ЗІКЛАРА крем

діюча речовина: іміквімод;

1 г крему містить 37,5 мг іміквімоду;

допоміжні речовини: кислота ізостеаринова, спирт цетиловий, спирт стеариловий, парафін білий м’який, полісорбат 60, сорбітанстеарат, спирт бензиловий, метилпарагідроксибензоат (E 218), пропілпарагідроксибензоат (E 216), гліцерин, ксантанова камедь, вода очищена.

Крем.

Основні фізико-хімічні властивості: однорідний крем від білого до світло-жовтого кольору.

Дерматологічні засоби. Антибіотики та хіміотерапевтичні препарати для застосування в дерматології. Хіміотерапевтичні засоби для місцевого застосування. Противірусні засоби. Іміквімод. Код АТХ D06B B10.

Фармакодинаміка.

Іміквімод є модифікатором імунної відповіді. Він є провідною сполукою групи імідазоліну.

Дослідження насиченого зв’язування дають змогу припустити наявність на мембранах імуноцитів рецепторів білка, який реагує на іміквімод; це так звані дзвоноподібні рецептори 7 та 8. Іміквімод індукує вивільнення інтерферону альфа (IFN-α) та інших цитокінів з різних клітин людини і тварин (наприклад з моноцитів/макрофагів та кератиноцитів людини). Топічне нанесення крему іміквімоду in vivo на шкіру тварин призводило до підвищеної концентрації IFN та фактора некрозу пухлин (TNF) порівняно зі шкірою інтактних тварин. Панель індукованих цитокінів варіює залежно від тканинного джерела клітин. Крім того, вивільнення цитокінів відбувалося після нанесення на шкіру або перорального введення іміквімоду різним лабораторним тваринам та в дослідженнях за участю людей. У тваринних моделях іміквімод ефективний проти вірусних інфекцій та діє як протипухлинний агент в основному шляхом ініціювання вивільнення альфа-інтерферону та інших цитокінів. Також згідно з даними, отриманими в дослідженнях за участю людей, після топічного нанесення іміквімоду спостерігалося збільшення системного рівня альфа-інтерферону та інших цитокінів.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність лікарського засобу Зіклара була вивчена у двох подвійно сліпих, рандомізованих дослідженнях з контролем кремовою основою. У пацієнтів було по 5–20 типових видимих або таких, що пальпуються, проявів актинічного кератозу (АК) на поверхні, що перевищувала 25 см², на обличчі або ділянці голови, що лисіє. 319 пацієнтів з АК отримували лікування 3,75% кремом іміквімоду до 2 саше один раз на добу або відповідної кремової основи двома лікувальними циклами протягом 2 тижнів кожен з двотижневою перервою між ними. Для комбінованих досліджень ступінь повного очищення всього обличчя або ділянки голови, що лисіє, при лікуванні 3,75% кремом іміквімоду становила 35,6% (57/160 пацієнтів, CI 28,2%, 43,6%), при лікуванні кремовою основою — 6,3% (10/159 пацієнтів, CI 3,1%, 11,3%) під час огляду на 8 тижні після лікування. Загальних відмінностей, які б стосувалися безпеки або ефективності, між пацієнтами віком від 65 років та більш молодими пацієнтами не спостерігалося. Лускоклітинна карцинома спостерігалась у 1,3% (2/160) пацієнтів, які отримували лікування іміквімодом 3,75%, та у 0,6% (1/159) пацієнтів, яким наносили кремову основу. Ця різниця не була статистично значущою.

В наступному дослідженні пацієнти зі зниклими проявами АК після терапії іміквімодом 3,75% не потребували лікування від АК протягом як мінімум 14 місяців і у 40,5% з цих пацієнтів не було проявів АК на всій поверхні лікування (або на обличчі, або на ділянці голови, що лисіє). Немає інших даних щодо довгострокового очищення поверхні лікування після застосування 3,75% крему іміквімоду.

У двох відкритих рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали довгострокові ефекти іміквімоду 5% (але не 3,75%) порівняно з місцевим застосуванням диклофенаку (3% гель). У цих дослідженнях лікування АК проводили на ділянках обличчя або частині голови, що лисіє, суцільною площею близько 40 см². На початковому рівні медіана кількості клінічно типових уражень АК становила 7. Досліджуване лікування застосовували згідно з офіційними рекомендаціями. Ці дослідження показали, що іміквімод був ефективніший, ніж диклофенак, при місцевому застосуванні щодо попередження прогресування уражень АК до плоскоклітинної карциноми (ПКК) in situ або інвазивної ПКК. Крім того, дані цих досліджень підтверджують можливість застосування одного-двох додаткових циклів лікування іміквімодом, коли ураження AK повністю не очищаються або рецидивують після успішного початкового лікування іміквімодом.

Застосування дітям

Європейське агентство лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надати результати досліджень препарату Зіклара в усіх підгрупах дітей з актинічним кератозом (інформацію щодо застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Менше 0,9% місцево нанесеної одноразової дози міченого радіоактивним способом іміквімоду абсорбувалося через шкіру у людей.

Системне навантаження (черезшкірна пенетрація) розраховувалося за показником відновлення вуглецю-14 з [¹⁴C] іміквімоду в сечі та фекаліях.

В дослідженні фармакокінетики 3,75% крему іміквімоду, який наносили по 2 саше один раз на добу (18,75 мг іміквімоду на добу) протягом трьох тижнів на все обличчя та/або волосисту частину голови (приблизно 200 см²), у пацієнтів з АК спостерігалася низька системна абсорбція іміквімоду. Усталений рівень був досягнутий за 2 тижні, а час досягнення максимальної концентрації (T_max) становив від 6 до 9 годин після останнього нанесення.

Розподіл

Середня пікова концентрація іміквімоду в сироватці крові в кінці фармакокінетичного дослідження становила 0,323 нг/мл.

Біотрансформація

При прийомі внутрішньо іміквімод швидко та значною мірою трансформується з утворенням двох основних метаболітів.

Елімінація

Невелика кількість препарату, який абсорбувався в системну циркуляцію, була швидко виведена із сечею і фекаліями у приблизному співвідношенні 3 до 1.

Після топічного нанесення 3,75% крему іміквімоду період напіввиведення, що спостерігався в ході фармакокінетичного дослідження, становив близько 29 годин.

Місцеве лікування типового, негіперкератозного, негіпертрофічного актинічного кератозу (АК), помітного або такого, що пальпується, всього обличчя або лисіючої ділянки голови в імунокомпетентних дорослих, якщо інші місцеві варіанти лікування протипоказані або менш прийнятні.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Досліджень взаємодії не проводилося, у т. ч. досліджень імуносупресивних засобів. Оскільки черезшкірна абсорбція крему іміквімоду мінімальна, взаємодія із системними засобами є обмеженою.

Через імуностимулюючі властивості крем іміквімоду слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають імуносупресивні лікарські засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Зіклара та інших кремів, які містять іміквімод, на одну і ту ж ділянку, оскільки вони містять однакову діючу речовину (іміквімод), внаслідок чого може зростати ризик і тяжкість місцевих шкірних реакцій.

Загальні вказівки при лікуванні.

При клінічно атипових для АК ураженнях або підозрі на малігнізацію необхідно провести біопсію для визначення відповідного лікування.

Слід уникати контакту препарату зі слизовою оболонкою очей, губ та носа, оскільки досліджень дії іміквімоду при актинічному кератозі повік, внутрішньої поверхні носа або вух чи за червоною каймою губ не проводилося.

Не рекомендується починати терапію кремом іміквімоду, поки шкіра не відновиться після лікування будь-яким іншим лікарським засобом або після хірургічного втручання. Нанесення на уражену шкіру може призвести до підвищеної системної абсорбції іміквімоду, що збільшує ризик побічних явищ (див. розділи «Передозування» та «Побічні реакції»).

Через підвищення чутливості до сонячних опіків рекомендується користуватися сонцезахисним кремом, а пацієнти під час лікування кремом Зіклара повинні якомога менше знаходитися під дією природного або штучного світла (солярій або УФ-лікування) чи уникати його. Ділянку шкіри, що обробляється, слід захищати від сонячних променів.

Іміквімод не рекомендується для лікування АК уражень з вираженим гіперкератозом або гіпертрофією, які спостерігаються при рогових кератомах.

Місцеві реакції шкіри.

Під час лікування та до регенерації уражена шкіра помітно відрізняється від нормальної. Часто спостерігаються місцеві реакції шкіри, але їхня інтенсивність звичайно знижується під час лікування або вони зникають після припинення лікування кремом іміквімоду. Зрідка можуть виникати сильні місцеві запальні реакції, включаючи мокнучу шкіру або ерозію, після тільки декількох нанесень крему іміквімоду.

Існує зв’язок між швидкістю повного очищення шкіри та інтенсивністю місцевих шкірних реакцій (наприклад еритеми). Такі місцеві реакції шкіри, ймовірно, пов’язані зі стимуляцією місцевої імунної відповіді. Більш того, іміквімод має властивість загострювати запальні стани шкіри. У разі необхідності через дискомфорт, який відчуває пацієнт, або інтенсивність місцевої реакції шкіри можна зробити перерву в лікуванні на декілька днів. Лікування кремом іміквімоду можна поновити після зменшення реакції шкіри. Інтенсивність шкірних реакцій має тенденцію до зменшення під час другого циклу порівняно з першим циклом лікування кремом Зіклара.

Системні реакції.

Грипоподібні системні ознаки та симптоми можуть супроводжувати виражені місцеві реакції шкіри або навіть передувати їм та можуть включати підвищену втомлюваність, нудоту, гарячку, міалгії, артралгії та озноб. В такому разі слід припинити лікування або знизити дозу (див. розділ «Побічні реакції»).

Іміквімод слід застосовувати з обережністю та під наглядом досвідченого лікаря пацієнтам зі зниженим гематологічним резервом (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування окремим групам пацієнтів.

Пацієнти з порушенням серцевої, печінкової або ниркової функцій не брали участі у клінічних дослідженнях. Таким пацієнтам препарат слід застосовувати з обережністю та під наглядом досвідченого лікаря.

Застосування пацієнтам з ослабленим імунітетом та/або пацієнтам з аутоімунними станами.

Безпека та ефективність застосування крему Зіклара пацієнтам з ослабленим імунітетом (наприклад, пацієнти з трансплантацією органів) та/або пацієнтам з аутоімунними станами не встановлені. Тому таким пацієнтам іміквімод у вигляді крему слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід враховувати співвідношення між користю від застосування іміквімоду для таких пацієнтів та ризиком, пов’язаним з можливістю відторгнення органа або з реакцією «трансплантат проти хазяїна», чи можливим погіршенням аутоімунного стану пацієнта.

Повторне лікування.

Даних про повторне лікування актинічного кератозу, прояви якого зникли після двох циклів лікування кремом Зіклара протягом 2 тижнів і потім з’явилися знову, не існує (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Стеариловий спирт та цетиловий спирт можуть спричинити місцеві реакції шкіри (тобто контактний дерматит). Спирт бензиловий може спричинити алергічні реакції та слабке локальне подразнення.

Метилпарагідроксибензоат (E 218) та пропілпарагідроксибензоат (E 216) можуть спричинити алергічні реакції (можливо, уповільненого типу).

Вагітність

Клінічних даних про застосування іміквімоду вагітним не існує. Дослідження на тваринах не виявили прямого або опосередкованого шкідливого впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток.

Слід з обережністю призначати препарат Зіклара вагітним жінкам. Препарат Зіклара можна застосовувати під час вагітності, тільки якщо очікувана користь перевищує ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується іміквімод/метаболіти у грудне молоко людини. Ризик для новонародженого/немовля не можна виключити. Зважаючи на користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки, необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/відмову від терапії препаратом Зіклара.

Репродуктивна функція

Клінічних даних не існує, інформації про можливий ризик для людей немає.

Зіклара зазвичай не впливає або впливає несуттєво на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

Лікування призначає та контролює лікар.

1 саше містить 9,375 мг іміквімоду в 250 мг крему (3,75%).

Дозування

Крем (до 2 саше на одне застосування, 250 мг крему іміквімоду в кожному саше) потрібно наносити один раз на добу перед сном на шкіру ураженої ділянки. Лікування проводять двома циклами по 2 тижні з двотижневою перервою між ними або відповідно до вказівок лікаря.

Крем наносять на шкіру обличчя або ділянок голови, що лисіють.

Місцеві реакції шкіри в ділянці нанесення деякою мірою очікувані та спостерігаються достатньо часто; вони обумовлені механізмом дії препарату (див. розділ «Особливості застосування»). У разі необхідності, якщо пацієнт відчуває дискомфорт або наявна сильна реакція шкіри, можна зробити перерву в лікуванні на декілька днів. Однак двотижневий цикл лікування не слід подовжувати відповідно до кількості пропущених доз чи на пропущений період.

Під час лікування можливе минуще збільшення осередків актинічного кератозу, імовірно, внаслідок того, що іміквімод виявляє і лікує субклінічні ураження. Відповідь на лікування не можна оцінити, поки не минуть місцеві шкірні реакції. Пацієнт повинен продовжувати лікування як призначено. Лікування потрібно продовжувати протягом повного курсу, навіть якщо всі прояви актинічного кератозу зникли.

Клінічний результат лікування потрібно оцінити після регенерації пролікованої шкіри, приблизно через 8 тижнів після закінчення лікування і через відповідний інтервал після цього, ґрунтуючись на клінічному судженні. Ураження, які належною мірою не відповідають на лікування через 8 тижнів після другого курсу терапії, повинні бути переоцінені, і можна розглянути один додатковий курс 2-тижневого лікування препаратом Зіклара.

Рекомендується інша терапія у разі недостатньої відповіді ураження на застосування препарату Зіклара.

Якщо прояви актинічного кератозу зникли після двох 2-тижневих циклів лікування препаратом Зіклара та потім з’явилися знову, можна розглянути повторне лікування одним або двома додатковими 2-тижневими циклами терапії препаратом Зіклара після щонайменше 12-тижневої перерви у лікуванні.

Порушення функції печінки або нирок

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок не брали участі у клінічних дослідженнях. Щодо таких пацієнтів рекомендується ретельний нагляд досвідченим лікарем.

Спосіб застосування

Препарат призначений тільки для зовнішнього застосування. Слід уникати контакту препарату зі слизовою оболонкою очей, губ та носа.

Ділянка нанесення не потребує накладення пов’язок або іншого покриття.

Лікар, який призначає препарат, повинен показати пацієнту правильну техніку нанесення крему для отримання максимального ефекту від його застосування.

Крем слід наносити один раз на добу перед сном на уражену ділянку шкіри та залишати на шкірі протягом приблизно 8 годин. В цей час не слід приймати душ або ванну. Перед нанесенням крему пацієнт повинен вимити уражену ділянку шкіри водою з м’яким милом і дати шкірі висохнути повністю. Крем слід нанести тонким шаром на всю уражену ділянку та втирати його до повного зникнення. За один щоденний прийом на уражену ділянку можна наносити до 2 саше крему (все обличчя або шкіра голови, але не обидві ділянки одразу). Частково використані саше слід викинути і не застосовувати повторно. Крем повинен залишатися на шкірі близько 8 годин; коли мине цей час, необхідно видалити крем шляхом миття обробленої ділянки та рук водою з м’яким милом.

Перед нанесенням крему та після нього слід ретельно вимити руки.

Пропущене нанесення

Якщо нанесення крему пропущено, пацієнту слід дочекатися наступного вечора та нанести крем, а потім продовжити процедури, як призначено. Не слід наносити крем більше одного разу на добу. Кожен цикл лікування не повинен перевищувати 2 тижні, навіть за наявності пропущених доз та перерв у лікуванні.

Безпека та ефективність застосування іміквімоду при актинічному кератозі у дітей (віком до 18 років) не вивчені. Дані відсутні.

При місцевому застосуванні через мінімальну черезшкірну абсорбцію системне передозування кремом іміквімоду малоймовірне. Дослідження на тваринах показали, що дермальна летальна доза іміквімоду становить більше 5 г/кг. Постійне місцеве передозування іміквімоду може призвести до тяжких місцевих реакцій шкіри та може збільшити ризик системних реакцій.

Після випадкового проковтування іміквімоду в одноразовій дозі 200 мг, що відповідає вмісту більше ніж 21 саше крему Зіклара, можливі нудота, блювання, головний біль, міалгія та гарячка. Найбільш серйозна побічна реакція відзначалася після багаторазової пероральної дози ≥ 200 мг та виражалася гіпотензією, яка минула після призначення рідини внутрішньо або у вигляді внутрішньовенних інфузій.

Ведення передозування повинно включати лікування клінічних симптомів.

Стисла характеристика профілю безпеки

Наведені нижче дані описують дію крему Зіклара або кремової основи у 319 пацієнтів, які брали участь у двох подвійно сліпих дослідженнях. Пацієнти наносили до двох саше 3,75% крему Зіклара або кремової основи на день на шкіру в ділянці ураження (або на все обличчя, або на ділянку голови, що лисіє, але не на обидві ділянки одразу) протягом двох двотижневих циклів з перервою в 2 тижні.

Більшість пацієнтів (159/160), які застосовували крем Зіклара для лікування АК, відзначали появу місцевих реакцій шкіри (найбільш часто спостерігалась еритема, утворення кірочок та лущення/сухість у місці нанесення) у місці нанесення. Однак тільки у 11% (17/160) пацієнтів у ході клінічних досліджень з кремом Зіклара виникла потреба у перериванні лікування через місцеві побічні реакції. У пацієнтів, які отримували лікування іміквімодом впродовж клінічних досліджень, спостерігалися деякі системні побічні реакції, такі як головний біль — 6% (10/160), підвищена втомлюваність — 4% (7/160).

Побічні ефекти

Наведені нижче дані відображують:

• застосування крему Зіклара або кремової основи у вищеперерахованих дослідженнях (з частотою від «дуже часто» до «нечасто» та більш часто після кремової основи);
• досвід застосування 5% крему іміквімоду.

Частоту визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (<1/10 000) та частота невідома (не можна встановити, ґрунтуючись на наявних даних).

Інфекції та інвазії: часто — простий герпес; нечасто — інфекції, пустули; частота невідома — інфекції шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи: часто — лімфаденопатія; частота невідома — зниження гемоглобіну, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості нейтрофілів, зниження кількості тромбоцитів.

З боку імунної системи: рідко — загострення аутоімунних станів.

З боку метаболізму та харчування: часто — анорексія, підвищення рівня глюкози крові.

З боку психіки: часто — безсоння; нечасто — депресія, роздратованість.

З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення.

З боку органів зору: нечасто — подразнення кон’юнктиви, набряк повік.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — закладеність носа, біль у фаринголарингеальній ділянці.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: частота невідома — підвищення рівня печінкових ферментів.

З боку травної системи: часто — нудота, діарея, блювання; нечасто — сухість у роті, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто — еритема, поява кірочок, лущення шкіри, набряк шкіри, виразки шкіри, гіпопігментація шкіри; часто — дерматит; нечасто — набряк обличчя; рідко — дерматологічні реакції віддалених ділянок шкіри; частота невідома — алопеція, мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, шкірний червоний вовчак, гіперпігментація шкіри.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: часто — міалгія, артралгія; нечасто — біль у спині, болі в кінцівках.

Загальні розлади та стани в місці нанесення: дуже часто — еритема в місці нанесення, поява кірочок в місці нанесення, лущення в місці нанесення, сухість шкіри в місці нанесення, набряк в місці нанесення, утворення виразки в місці нанесення, виділення в місці нанесення; часто — реакції в місці нанесення, свербіж в місці нанесення, біль в місці нанесення, припухлість в місці нанесення, відчуття печіння в місці нанесення, подразнення в місці нанесення, висип в місці нанесення, підвищена втомлюваність, гіпертермія, грипоподібне захворювання, болі, біль у грудях; нечасто — дерматит в місці нанесення, кровотеча в місці нанесення, поява папул в місці нанесення, парестезії в місці нанесення, гіперестезія в місці нанесення, запалення в місці нанесення, утворення рубців в місці нанесення, розрив шкіри в місці нанесення, поява везикул в місці нанесення, відчуття тепла в місці нанесення, астенія, озноб, загальмованість, відчуття дискомфорту, запалення.

Опис окремих побічних реакцій

З боку системи крові. При застосуванні 5% крему іміквімоду в клінічних дослідженнях спостерігалося зниження гемоглобіну, кількості лейкоцитів, абсолютної кількості нейтрофілів та тромбоцитів. Таке зниження не вважається клінічно значущим у пацієнтів з нормальним гематологічним резервом. Пацієнти зі зниженим гематологічним резервом не брали участі в клінічних дослідженнях. Є відомості, отримані з постмаркетингових досліджень, про зниження гематологічних параметрів, які потребували клінічного втручання.

Інфекції шкіри. При лікуванні іміквімодом спостерігались інфекції шкіри. І хоча серйозних наслідків не відзначалося, можливість розвитку інфекцій слід завжди враховувати при наявності уражень шкіри.

Гіпопігментація та гіперпігментація. Були отримані повідомлення про локалізовану гіпопігментацію та гіперпігментацію після застосування 5% крему іміквімоду. Отримана згодом інформація свідчить про те, що такі зміни кольору шкіри можуть бути постійними у деяких пацієнтів.

Дерматологічні реакції на віддалених ділянках шкіри. В ході клінічних досліджень терапії 5% кремом іміквімоду відзначалися рідкі випадки дерматологічних реакцій на віддалених ділянках шкіри, включаючи мультиформну еритему.

Алопеція. В ході клінічних досліджень застосування 5% крему іміквімоду для лікування актинічного кератозу було виявлено появу алопеції з частотою 0,4% (5/1214) на ділянці лікування або на прилеглих ділянках.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

18 місяців.

Тільки для разового використання. Не допускається повторне використання розкритих саше. Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 250 мг крему в саше; по 14 саше в картонній коробці.

За рецептом.

Свісс Кепс ГмбХ / Swiss Caps GmbH.

3M Хелс Кеа Лімітед / 3M Health Care Limited.

Грассінгерштрассе 9, Бад Айблінг, Байєрн, 83043, Німеччина / Grassingerstrasse 9, Bad Aibling, Bayern, 83043, Germany.

Дербі Роуд, Лафборо, Лейчестершир, ЛЕ11 5СФ, Велика Британія / Derby Road, Loughborough, Leicestershire, LE11 5SF, United Kingdom.

МЕДА АБ / MEDA AB.

Піперс вег 2А, 170 73 Сольна, Швеція / Pipers vag 2А, 170 73 Solna, Sweden.