) у Вас виник один або більше симптомів не менше ДВОХ наведених нижче груп

  • пропасниця;
  • задишка, біль у горлі або кашель;
  • нудота, блювання, діарея або біль у животі;
  • різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування Зіагеном™ через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ Зіаген™ або інший препарат, що містить абакавір (Тризивір™, Ківекса™), оскільки при цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати летальний кінець.

Якщо Ви вважаєте, що у Вас розвинулася реакція гіперчутливості до абакавіру, негайно зв’яжіться з Вашим лікарем.

Запишіть тут ім’я та телефон Вашого лікаря:

Лікар: _________________________________ Тел: _________________________________

Якщо Ваш лікар недоступний, Вам необхідно негайно знайти іншу можливість консультації з лікарем (наприклад — у прийомному відділенні найближчої лікарні).

Дата додавання: 29.11.2019 р.
© Компендиум 2019
На нашому сайті застосовуються файли cookies для більшої зручності використання та покращенняя роботи сайту. Продовжуючи, ви погоджуєтесь з застосуванням cookies.
Developed by Maxim Levchenko