Золтонар (Zoltonar) (265509) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: маніт (Е421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Золедронова кислота - 5 мг/100 мл

фармакодинаміка. Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотовмісних бісфосфонатів і діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резорбції кісткової тканини.
Фармакодинамічні ефекти. Селективна дія бісфосфонатів на кістки зумовлена їх високою спорідненістю з мінералізованою кістковою тканиною. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза. Довготривала дія золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю до зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та сильною спорідненістю до зв’язування з кістковими мінералами.
Лікування золедроновою кислотою швидко знижує інтенсивність метаболізму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на 7-му добу і до маркерів формації на 12-й тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався в межах діапазону, що виявлений до менопаузи. Не відмічено прогресуючого зниження рівня маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.
Клінічна ефективність лікування постменопаузного остеопорозу. Ефективність та безпека золедронової кислоти в дозі 5 мг 1 раз на рік впродовж 3 років поспіль були доведені для жінок у період постменопаузи (7736 жінок віком 65–89 років) з такими показниками: Т-показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у ділянці шийки стегна ≤–1,5 та принаймні один перелом хребця помірної тяжкості або двох легких;
Т-показник МЩКТ шийки стегна ≤–2,5 з ознаками перелому хребця або без. 85% пацієнток раніше ніколи не приймали бісфосфонати. Жінки, які проходили оцінювання щодо частоти переломів хребців, не отримували одночасної терапії з приводу остеопорозу, застосування якої дозволяли жінкам, включеним в оцінювання переломів стегна та усіх клінічно виражених переломів. Одночасна терапія з приводу остеопорозу включала кальцитонін, ралоксифен, тамоксифен, гормональну замісну терапію, тиболон; інші бісфосфонати були виключені. Усі жінки додатково отримували 1000–1500 мг елементарного кальцію та 400–1200 МО вітаміну D на добу.
Вплив на морфометричні переломи хребців. Лікування золедроновою кислотою статистично значуще знижувало частоту одного або декількох нових переломів хребців протягом трьох років у часовій точці вже через один рік (див. табл. 1).
Резюме даних з ефективності стосовно переломів хребців через 12, 24 та 36 міс
Таблиця 1

*p<0,0001.
У пацієнтів віком старше 75 років, які отримували лікування золедроновою кислотою, знизився ризик переломів хребців на 60 % порівняно з пацієнтами групи плацебо (р<0,0001).
Вплив на переломи стегна. Доведено стійкий ефект золедронової кислоти впродовж 3 років, що зумовив зниження ризику переломів стегна на 41% (95% ДІ 17–58%). Частота переломів стегна становила 1,44% у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 2,49% серед пацієнтів, які отримували плацебо. Зниження ризику становило 51% у пацієнтів, які раніше ніколи не приймали бісфосфонати, та 42% у пацієнтів, яким дозволявся одночасний прийом терапії з приводу остеопорозу.
Вплив на клінічно виражені переломи. Усі клінічно виражені переломи діагностували на основі рентгенографії та/або клінічних даних. Резюме результатів представлено у табл. 2.
Частота ключових показників клінічно виражених переломів протягом 3 років
Таблиця 2

*p<0,001, **p<0,0001
(1)За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.
(2)Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.
Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). На тлі лікування золедроновою кислотою відмічено статистично значуще підвищення МЩКТ поперекових хребців, кісток стегна та дистального відділу променевої кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках (6, 12, 24 та 36 міс). Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання на 6,7% МЩКТ поперекових хребців, на 6,0% — усіх кісток стегна, на 5,1% — шийки стегнової кістки та на 3,2% — дистального відділу променевої кістки порівняно з плацебо протягом 3 років.
Гістологія кісткової тканини. Біоптати кісток відбирались із гребеня клубової кістки через 1 рік після третьої щорічної дози у 152 пацієнток у постменопаузальний період з остеопорозом, з приводу якого проводили лікування золедроновою кислотою (N=82) або плацебо (N=70). Гістоморфометричний аналіз показав зменшення ремоделювання кістки на 63%. У пацієнток, які отримували лікування золедроновою кислотою, не виявлено остеомаляції, фіброзу кісткового мозку або формування незрілої кісткової тканини. Тетрациклінова мітка визначалася у 81 з 82 біоптатів, отриманих від пацієнток групи золедронової кислоти. Мікрокомп’ютерний томографічний (мкКТ) аналіз показав збільшення об’єму спонгіозної речовини кістки та збереження архітектури спонгіозної кістки у пацієнток групи золедронової кислоти порівняно з пацієнтками групи плацебо.
Маркери ремоделювання кісткової тканини. Специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (BSAP), плазмовий N-кінцевий пропептид колагену І типу (P1NP) та плазмові бета-С-телопептиди (b-CTx) визначалися в підгрупах 517–1246 пацієнтів з періодичними інтервалами впродовж усього дослідження. На тлі лікування золедроновою кислотою в щорічній дозі 5 мг виявлено статистично значуще зниження рівня специфічної для кісткової тканини лужної фосфатази на 30% відносно початкового показника через 12 міс, що зберігалося на рівні на 28% нижче початкового показника через 36 міс. Рівень N-кінцевого пропептиду був статистично значуще (на 61%) нижчим, ніж початковий показник, через 12 міс і зберігався на рівні на 52% нижче початкового показника через 36 міс. Рівень бета-С-телопептиду був статистично значуще (на 61%) нижчим, ніж початковий показник, через 12 міс і зберігався на рівні на 55% нижче початкового показника через 36 міс. Впродовж усього періоду лікування значення маркерів ремоделювання кістки знаходилися в межах передменопаузального діапазону наприкінці кожного року. Повторне введення золедронової кислоти не призводило до додаткового зниження рівнів маркерів ремоделювання кістки.
Вплив на зріст. У трирічному дослідженні при остеопорозі зріст у положенні пацієнта стоячи визначався щорічно за допомогою стадіометра. У групі золедронової кислоти виявлено меншу (приблизно на 2,5 мм) втрату зросту порівняно з групою плацебо (95% ДІ 1,6–3,5 мм) [p<0,0001].
Дні непрацездатності. Лікування золедроновою кислотою статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та кількість днів перебування в ліжку через біль у спині на 17,9 та 11,3 дня відповідно порівняно з плацебо, а також статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та днів перебування в ліжку через переломи на 2,9 та 0,5 дня відповідно порівняно з плацебо (для усіх показників р<0,01).
Клінічна ефективність при лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним ризиком переломів після недавно перенесеного перелому стегна (RFT). Частота клінічно виражених переломів, у тому числі переломів хребців, переломів іншої локалізації та переломів кісток стегна, оцінювалася у 2127 чоловіків та жінок віком 50–95 років (середній вік 74,5 року) з нещодавно (протягом 90 днів) перенесеними низькотравматичними переломами стегна, спостереження за станом яких велося в середньому протягом 2 років прийому досліджуваного препарату. Близько 42% пацієнтів мали Т-показник МЩКТ шийки стегна нижче 2,5, а близько 45% пацієнтів — Т-показник МЩКТ вище 2,5. Золедронову кислоту вводили 1 раз на рік, поки принаймні у 211 пацієнтів популяції дослідження не було підтверджено клінічно виражені переломи. Рівень вітаміну D зазвичай не визначали, але більшість пацієнтів отримували навантажувальну дозу вітаміну D (50 000–125 000 МО перорально або в/м) за 2 тиж до інфузії. Усі учасники додатково отримували 1000–1500 мг елементарного кальцію та 800–1200 МО вітаміну D на добу. 95% пацієнтів отримували свою інфузію через 2 або більше тижнів після зрощення перелому стегна, а інфузію проводили в середньому приблизно через 6 тиж після зрощення перелому. Первинним показником ефективності була частота клінічно виражених переломів упродовж усього періоду дослідження.
Вплив на усі клінічно виражені переломи. Частоту ключових показників клінічно виражених переломів представлено у табл. 3.
Частота ключових показників клінічно виражених переломів
Таблиця 3

*p<0,05; **p<0,01
(1)За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.
(2)Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.
Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей у кількості переломів кісток стегна, але виявлена тенденція до зниження частоти нових переломів стегна.
Усі летальні випадки становили 10% (101 пацієнт) у групі лікування золедроновою кислотою порівняно з 13% (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зниженню на 28% ризику летального наслідку з будь-яких причин (р=0,01).
Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною у групах золедронової кислоти (34 [3,2%]) та плацебо (29 [2,7%]).
Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). У дослідженні HORIZON-RFT на тлі лікування золедроновою кислотою відмічено статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування золедроновою кислотою зумовило зростання МЩКТ на 5,4% для усіх кісток стегна та на 4,3% для шийки стегнової кістки впродовж 24 міс порівняно з плацебо.
Клінічна ефективність у чоловіків. У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні, а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 міс. Через 24 міс відмічено близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6% МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно з ефектом, що виявлено у жінок у постменопаузальний період в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно виражених переломів становила 7,5% у чоловіків, які отримували лікування золедроновою кислотою, порівняно із 8,7% у тих, хто отримував плацебо.
В іншому дослідженні за участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорічна інфузія золедронової кислоти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату, відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через 24 міс лікування порівняно з початковими показниками.
Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами. Ефективність та безпека золедронової кислоти при лікуванні та профілактиці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому стратифікованому активно контрольованому дослідженні за участю 833 чоловіків і жінок віком 18–85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок — 53,5 року), які отримували лікування преднізоном у дозі >7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїдів до рандомізації (≤3 міс проти >3 міс). Тривалість дослідження становила один рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфузії золедронової кислоти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг 1 раз на добу протягом одного року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та 400–1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, якщо була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках МЩКТ поперекових хребців через 12 міс порівняно з початковими показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів впродовж одного року дослідження.
Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ). Зростання МЩКТ поперекових хребців та шийки стегнової кістки було статистично значуще вищим у групі лікування золедронової кислоти порівняно з ризедронатом (для усіх показників р<0,03). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди більше ніж 3 міс до рандомізації, золедронова кислота підвищувала ЩМКТ поперекових хребців на 4,06% порівняно з 2,71% для ризедронату (середня відмінність 1,36%; р<0,001). У субпопуляції пацієнтів, які приймали глюкокортикоїди протягом 3 міс чи менше до рандомізації, золедронова кислота підвищувала МЩКТ поперекових хребців на 2,60% порівняно з 0,64% для ризедронату (середня відмінність 1,96%; р<0,001). Це дослідження не було достатнім, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів порівняно з лікуванням ризедронатом. Кількість випадків переломів становила 8 у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно із 7 у пацієнтів, які отримували ризедронат (р=0,8055).
Клінічна ефективність при лікуванні хвороби Педжета з ураженням кісток. Ефективність золедронової кислоти вивчали у пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком старше 30 років з первинною легкого або помірного ступеня тяжкості хворобою Педжета з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6–3 рази вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значень на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.
Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоденним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 міс була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 міс у групі золедронової кислоти відповідь і нормалізація рівня плазмової лужної фосфатази (ЛФ) відмічені у 96% (169/176) та 89% (156/176) пацієнтів порівняно з 74% (127/171) та 58% (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р<0,001).
Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю виявлено протягом 6 міс при лікуванні золедроновою кислотою та ризедронатом.
Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 міс основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували золедроновою кислотою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу в повторному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у групі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7%) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2%). Середній час до закінчення участі в дослідженнях через потребу в повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).
6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 міс після лікування золедроновою кислотою та в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування золедроновою кислотою в середньому через 6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень ЛФ у плазмі крові в межах нормального діапазону через 6 міс.
Гістологію кісткової тканини оцінювали у 7 пацієнтів із хворобою Педжета через 6 міс після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результати біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак порушення ремоделювання кістки та без ознак вад мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.
Європейське агентство з лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень золедронової кислоти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок у період постменопаузи з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.
Фармакокінетика. У результаті проведення одноразових і багаторазових 5– і 15-хвилинних інфузій у дозах 2; 4; 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.
Розподіл. Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко підвищувалися, досягаючи піку наприкінці інфузії, потім швидко знижувалися до <10% піку через 4 год і до <1% піку — через 24 год з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1% пікових рівнів.
Виведення. В/в введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення із системної циркуляції з Т_½ 0,24 (фаза альфа) і Т_½ 1,87 (фаза бета) години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим Т_½γ 146 год. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не відмічено. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета) можливі швидкий розподіл у кістках та виділення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 год 39±16% введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим.
Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс становить 5,04±2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньоособові та міжособові варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 та 34% відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хв призводить до 30% зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу.
Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії. Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими засобами не проводили. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий та/або незворотний інгібітор ферментів цитохрому P450, золедронова кислота навряд чи буде знижувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми крові (зв’язування становить близько 43–55%), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок. Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33% від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84±29 мл/хв (діапазон 22–143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC_{(0–24 год)}, приблизно на 30–40%, при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення золедронової кислоти при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози при нирковій недостатності легкого (кліренс креатиніну (Clcr)=50–80 мл/хв) і помірного (до Clcr 35 мл/хв) ступеня не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (Clcr <35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

• лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальний період та у чоловіків при підвищеному ризику переломів, включаючи осіб з нещодавнім низькотравматичним переломом стегна.
• Лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією у жінок у постменопаузальний період та у чоловіків при підвищеному ризику переломів.
• Лікування кісткової хвороби Педжета у дорослих.

лікарський засіб призначений для в/в застосування.
Введення р-ну проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку (≥65 років) та пацієнтів, які отримують діуретики.
У зв’язку із застосуванням лікарського засобу рекомендується адекватний прийом кальцію і вітаміну D.
Дозування
Остеопороз. Рекомендована доза лікарського засобу становить 1 в/в інфузію 5 мг на рік: лікування постменопаузального остеопорозу, остеопорозу у чоловіків, лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією.
Оптимальна тривалість лікування остеопорозу бісфосфонатами не встановлена. Необхідність продовження лікування слід періодично переглядати, оцінюючи користь і ризик при застосуванні лікарського засобу індивідуально для кожного пацієнта, особливо після 5 або більше років застосування.
Пацієнтам з нещодавнім низькотравматичним переломом стегна рекомендується застосування лікарського засобу через 2 або більше тижнів після операції з приводу перелому стегна.
Пацієнтам з нещодавнім низькотравматичним переломом стегна перед першим застосуванням лікарського засобу рекомендується застосування вітаміну D в ударній дозі 50 000–125 000 МО перорально або в/м.
Хвороба Педжета. Рекомендована доза лікарського засобу становить 1 в/в інфузію 5 мг.
Лікарський засіб може призначати лише лікар з досвідом лікування хвороби Педжета з ураженням кісток.
Крім того, пацієнти з хворобою Педжета потребують застосування кальцію додатково, принаймні 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 діб після введення р-ну.
Повторне лікування хвороби Педжета. Після початку лікування хвороби Педжета золедроновою кислотою відмічається тривалий період ремісії у пацієнтів, які відповідають на лікування. Повторне лікування включає додаткову в/в інфузію 5 мг лікарського засобу пацієнтам, які мали рецидив, з інтервалом 1 рік або довше після початку лікування. Дані стосовно повторного лікування хвороби Педжета обмежені.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю. Застосування лікарського засобу у пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну <35 мл/хв не рекомендується.
Корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну >35 мл/хв не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Корекція дози у таких пацієнтів не потрібна.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Корекція дози у таких пацієнтів не потрібна, оскільки біодоступність, розподіл і виведення золедронової кислоти у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів були подібними.
Спосіб застосування. Лікарський засіб вводити повільно через окрему інфузійну систему з відведенням повітря і з урахуванням постійної швидкості введення.
Час введення інфузії повинен становити не менше 15 хв.
Будь-який невикористаний залишок або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Застосовувати можна тільки прозорий розчин, без видимих часток і без зміни кольору.
Якщо р-н охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування р-ну для в/в інфузії слід дотримуватися правил асептики.
Лікарський засіб застосовувати тільки одноразово.
З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід використати негайно. В іншому разі за час і умови зберігання несе відповідальність користувач. Р-н рекомендується зберігати не більше 24 год при температурі 2–8 °C.
Діти. Лікарський засіб не слід застосовувати у дітей та підлітків (віком до 18 років).

• підвищена чутливість до діючої речовини, бісфосфонатів та/або допоміжних речовин лікарського засобу.
• Гіпокальціємія.
• Тяжке порушення функції нирок з кліренсом креатиніну <35 мл/хв.
• Вагітність.
• Період годування грудьми.

загальний відсоток пацієнтів, у яких відмічали побічні реакції, становив 44,7; 16,7 і 10,2% після першого, другого і третього введення золедронової кислоти відповідно.
Частота окремих побічних реакцій після першого введення становила: лихоманка — 17,1%, міалгія — 7,8%, грипоподібні симптоми — 6,7%, артралгія — 4,8% і головний біль — 5,1%. Частота цих реакцій помітно знижувалася з подальшим застосуванням щорічної дози золедронової кислоти.
Більшість цих реакцій відмічали протягом перших 3 днів після введення, були слабкими або помірними за вираженістю і минали протягом 3 днів. У ході проведення невеликого дослідження, в якому було проведено профілактику побічних реакцій, як описано нижче, відсоток пацієнтів, у яких виявлені побічні реакції, був нижчим (19,5; 10,4 та 10,7% після першого, другого і третього введення відповідно).
Нижченаведені побічні реакції систематизовано відповідно до класів систем органів за MedDRA та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (частоту неможливо оцінити на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення вираженості проявів.
Інфекції та інвазії: нечасто — грип, назофарингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія.
З боку імунної системи: невідомо** — реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспазму, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.
З боку метаболізму та харчування: часто — гіпокальціємія*; нечасто — зниження апетиту; рідко — гіпофосфатемія.
З боку психіки: нечасто — безсоння.
З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.
З боку органа зору: часто — гіперемія очей; нечасто — кон’юнктивіт, біль в очах; рідко — увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки; невідомо** — склерит та запалення ока.
З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — вертиго.
З боку серця: часто — фібриляція передсердь; нечасто — посилене серцебиття.
З боку судин: нечасто — АГ, припливи; невідомо** — гіпотензія (у деяких пацієнтів на тлі факторів ризику).
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — кашель, задишка.
З боку травного тракту: часто — нудота, блювання, діарея; нечасто — диспепсія, біль в епігастрії, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит^#.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — висип, гіпергідроз, свербіж, еритема.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто — міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках; нечасто — біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряк суглобів, спазми м’язів, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість; рідко — атиповий підвертлюжний та діафізарний перелом стегнової кістки^† (небажана реакція класу бісфосфонатів); дуже рідко — остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів); невідомо** — остеонекроз щелепи.
З боку сечовидільної системи: нечасто — підвищення креатиніну в плазмі крові, полакіурія, протеїнурія; невідомо** — порушення функції нирок.
Рідкісні випадки ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки відмічали у пацієнтів з існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як літній вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація в постінфузійний період.
Лабораторні показники: часто — підвищення рівня С-реактивного протеїну; нечасто — зниження рівня кальцію у плазмі крові.
З боку організму в цілому та реакції у місці введення: дуже часто — лихоманка; часто — грипоподібні симптоми, озноб, втомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція в місці введення; нечасто — периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження; невідомо** — вторинна дегідратація організму, пов’язана з такими симптомами як лихоманка, блювання та діарея, що розвиваються після введення.
^#Відмічалися у пацієнтів, які одночасно приймали глюкокортикостероїди.
*Поширені тільки при хворобі Педжета.
**На основі постмаркетингових звітів. Частота не може бути оцінена на основі наявних даних.
^†Виявлені в постмаркетинговий період.
Фібриляція передсердь.
Під час дослідження HORIZON — базового клінічного дослідження переломів (Pivotal Fracture Trial [PFT]) загальна частота такої побічної реакції, як фібриляція передсердь становила 2,5% (96 з 3862 пацієнтів) у групі золедронової кислоти порівняно з 1,9% (75 з 3852 пацієнтів) у групі плацебо. Частота такої серйозної побічної реакції як фібриляція передсердь становила 1,3% (51 з 3862) у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 0,6% (22 з 3852) у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм, що спричиняє підвищення частоти фібриляції передсердь, невідомий. У дослідженнях остеопорозу (PFT, HORIZON — клінічне дослідження повторного перелому [RFT]) загальна частота фібриляції передсердь була порівнянною у групах золедронової кислоти (2,6%) та плацебо (2,1%). Загальна частота такої серйозної побічної реакції, як фібриляція передсердь, становила 1,3% у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 0,8% у пацієнтів, які отримували плацебо.
Ефекти класу препаратів
Порушення функції нирок. При введенні золедронової кислоти відмічали побічні реакції, що проявлялися у вигляді погіршання функції нирок (зокрема підвищення рівня креатиніну в плазмі крові) і рідко — як гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок виявлено на тлі лікування золедроновою кислотою, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (такими як літній вік, одночасна хіміотерапія, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували золедронову кислоту у дозі 4 мг кожні 3–4 тиж, але в деяких випадках порушення функції нирок відмічали після одноразового застосування.
За даними клінічних досліджень остеопорозу, зміни кліренсу креатиніну (що вимірювався щорічно до введення дози золедронової кислоти), частота ниркової недостатності і порушення функції нирок були порівнянними протягом 3 років для груп застосування золедронової кислоти і плацебо. Спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в плазмі крові протягом 10 днів у 1,8% пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 0,8% пацієнтів, які отримували плацебо.
Гіпокальціємія. За даними клінічних досліджень остеопорозу, приблизно у 0,2% пацієнтів після застосування золедронової кислоти відзначалося помітне зниження рівнів кальцію в плазмі крові (менше 1,87 ммоль/л). Випадків симптоматичної гіпокальціємії не виявлено. У ході досліджень хвороби Педжета випадки симптоматичної гіпокальціємії відмічали приблизно у 1% пацієнтів; у всіх пацієнтів вони минали.
Випадки тимчасового асимптоматичного зниження рівнів кальцію нижче діапазону нормальних значень (менше 2,10 ммоль/л) виявлено у 2,3% пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою в ході великого клінічного дослідження, порівняно з 21% пацієнтів, які отримували лікування золедроновою кислотою в ході досліджень хвороби Педжета. Частота випадків гіпокальціємії була значно нижчою після подальшого застосування.
У ході проведення дослідження остеопорозу в період постменопаузи з метою профілактики клінічних переломів після участі в дослідженні переломів стегна та дослідженнях хвороби Педжета всі пацієнти отримували відповідні добавки вітаміну D і кальцію. У дослідженні щодо профілактики клінічних переломів після недавнього перелому стегна рівні вітаміну D зазвичай не вимірювалися, але більшість пацієнтів отримали ударну дозу вітаміну D до застосування золедронової кислоти.
Місцеві реакції. У ході великого клінічного дослідження повідомляли про місцеві реакції в місці інфузії (0,7%): почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти.
Остеонекроз щелепи. Випадки розвитку некрозу щелепи відмічали переважно у хворих на рак, які приймали препарати, що інгібують резорбцію кісток, включаючи золедронову кислоту. У великому клінічному дослідженні за участю 7736 пацієнтів виявлено тільки 1 випадок розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта, якому вводили золедронову кислоту, і 1 випадок у пацієнта, який застосовував плацебо. Повідомлення про випадки остеонекрозу щелепи надійшли в постмаркетинговий період застосування золедронової кислоти.
Гострофазні реакції. Загальний відсоток пацієнтів, які повідомили про гострофазні реакції або постдозові симптоми (включаючи серйозні реакції) після введення золедронової кислоти, є наступним (частота, отримана в результаті дослідження при лікуванні остеопорозу після менопаузи): лихоманка (18,1%), міалгія (9,4%), грипоподібні симптоми (7,8%), артралгія (6,8%) та головний біль (6,5%), більшість з яких виникли протягом перших 3 днів після введення золедронової кислоти. Більшість із цих симптомів мали легкий та помірний характер та зникали протягом 3 днів. Частота цих симптомів знизилася з подальшими щорічними дозами золедронової кислоти. Частка пацієнтів, у яких виникли побічні реакції, була меншою в меншому дослідженні (19,5; 10,4; 10,7% після 1-ї, 2-ї та 3-ї інфузії відповідно), де застосовували профілактику проти побічних реакцій (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

загальні. Частоту симптомів, що виникають протягом перших 3 днів після застосування лікарського засобу, можна знизити шляхом прийому парацетамолу або ібупрофену одразу після введення інфузії.
Для онкологічних показань наявні інші препарати, що містять золедронову кислоту як діючу речовину. Пацієнтам, які застосовують лікарський засіб, не слід одночасно приймати такі препарати або будь-які інші бісфосфонати, оскільки сукупний вплив цих речовин невідомий.
Ризик порушення функції нирок. Застосування лікарського засобу протипоказане пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <35 мл/хв) з огляду на ризик відмови нирок у цієї категорії пацієнтів.
Під час застосування золедронової кислоти виявлено порушення функції нирок, особливо у пацієнтів з уже існуючою нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, що включають літній вік, одночасний прийом нефротоксичних лікарських засобів, діуретиків або дегідратацію, що виникла після введення золедронової кислоти. Порушення функції нирок відмічено у пацієнтів навіть після однократного застосування. Ниркова недостатність, що потребувала застосування діалізу або призвела до летального наслідку, зрідка відмічалася у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або з якимись з описаних вище факторів ризику.
Щоб звести до мінімуму ризик побічних реакцій з боку нирок, слід враховувати такі застереження:

• перед кожним введенням лікарського засобу слід визначити кліренс креатиніну з урахуванням маси тіла, використовуючи формулу Кокрофта — Голта;
• транзиторне підвищення рівня креатиніну у плазмі крові може бути більшим у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок;
• у пацієнтів з групи ризику слід здійснювати моніторинг рівня креатиніну у плазмі крові;
• лікарський засіб слід застосовувати з обережністю при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що можуть впливати на функцію нирок;
• пацієнти, особливо літнього віку й ті, хто приймає діуретики, потребують достатньої гідратації перед введенням лікарського засобу;
• одноразова доза лікарського засобу не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість інфузії повинна бути не менше ніж 15 хв.

Ризик гіпокальціємії. Наявну гіпокальціємію слід лікувати адекватним прийомом кальцію і вітаміну D до початку застосування лікарського засобу.
Посилене ремоделювання кісткової тканини характерне для хвороби Педжета з ураженням кісток. Через швидкий початок впливу золедронової кислоти на ремоделювання кісткової тканини може виникати транзиторна гіпокальціємія, подеколи з клінічними проявами, що зазвичай досягає максимуму протягом перших 10 днів після інфузії.
Під час застосування лікарського засобу рекомендується одночасне достатнє споживання кальцію та вітаміну D. Крім того, для пацієнтів з хворобою Педжета обов’язково слід забезпечити достатній додатковий прийом кальцію, що відповідав би щонайменше 500 мг елементарного кальцію 2 рази на добу протягом 10 днів після введення інфузії.
Пацієнтам необхідно розповісти про симптоми гіпокальціємії і забезпечити адекватний моніторинг впродовж періоду ризику. У пацієнтів із хворобою Педжета рекомендується визначати рівень кальцію у плазмі крові до інфузії лікарського засобу.
Зрідка надходили повідомлення про виражений та подеколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, в тому числі золедронову кислоту.
Пацієнти з іншими порушеннями мінерального обміну. Інші порушення мінерального обміну, наприклад, зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кальцію у кишечнику, також потребують ефективного лікування. Лікар має ретельно контролювати стан цих пацієнтів.
Ризик остеонекрозу щелепи. У постмаркетингових дослідженнях повідомляли про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які одержують золедронову кислоту у зв’язку з остеопорозом.
Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти у пацієнтів з незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у порожнині рота. До початку застосування лікарського засобу у пацієнтів із супутніми факторами ризику рекомендується попередньо провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі та ризику.
При оцінці ризику розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта слід брати до уваги таке:

• активність лікарського засобу, який пригнічує резорбцію кісткової тканини (для високоактивних сполук ризик є вищим), спосіб застосування (для парентерального введення ризик є вищим) та кумулятивну дозу терапії резорбції кісткової тканини;
• рак, супутні захворювання (такі як анемія, коагулопатії, інфекція), паління;
• одночасне лікування: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови та шиї;
• недотримання гігієни порожнини рота; пародонтоз; зубні протези, що погано підходять; захворювання зубів в анамнезі; інвазивні стоматологічні процедури, наприклад видалення зубів.

Під час застосування лікарського засобу всім пацієнтам рекомендується підтримувати належну гігієну порожнини рота та зубів, проходити періодичні перевірки зубів та негайно повідомляти про будь-які пероральні симптоми, такі як рухливість зубів, біль або набряк, незагоєння виразок або виділення. Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури слід проводити з обережністю, уникаючи безпосередньої близькості до місця застосування золедронової кислоти.
План лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, повинні розробляти в тісній співпраці лікар і лікар-стоматолог або хірург-стоматолог, який має досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування лікарського засобу до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику.
Остеонекроз зовнішнього слухового проходу. Під час застосування бісфосфонатів, в основному під час тривалої терапії, повідомляли про остеонекроз зовнішнього слухового проходу. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають прийом стероїдів та хіміотерапію та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптоми з боку органа слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.
Ризик атипових переломів стегнової кістки. Під час застосування бісфосфонатів повідомляли про атипові підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки, переважно у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косі переломи з короткою лінією перелому можуть виникати будь-де по всій довжині стегнової кістки, від ділянки нижче малого вертлюга до ділянки вище надвиросткового підвищення. Ці переломи виникають після мінімальної травми або взагалі без неї, а в деяких пацієнтів біль у ділянці стегна або паху, що часто супроводжується рентгенологічними ознаками стресового перелому, з’являється за тижні або місяці до виявлення повного перелому стегнової кістки. Нерідко переломи є двосторонніми; тому у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб і в яких підтверджено діафізарний перелом стегнової кістки, слід також обстежити інше стегно. Відзначалося сповільнене зрощення таких переломів. Питання щодо припинення застосування лікарського засобу у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглядати після ретельного обстеження пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.
Під час застосування лікарського засобу пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль у ділянці стегна, тазостегнового суглоба або паху, і всіх пацієнтів, у яких відмічають такі симптоми, слід обстежити щодо неповного перелому стегнової кістки.
Ризик гострофазних реакцій. Повідомляли про гострофазні реакції або постдозові симптоми, включаючи лихоманку, міалгію, грипоподібні симптоми, артралгію та головний біль, більшість з яких виникали протягом 3 днів після введення золедронової кислоти. Іноді гострофазні реакції можуть бути серйозними або тривалими. Частоту розвитку постдозових симптомів можна знизити шляхом застосування парацетамолу або ібупрофену незабаром після введення золедронової кислоти. Також доцільно відкласти лікування, якщо пацієнт клінічно нестабільний через гострий медичний стан і проблематичні гострофазні реакції (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Застереження, пов’язані з допоміжними речовинами. Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон (100 мл), тобто, по суті, є таким, що не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності. Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив на репродуктивну функцію, включаючи вади розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий.
Період годування грудьми. Невідомо, чи екскретується золедронова кислота у грудне молоко людини. Лікарський засіб протипоказаний у період годування грудьми.
Застосування у жінок репродуктивного віку. Лікарський засіб не рекомендується до застосування у жінок репродуктивного віку.
Вплив на фертильність. Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчали на щурах батьківського та F1 поколінь. У результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, який розглядається як пов’язаний з гальмуванням мобілізації скелетного кальцію, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціємії, що є ефектом класу бісфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, результати не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу золедронової кислоти на фертильність у людини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Побічні реакції, такі як запаморочення, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

спеціальних досліджень взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводили.
Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro. Зв’язується з білками плазми крові незначною мірою (зв’язування становить близько 43–55%), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв’язування, малоймовірні.
Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу в поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).
У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських засобів, що виділяються переважно нирками.

клінічний досвід гострого передозування обмежений. Стан пацієнтів, які отримали дози, що перевищують рекомендовану, потребує ретельного моніторингу.
У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально та/або в/в інфузією кальцію глюконату.

при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.
Після розкриття флакону препарат зберігати при температурі 2–8 °С та використати протягом 24 год.