Ксельянз таблетки пролонгованої дії 11 мг блістер №28

діюча речовина: тофацитиніб;

1 таблетка пролонгованої дії містить тофацитинібу цитрат у перерахунку на тофацитиніб 11 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (E 420), гідроксіетилцелюлоза, коповідон, магнію стеарат, целюлози ацетат, гідроксипропілцелюлоза, Opadry Pink 03K140024, Opacode Black.

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві овальні таблетки з просвердленим отвором на одному кінці бічної полоси таблетки та надрукованим написом «JKI 11» на одній стороні таблетки.

Імуносупресанти. Інгібітори янус-асоційованої кінази (JAK). Код АТХ L04A F01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тофацитиніб є потужним селективним інгібітором сімейства янус-кіназ (JAK). У ферментних аналізах було показано, що тофацитиніб інгібує кінази JAK1, JAK2, JAK3 і меншою мірою TyK2. На відміну від інших, тофацитиніб має високий ступінь селективності щодо інших кіназ у геномі людини. У клітинах людини тофацитиніб переважно пригнічує передачу сигналів гетеродимерними рецепторами цитокінів, які асоціюються з JAK3 та/або JAK1, із функціональною селективністю щодо рецепторів цитокінів, які передають сигнали через пари кіназ JAK2. Інгібування JAK1 і JAK3 тофацитинібом послаблює передачу сигналів інтерлейкінів (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) та інтерферонів типу I і II, що призводить до модуляції імунної та запальної відповіді.

Фармакодинамічна дія

У пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) лікування тофацитинібом тривалістю до 6 місяців було асоційоване з дозозалежним зниженням кількості циркулюючих природних клітин-кілерів CD16/56+ з очікуваним максимальним зниженням кількості цих клітин приблизно через 8–10 тижнів після початку терапії. Ці зміни зазвичай зникали протягом 2–6 тижнів після припинення терапії. Терапія тофацитинібом була асоційована з дозозалежним збільшенням кількості B-клітин. Зміни кількості циркулюючих Т-лімфоцитів і підгруп Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+ і CD8+) були невеликими й непослідовними.

Після довгострокової терапії (середня тривалість лікування тофацитинібом становить приблизно 5 років) кількість CD4+ і CD8+ клітин, як було показано, знижувалася від вихідного рівня в середньому на 28% і 27% відповідно. На відміну від спостережуваного зниження після короткочасного дозування, кількість природних клітин-кілерів CD16/56+ в середньому збільшувалася на 73% від вихідного рівня. Після довгострокового лікування тофацитинібом подальше збільшення кількості CD19+ В-клітин не було відзначено. Усі ці показники в підгрупах лімфоцитів поверталися до вихідного рівня після тимчасового призупинення терапії. Немає жодних доказів причинно-наслідкового зв’язку між кількістю підгруп лімфоцитів і виникненням серйозних або опортуністичних інфекцій чи оперізуючого герпесу (інформацію щодо моніторингу абсолютної кількості лімфоцитів див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Зміни загальних рівнів імуноглобулінів IgG, IgM та IgA в сироватці крові протягом 6-місячного застосування тофацитинібу у пацієнтів із РА були невеликими, не залежали від дози та були подібними до тих, що спостерігалися під час застосування плацебо, що вказує на відсутність системної супресії гуморального імунітету.

Внаслідок застосування тофацитинібу у пацієнтів із РА спостерігалося швидке зниження рівня С-реактивного білка (СРБ) у сироватці крові, яке зберігалося протягом усього періоду лікування. Показники рівня СРБ, які знижувалися під час лікування тофацитинібом, не поверталися повністю до вихідного рівня протягом 2 тижнів після припинення терапії, що вказує на більшу тривалість фармакодинамічної активності порівняно з періодом напіввиведення.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування тофацитинібу в лікарській формі таблеток пролонгованої дії по 11 мг його максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 4 години, а період напіввиведення становить близько 6 годин. Рівноважні концентрації досягаються протягом 48 годин із незначною кумуляцією препарату після застосування один раз на добу. В рівноважному стані значення AUC і C_max тофацитинібу, застосовуваного один раз на добу щоденно в лікарській формі таблеток пролонгованої дії по 11 мг, еквівалентні відповідним показникам при застосуванні тофацитинібу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 5 мг два рази на добу щоденно.

Всмоктування та розподіл

Застосування тофацитинібу в лікарській формі таблеток пролонгованої дії по 11 мг разом із вживанням їжі з високим вмістом жиру не призводило до змін значень AUC, тоді як значення C_max збільшувалися на 27%.

Після внутрішньовенного введення препарату об’єм розподілу становить 87 л. Приблизно 40% циркулюючого тофацитинібу зв’язується з білками плазми крові. Тофацитиніб зв’язується переважно з альбуміном і, ймовірно, не зв’язується з α1-кислим глікопротеїном. Тофацитиніб рівномірно розподіляється між еритроцитами й плазмою крові.

Біотрансформація та виведення

Механізми кліренсу тофацитинібу є такими: приблизно 70% прийнятої дози препарату метаболізується в печінці та 30% виводиться нирками в незміненому вигляді. Метаболізм тофацитинібу опосередковується здебільшого ізоферментом CYP3A4 з незначною участю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні тофацитинібу, міченого радіоактивним ізотопом, у людини більш ніж 65% загальної циркулюючої радіоактивності припадало на незмінену діючу речовину, а решту 35% було віднесено на рахунок 8 метаболітів, на кожен з яких припадає менш ніж 8% загальної радіоактивності. Усі метаболіти спостерігалися у тварин і, за прогнозами, вони матимуть менш ніж 10-кратну ефективність порівняно з незміненим тофацитинібом стосовно інгібування JAK1/3. Жодних доказів стереоконверсії в зразках у людини виявлено не було. Фармакологічна активність тофацитинібу пов’язана з вихідною молекулою. In vitro тофацитиніб є субстратом для гена множинної лікарської резистентності-1 (MDR1), але не для білка резистентності раку молочної залози, транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1/1B3) або транспортерів органічних катіонів (OCT1/2).

Фармакокінетика у пацієнтів

Ферментативна активність ізоферментів системи CYP у пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) знижується через хронічне запалення. У пацієнтів із РА кліренс тофацитинібу в разі перорального застосування не змінюється з часом, що вказує на те, що терапія тофацитинібом не нормалізує активність ізоферментів системи CYP.

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів із РА показує, що системна експозиція (AUC) тофацитинібу в разі крайніх значень діапазону маси тіла пацієнта (40 кг; 140 кг) була аналогічною (із відхиленнями в межах 5%) такій у пацієнта з масою тіла 70 кг. За оцінками, у літніх пацієнтів віком 80 років значення AUC були менш ніж на 5% вищими порівняно з такими значеннями у пацієнтів віком у середньому 55 років. У жінок оціночні значення AUC були на 7% нижчими порівняно із чоловіками. Наявні дані також указують на те, що немає істотних відмінностей у значеннях AUC тофацитинібу між пацієнтами європеоїдної, негроїдної та монголоїдної раси. Спостерігався приблизно лінійний зв’язок між масою тіла пацієнта та об’ємом розподілу тофацитинібу, що призводило до вищих значень максимальної концентрації (C_max) і нижчих значень залишкової концентрації (C_min) у пацієнтів із невеликою масою тіла. Однак така відмінність не вважається клінічно значущою. Міжіндивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації у відсотках) для значень AUC тофацитинібу визначалася приблизно як 27%.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з активним ПсА або анкілозуючим спондилітом (АС) узгоджувалися з такими у пацієнтів із РА.

Порушення функції нирок

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого (клас A за класифікацією Чайлда — П’ю) та помірного ступеня (клас B за класифікацією Чайлда — П’ю) значення AUC збільшувалися на 3% та 65% відповідно порівняно із цими значеннями у пацієнтів із нормальною функцією печінки. У клінічних дослідженнях тофацитиніб не оцінювали у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування») та у пацієнтів із позитивним результатом тесту на гепатит B або гепатит C під час скринінгу.

Взаємодії

Тофацитиніб не є інгібітором або індуктором ізоферментів системи CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4) і не є інгібітором ізоформ уридиндифосфат­глюкуронілтрансферази (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7). Тофацитиніб не є інгібітором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 або білка множинної лікарської резистентності (MRP) у клінічно значущих концентраціях.

Порівняння фармакокінетики тофацитинібу у формі таблеток пролонгованої дії і таблеток, вкритих плівковою оболонкою

Була продемонстрована еквівалентність фармакокінетики (за значеннями AUC і C_max) тофацитинібу у формі таблеток пролонгованої дії по 11 мг, який застосовували один раз на добу, і тофацитинібу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 5 мг, який застосовували два рази на добу.

Ревматоїдний артрит

Тофацитиніб у комбінації з метотрексатом показаний для лікування активного ревматоїдного артриту помірного й тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів з неналежною відповіддю на лікування одним або кількома протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, або в яких спостерігається непереносимість цих препаратів. Тофацитиніб можна призначати як монотерапію в разі непереносимості метотрексату або недоцільності лікування метотрексатом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Псоріатичний артрит

Тофацитиніб у комбінації з метотрексатом показаний для лікування активного псоріатичного артриту (ПсА) у дорослих пацієнтів з неналежною відповіддю на попередню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, або з непереносимістю цих препаратів.

Анкілозуючий спондиліт

Тофацитиніб показаний для лікування дорослих пацієнтів із активним анкілозуючим спондилітом (АС), у яких не була досягнута належна відповідь на стандартну терапію.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Активна форма туберкульозу, серйозні інфекції, зокрема сепсис, або опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжка печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність і лактація (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінетику (ФК) тофацитинібу

Оскільки тофацитиніб метаболізується ізоферментом CYP3A4, імовірне виникнення взаємодій із лікарськими засобами, які пригнічують або індукують CYP3A4. Експозиція тофацитинібу збільшується в разі одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом) або коли одночасне застосування одного чи кількох лікарських засобів (наприклад флуконазолу) призводить як до помірного пригнічення CYP3A4, так і до потужного пригнічення CYP2C19 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Експозиція тофацитинібу зменшується в разі одночасного застосування з потужними індукторами ізоферментів системи CYP (наприклад, з рифампіцином). Малоймовірно, що окремо інгібітори CYP2C19 або Р-глікопротеїну істотно змінюватимуть ФК тофацитинібу.

Одночасне застосування з кетоконазолом (потужним інгібітором CYP3A4), флуконазолом (помірним інгібітором CYP3A4 і потужним інгібітором CYP2C19), такролімусом (легким інгібітором CYP3A4) і циклоспорином (помірним інгібітором CYP3A4) підвищувало значення AUC тофацитинібу, тоді як рифампіцин (потужний індуктор ізоферментів системи CYP) знижував значення AUC тофацитинібу. Одночасне застосування тофацитинібу з потужними індукторами ізоферментів системи CYP (наприклад, з рифампіцином) може призвести до втрати або зниження клінічної відповіді (див. рисунок). Одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 з тофацитинібом не рекомендується. Одночасне застосування з кетоконазолом і флуконазолом призводило до підвищення значень C_max тофацитинібу, тоді як такролімус, циклоспорин і рифампіцин знижували значення C_max тофацитинібу. Одночасне застосування з метотрексатом у дозі 15–25 мг один раз на тиждень не впливало на ФК тофацитинібу у пацієнтів із РА (див. рисунок).

Примітка. Під контрольною групою маються на увазі пацієнти, які отримували лише тофацитиніб.

^а Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг (у формі таблетки, вкритої плівковою оболонкою) один раз на добу щоденно пацієнтам, які отримують дозу 11 мг (у формі таблетки пролонгованої дії) один раз на добу щоденно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рис. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику тофацитинібу

Потенційна здатність тофацитинібу впливати на ФК інших лікарських засобів

Одночасне застосування тофацитинібу не впливало на ФК пероральних контрацептивів –левоноргестрелу й етинілестрадіолу — у здорових жінок-добровольців.

У пацієнтів із РА одночасне застосування тофацитинібу з метотрексатом у дозі 15–25 мг один раз на тиждень знижувало значення AUC і C_max метотрексату на 10% і 13% відповідно. Ступінь зниження експозиції метотрексату не вимагає зміни індивідуально підібраної дози метотрексату.

Переліченим нижче групам пацієнтів тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування:

• пацієнти віком від 65 років;
• пацієнти з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, куріння на даний час чи куріння протягом тривалого часу в анамнезі);
• пацієнти з факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень (наприклад, наявність злоякісного новоутворення на даний час чи в анамнезі).

Застосування пацієнтам віком від 65 років

Враховуючи підвищений ризик виникнення серйозних інфекцій, інфаркту міокарда, злоякісних новоутворень і смерті з будь-якої причини у разі застосування тофацитинібу пацієнтам віком від 65 років, тофацитиніб слід застосовувати таким пацієнтам лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування (див. додаткову інформацію нижче).

Застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами

Застосування тофацитинібу в комбінації з біологічними препаратами, такими як антагоністи ФНП, антагоністи інтерлейкіну (IL)-1R, антагоністи IL-6R, моноклональні антитіла до CD20, антагоністи IL-17, антагоністи IL-12/IL-23, антиінтегрини, селективні модулятори костимуляції та потужні імунодепресанти, такі як азатіоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин і такролімус, не вивчалося, тому слід уникати таких комбінацій у зв’язку з можливістю посилення імуносупресії та підвищеним ризиком розвитку інфекцій.

У клінічних дослідженнях РА спостерігалася вища частота виникнення побічних реакцій у разі застосування комбінації тофацитинібу з метотрексатом порівняно з такою при монотерапії тофацитинібом.

Застосування тофацитинібу в комбінації з інгібіторами фосфодіестерази 4 не вивчалося в клінічних дослідженнях.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися серйозні ускладнення у вигляді ВТЕ, включно з тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), деякі з яких були летальними, і тромбоз глибоких вен (ТГВ). У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігався дозозалежний підвищений ризик розвитку ВТЕ під час застосування тофацитинібу порівняно з таким при застосуванні інгібіторів ФНП (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

У пошуковому апостеріорному аналізі в межах цього дослідження, проведеному за участю пацієнтів із відомими факторами ризику ВТЕ, випадки настання ВТЕ в подальшому спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували тофацитиніб і в яких через 12 місяців терапії рівень D-димера становив ≥ 2 ×верхньої межі норми (ВМН), порівняно з пацієнтами з рівнем D-димера < 2 × ВМН; ця тенденція не спостерігалась у пацієнтів, які отримували іФНП. Інтерпретація обмежується низькою кількістю подій ВТЕ та обмеженими результатами аналізів на D-димер (який оцінювався лише на вихідному рівні, через 12 місяців і наприкінці дослідження). У пацієнтів, які не мали ВТЕ під час дослідження, середні рівні D-димера були значущо знижені на 12-му місяці порівняно з вихідним рівнем у всіх групах терапії. Однак рівні D-димера ≥ 2 × ВМН на 12-му місяці спостерігалися приблизно в 30% пацієнтів без подальших подій ВТЕ, що вказує на обмежену специфічність аналізу на D-димер у цьому дослідженні.

Пацієнтам із серйозними несприятливими серцево-судинними подіями або факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень (див. також нижче «Серйозні несприятливі серцево-судинні події (включно з інфарктом міокарда)» та «Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання») тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Пацієнтам з факторами ризику ВТЕ, відмінними від серйозних несприятливих серцево-судинних подій або факторів ризику злоякісних новоутворень, тофацитиніб слід застосовувати з обережністю.

Фактори ризику ВТЕ, відмінні від серйозних несприятливих серцево-судинних подій або факторів ризику злоякісних новоутворень, охоплюють попередні події ВТЕ; до груп ризику належать пацієнти, які перенесли серйозну операцію, іммобілізацію; пацієнти, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви або замісну гормональну терапію; пацієнти зі спадковими порушеннями згортання крові. Під час терапії тофацитинібом слід періодично виконувати повторне обстеження пацієнтів для оцінки ризику ВТЕ.

Пацієнтам із РА та з відомими факторами ризику ВТЕ слід виконати аналіз для визначення рівня D-димера приблизно через 12 місяців після початку терапії. Якщо результат тесту на D-димер становить ≥ 2 × ВМН, то, перш ніж прийняти рішення про продовження терапії тофацитинібом, слід переконатися, що клінічна користь від такої терапії перевищує пов’язані з нею ризики.

Пацієнтам з ознаками й симптомами ВТЕ слід негайно виконати обстеження та в разі підозри на ВТЕ припинити застосування тофацитинібу незалежно від дози чи показання, за яким він застосовувався.

Тромбоз вен сітківки

Повідомлялося про тромбоз вен сітківки у пацієнтів, які отримували тофацитиніб (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу в разі виникнення симптомів, що можуть вказувати на тромбоз вен сітківки.

Серйозні інфекції

Повідомлялося про серйозні й іноді летальні інфекції, спричинені бактеріальними, мікобактеріальними, інвазивними грибковими, вірусними або іншими умовно патогенними (опортуністичними) мікроорганізмами, у пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик опортуністичних інфекцій вищий в азіатському географічному регіоні (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримують кортикостероїди, можуть бути схильними до виникнення інфекцій.

Не слід розпочинати терапію тофацитинібом пацієнтам з активними інфекціями, зокрема локалізованими.

Перед початком терапії слід ретельно зважити ризики й користь від застосування препарату пацієнтам:

• з рецидивуючими інфекціями;
• з наявністю в анамнезі серйозних або опортуністичних інфекцій;
• які проживали в районах ендемічних мікозів або подорожували до них;
• які мають супутні захворювання, що можуть робити пацієнтів більш схильними до розвитку інфекцій.

Під час та після терапії тофацитинібом слід ретельно спостерігати за станом пацієнта для раннього виявлення ознак і симптомів інфекції. Якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, опортуністична інфекція або сепсис, терапію цим препаратом слід тимчасово призупинити. Пацієнту, в якого під час терапії тофацитинібом розвивається нова інфекція, потрібно негайно виконати повне діагностичне обстеження, яке підходить для пацієнтів з ослабленим імунітетом, розпочати відповідну антимікробну терапію та ретельно спостерігати за станом такого пацієнта.

Оскільки у людей похилого віку та в популяції хворих на цукровий діабет загалом частота випадків виникнення інфекцій підвищується, слід з обережністю застосовувати препарат під час лікування людей літнього віку й пацієнтів з діабетом (див. розділ «Побічні реакції»). Можливість застосування тофацитинібу пацієнтам віком від 65 років слід розглядати лише в разі відсутності належних альтернативних методів терапії.

Ризик інфікування може підвищуватися зі збільшенням ступеня лімфопенії, тому під час оцінювання індивідуального ризику виникнення інфекції у пацієнта слід ураховувати дані щодо кількості лімфоцитів. Критерії припинення терапії та виконання моніторингу при лімфопенії наведено в розділі «Спосіб застосування та дози».

Туберкульоз

Перед початком терапії слід ретельно зважити ризики й користь від застосування препарату пацієнтам:

• які були в контакті із хворим на туберкульоз;
• які проживали в районах ендемічного туберкульозу або подорожували до них.

Перед початком застосування тофацитинібу та під час його застосування пацієнтам слід виконувати обстеження і аналізи для виявлення латентної або активної інфекції.

Пацієнти з латентним туберкульозом, у яких був отриманий позитивний результат аналізу, перед початком застосування тофацитинібу мають пройти курс стандартної антимікобактеріальної терапії.

Доцільність протитуберкульозної терапії перед застосуванням тофацитинібу також слід розглянути для пацієнтів із негативним результатом тесту на туберкульоз, але в яких в анамнезі був латентний або активний туберкульоз і немає підтвердження того, що пацієнт пройшов належний курс лікування, або для пацієнтів, у яких результат тесту негативний, але присутні фактори ризику інфікування туберкульозом. Рекомендується проконсультуватися з медичним працівником, який має досвід лікування туберкульозу, щоб допомогти прийняти рішення про доцільність початку протитуберкульозної терапії для кожного конкретного пацієнта. Потрібно ретельно відстежувати ознаки й симптоми розвитку туберкульозу, зокрема у пацієнтів, у яких до початку терапії був отриманий негативний результат тесту на латентну туберкульозну інфекцію.

Реактивація вірусної інфекції

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися випадки реактивації вірусних інфекцій і випадки реактивації вірусу герпесу (зокрема оперізуючого герпесу) (див. розділ «Побічні реакції»). Серед пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, захворюваність на оперізуючий герпес підвищується в таких підгрупах:

• пацієнти з Японії або Кореї;
• пацієнти з абсолютною кількістю лейкоцитів менше 1000 клітин/мм³ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
• пацієнти із довготривалим ревматоїдним артритом, які раніше отримували два або більше біологічних протиревматичних препарати, що модифікують перебіг захворювання;
• пацієнти, які отримували цей препарат у дозі 10 мг два рази на добу.

Вплив тофацитинібу на реактивацію хронічного вірусного гепатиту невідомий. Пацієнти з позитивним результатом скринінгового тесту на гепатит B або C не допускалися до участі в клінічних дослідженнях. Перед початком і під час терапії тофацитинібом слід виконувати скринінгове обстеження на вірусний гепатит відповідно до клінічних рекомендацій.

Повідомлялося про щонайменше один підтверджений випадок прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували тофацитиніб у постмаркетинговий період. ПМЛ може бути летальною, що слід враховувати при диференційній діагностиці у імунодепресивних пацієнтів у разі появи нових або погіршення уже наявних неврологічних симптомів.

Серйозні несприятливі серцево-судинні події (включно з інфарктом міокарда)

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися серйозні несприятливі серцево-судинні події.

У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалося підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда під час застосування тофацитинібу порівняно з іФНП (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам віком від 65 років, пацієнтам, які курять на даний час чи курили протягом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних ускладнень тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання

Тофацитиніб може впливати на здатність організму перешкоджати розвитку злоякісних новоутворень.

У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалося підвищення частоти виникнення злоякісних новоутворень, особливо НМРШ, раку легень і лімфоми, під час застосування тофацитинібу порівняно з іФНП (див. розділ «Побічні реакції»).

НМРШ, рак легень і лімфома у пацієнтів, які отримували тофацитиніб, також спостерігалися в інших клінічних дослідженнях і в післяреєстраційний період.

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися інші злоякісні новоутворення в клінічних дослідженнях і в післяреєстраційний період, зокрема рак молочної залози, меланома, рак передміхурової залози та рак підшлункової залози.

Пацієнтам віком від 65 років, пацієнтам, які курять на даний час або курили протягом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з іншими факторами ризику злоякісних новоутворень (наприклад із наявними злоякісними новоутвореннями або злоякісними новоутвореннями в анамнезі, крім успішно вилікуваного немеланомного раку шкіри) тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування. Всім пацієнтам, особливо тим, хто має підвищений ризик розвитку раку шкіри, рекомендується періодично проводити огляд шкіри (див. розділ «Побічні реакції»).

Інтерстиціальна хвороба легень

Також рекомендується з обережністю застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам з хронічними захворюваннями легень в анамнезі, оскільки вони можуть бути більш схильними до розвитку інфекцій. Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень (деякі з них мали летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у клінічних дослідженнях щодо показання РА і в післяреєстраційний період, хоча роль інгібування янус-кіназ (JAK) у цих випадках невідома. Відомо, що пацієнти азійського походження з РА мають вищий ризик розвитку інтерстиціальної хвороби легень, тому застосовувати цей препарат таким пацієнтам слід з обережністю.

Перфорація стінок шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, хоча роль інгібування JAK у цих випадках невідома. Тофацитиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, у яких може бути підвищений ризик перфорації стінок шлунково-кишкового тракту (наприклад, пацієнтам із дивертикулітом в анамнезі; пацієнтам, які одночасно отримують кортикостероїди та/або нестероїдні протизапальні препарати). Пацієнтам, у яких з’явилися нові ознаки й симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, слід негайно виконати обстеження для раннього виявлення перфорації стінок шлунково-кишкового тракту.

Переломи

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися переломи. Тофацитиніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими факторами ризику переломів, як-от особам літнього віку, жінкам і пацієнтам, які застосовують кортикостероїди, незалежно від показання до застосування та дози препарату.

Печінкові ферменти

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти випадків підвищення рівня печінкових ферментів у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю розглядати питання про початок терапії тофацитинібом у пацієнтів із підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ), особливо на тлі одночасного застосування потенційно гепатотоксичних лікарських засобів, таких як метотрексат. Після початку терапії рекомендується здійснювати рутинний моніторинг біохімічних показників функції печінки і якнайшвидше з’ясувати причини будь-якого спостережуваного підвищення рівня печінкових ферментів для виявлення можливих випадків медикаментозного ураження печінки. Якщо є підозра на медикаментозне ураження печінки, застосування тофацитинібу слід припинити, доки цей діагноз не буде виключено.

Гіперчутливість

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки виникнення реакцій гіперчутливості, пов’язані із застосуванням тофацитинібу. Алергічні реакції включали ангіоневротичний набряк і кропив’янку; виникали серйозні реакції. У разі виникнення будь-якої серйозної алергічної або анафілактичної реакції застосування тофацитинібу слід негайно припинити.

Лабораторні параметри

Лімфоцити

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти виникнення лімфопенії порівняно з плацебо. Кількість лімфоцитів менше 750 клітин/мм³ була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій. Рекомендується не починати та не продовжувати терапію тофацитинібом пацієнтам, у яких підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів становить менше 750 клітин/мм³. Кількість лімфоцитів слід контролювати на вихідному рівні та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від кількості лімфоцитів див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Нейтрофіли

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти виникнення нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 2000 клітин/мм³) порівняно з плацебо. Не рекомендується розпочинати терапію тофацитинібом пацієнтам із абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) менше 1000 клітин/мм³. АКН слід контролювати на вихідному рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від АКН див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Гемоглобін

Терапія тофацитинібом була асоційована зі зниженням рівня гемоглобіну. Не рекомендується розпочинати терапію тофацитинібом пацієнтам із рівнем гемоглобіну менше 9 г/дл. Рівень гемоглобіну слід контролювати на вихідному рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від рівня гемоглобіну див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Моніторинг рівня ліпідів

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням рівнів ліпідів, наприклад, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Максимальний ефект зазвичай спостерігався протягом 6 тижнів після початку терапії. Оцінку ліпідного профілю потрібно виконувати через 8 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Лікування гіперліпідемії слід проводити відповідно до клінічних рекомендацій. Підвищені рівні загального холестерину та холестерину ЛПНЩ, асоційовані з тофацитинібом, можна зменшити до рівня, який був до початку терапії, за допомогою застосування статинів.

Гіпоглікемія у пацієнтів, які отримують лікування цукрового діабету

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії після початку терапії тофацитинібом у пацієнтів, які отримували препарати для лікування цукрового діабету. У разі розвитку гіпоглікемії може бути необхідна корекція дози протидіабетичного препарату.

Вакцинація

Перед початком терапії тофацитинібом усім пацієнтам рекомендується виконати всі щеплення відповідно до чинних рекомендацій щодо імунізації. Є рекомендації не застосовувати живі вакцини одночасно з тофацитинібом. Під час прийняття рішення про застосування живих вакцин перед початком терапії тофацитинібом слід брати до уваги наявну раніше імуносупресію у пацієнта.

Доцільність профілактичного щеплення проти оперізуючого герпесу слід розглядати відповідно до рекомендацій щодо вакцинації. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із довготривалим РА, які раніше отримували два або більше біологічні протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання. Якщо прийнято рішення про застосування живої вакцини проти оперізуючого герпесу, її слід призначати лише пацієнтам із відомою наявністю вітряної віспи в анамнезі або пацієнтам, які є серопозитивними щодо вірусу вітряної віспи. Якщо анамнез вітряної віспи вважається сумнівним або недостовірним, рекомендується виконати тест на антитіла до вірусу вітряної віспи.

Вакцинацію живими вакцинами слід виконувати щонайменше за 2 тижні, але бажано за 4 тижні до початку терапії тофацитинібом або відповідно до чинних рекомендацій щодо вакцинації та сумісності вакцин з імуномодулюючими лікарськими засобами. Наразі немає даних щодо вторинної передачі інфекції через живі вакцини пацієнтам, які отримують тофацитиніб.

Шлунково-кишкова непрохідність під час застосування лікарської форми пролонгованої дії, що не деформується

Слід з обережністю застосовувати тофацитиніб у формі таблеток пролонгованої дії пацієнтам із наявним тяжким звуженням шлунково-кишкового тракту (обумовленим захворюваннями або ятрогенним). Надходили поодинокі повідомлення про симптоми обструкції у пацієнтів із відомими стриктурами у зв’язку із застосуванням інших лікарських засобів у лікарській формі пролонгованої дії, що не деформується.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить сорбіт. Слід брати до уваги адитивний ефект від одночасного застосування препаратів, що містять сорбіт (або фруктозу), і споживання сорбіту (або фруктози) з їжею.

Вміст сорбіту в лікарських засобах для перорального застосування може впливати на біодоступність інших препаратів для перорального застосування, які застосовуються одночасно.

Кожна таблетка пролонгованої дії містить 152,23 мг сорбіту. Якщо у Вас встановлена непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Вагітність

Стандартних і належним чином контрольованих досліджень застосування тофацитинібу вагітним жінками не проводилось. Було показано, що тофацитиніб спричиняє тератогенні ефекти в щурів і кроликів і впливає на пологи, а також пери/постнатальний розвиток потомства.

Як запобіжний захід застосування тофацитинібу під час вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для жінок

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати належні засоби контрацепції під час терапії тофацитинібом і протягом щонайменше 4 тижнів після прийому останньої дози.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється тофацитиніб із грудним молоком у людини. Не можна виключити ризик для немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні. Тофацитиніб виділявся з молоком у щурів у період лактації. Як запобіжний захід застосування тофацитинібу під час годування груддю протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Репродуктивна функція

Формальних досліджень впливу цього лікарського засобу на фертильність людини не проводилося. У щурів тофацитиніб спричиняв порушення фертильності в самок, але не в самців.

Тофацитиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Розпочинати і проводити терапію слід під контролем медичного працівника, який має досвід діагностування та лікування захворювань, які вимагають призначення тофацитинібу.

Дози

Ревматоїдний артрит (РА), псоріатичний артрит (ПсА) та анкілозуючий спондиліт(АС)

Рекомендована доза — одна таблетка пролонгованої дії дозуванням 11 мг, яку приймають один раз на добу щоденно; цю дозу не можна перевищувати.

У разі застосування в комбінації з метотрексатом корекція дози не потрібна.

Дозволяється переходити з тофацитинібу в лікарській формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 5 мг із застосуванням два рази на добу на тофацитиніб в лікарській формі таблеток пролонгованої дії по 11 мг із застосуванням один раз на добу й навпаки наступного дня після останньої дози того чи іншого лікарського засобу. Порівняння фармакокінетики тофацитинібу в лікарських формах таблеток пролонгованої дії і таблеток, вкритих плівковою оболонкою, див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Тимчасове призупинення та повне припинення застосування препарату

Якщо у пацієнта виникла серйозна інфекція, терапію тофацитинібом слід тимчасово призупинити, доки не буде досягнутий контроль інфекції.

Призупинення застосування тофацитинібу може бути потрібне для лікування дозозалежних відхилень від норми за результатами лабораторних аналізів, зокрема лімфопенії, нейтропенії та анемії. Як показано в таблицях 1, 2 і 3 нижче, рекомендації щодо тимчасового призупинення застосування препарату або остаточного припинення терапії залежать від ступеня тяжкості відхилень від норми за результатами лабораторних аналізів (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендується не починати лікування препаратом пацієнтам, у яких абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) становить менше 750 клітин/мм³.

Таблиця 1

Низька абсолютна кількість лімфоцитів (див. розділ «Особливості застосування»)

Рекомендується не починати терапію пацієнтам, у яких абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить менше 1000 клітин/мм³.

Таблиця 2

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (див. розділ «Особливості застосування»)

Рекомендується не починати терапію пацієнтам, у яких рівень гемоглобіну нижче 9 г/дл.

Таблиця 3

Низький рівень гемоглобіну (розділ «Особливості застосування»)

Взаємодії

Загальну добову дозу тофацитинібу слід зменшити вдвічі пацієнтам, які отримують потужні інгібітори ізоферменту 3A4 системи цитохрому P450 (CYP) (наприклад, кетоконазол), а також пацієнтам, які одночасно отримують один або кілька лікарських засобів, що спричиняють як помірне інгібування CYP3A4, так і потужне інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а саме:

• дозу тофацитинібу слід зменшити до однієї таблетки, вкритої плівковою оболонкою, по 5 мг один раз на добу щоденно пацієнтам, які отримують таблетку пролонгованої дії по 11 мг один раз на добу.

Припинення терапії при АС

Наявні дані свідчать про те, що клінічне покращення при АС спостерігається протягом 16 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Для пацієнтів, у яких протягом цього періоду не спостерігається клінічного покращення, слід розглянути доцільність продовження терапії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком від 65 років корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком понад 75 років наразі обмежені. Рекомендації щодо застосування пацієнтам віком понад 65 років див. у розділі «Особливості застосування».

Печінкова недостатність

При легкому порушенні функції печінки (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна.

При помірному порушенні функції печінки (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) дозу слід зменшити до однієї таблетки, вкритої плівковою оболонкою, по 5 мг один раз на добу щоденно, якщо в разі нормальної функції печінки рекомендована доза становить одну таблетку пролонгованої дії по 11 мг один раз на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

При тяжкому порушенні функції печінки (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) застосовування тофацитинібу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

При легкому (кліренс креатину 50–80 мл/хв) або помірному (кліренс креатину 30–49 мл/хв) порушенні функції нирок корекція дози не потрібна.

При тяжкому (кліренс креатину < 30 мл/хв) порушенні функції нирок (включно з пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі) дозу слід зменшити до однієї таблетки, вкритої плівковою оболонкою, по 5 мг один раз на добу щоденно, якщо в разі нормальної функції нирок рекомендована доза становить одну таблетку пролонгованої дії по 11 мг один раз на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнти з тяжким порушенням функції нирок повинні отримувати зменшену дозу навіть після завершення гемодіалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Тофацитиніб застосовують перорально під час їди або незалежно від прийому їжі.

Тофацитиніб, таблетки пролонгованої дії по 11 мг, слід ковтати цілими, щоб забезпечити правильну доставку в організм повної дози. Не можна роздавлювати, розламувати або жувати таблетки.

Безпека та ефективність застосування тофацитинібу у формі таблеток пролонгованої дії дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

У разі передозування рекомендується відстежувати у пацієнта ознаки й симптоми побічних реакцій. Специфічного антидота на випадок передозування тофацитинібу не існує. Показане симптоматичне й підтримувальне лікування.

Дані фармакокінетики під час однократного застосування доз до 100 мг включно у здорових добровольців вказують на те, що слід очікувати, що понад 95% введеної дози буде виведено протягом 24 годин.

Резюме профілю безпеки

Ревматоїдний артрит

Найчастішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні довгострокової безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показаний цей препарат, найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування тофацитинібу, були пневмонія (1,7%), оперізуючий герпес (0,6%), інфекції сечовивідних шляхів (0,4%), флегмона (0,4%), дивертикуліт (0,3%) та апендицит (0,2%). Серед опортуністичних інфекцій, зареєстрованих під час застосування тофацитинібу, були туберкульоз та інші мікобактеріальні інфекції, криптококоз, гістоплазмоз, кандидоз стравоходу, мультидерматомний оперізуючий герпес, цитомегаловірусні інфекції, BK-вірусні інфекції та лістеріоз. Деякі пацієнти мали дисеміновані, а не локалізовані форми захворювання. Також можуть виникати інші серйозні інфекції, про які не повідомлялося в клінічних дослідженнях (наприклад, кокцидіоїдомікоз).

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося протягом перших 3 місяців терапії в подвійно сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, були головний біль (3,9%), інфекції верхніх дихальних шляхів (3,8%), вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів (3,3%), діарея (2,9%), нудота (2,7%) та артеріальна гіпертензія (2,2%).

Частка пацієнтів, яким було припинено терапію тофацитинібом через побічні реакції протягом перших 3 місяців, у подвійно сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, становила 3,8%. Найчастішими інфекціями, які призводили до припинення терапії протягом перших 3 місяців, у контрольованих клінічних дослідженнях, були оперізуючий герпес (0,19%) і пневмонія (0,15%).

Псоріатичний артрит

Загалом профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів з активним ПсА, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався у пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Анкілозуючий спондиліт

Загалом профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів з активним АС, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався у пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Список побічних реакцій

Побічні реакції, перелічені нижче, були зареєстровані в клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА, ПсА, АС і виразковим колітом (ВК). Реакції класифіковано за системно-органними класами

і такими загальноприйнятими категоріями частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції перелічені в порядку зниження їхньої серйозності.

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто: пневмонія, грип, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, синусит, бронхіт, назофарингіт, фарингіт; нечасто: туберкульоз, дивертикуліт, пієлонефрит, флегмона, простий герпес, вірусний гастроентерит, вірусна інфекція; рідко: сепсис, уросепсис, дисемінований туберкульоз, бактеріємія, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, пневмонія пневмококова, пневмонія бактеріальна, цитомегаловірусна інфекція, артрит бактеріальний; дуже рідко: туберкульоз центральної нервової системи, менінгіт криптококовий, некротизуючий фасциїт, енцефаліт, стафілококова бактеріємія, інфекція, спричинена комплексом Mycobacterium avium, атипова мікобактеріальна інфекція.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включно з кістами й поліпами): нечасто: рак легень, немеланомний рак шкіри; рідко: лімфома.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: часто: лімфопенія, анемія; нечасто: лейкопенія, нейтропенія.

Розлади з боку імунної системи: частота невідома: гіперчутливість*, ангіоневротичний набряк*, кропив’янка^*.

Розлади харчування та порушення обміну речовин: нечасто: дисліпідемія, гіперліпідемія, зневоднення.

Психічні розлади: нечасто: безсоння.

Розлади з боку нервової системи: часто: головний біль; нечасто: парестезія.

Розлади з боку серця: нечасто: інфаркт міокарда.

Судинні розлади: часто: артеріальна гіпертензія; нечасто: венозна тромбоемболія**.

Розлади з боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: часто: кашель; нечасто: диспное, набряк придаткових пазух носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто: біль у животі, блювання, діарея, нудота, гастрит, диспепсія.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: нечасто: стеатоз печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; рідко: відхилення від норми результатів функціональної проби печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висип, акне; нечасто: еритема, свербіж.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: артралгія; нечасто: набряк суглобів, тендиніт; рідко: м’язово-скелетний біль.

Загальні розлади та реакції в місці введення: часто: периферичний набряк; нечасто: лихоманка,

підвищена втомлюваність.

Обстеження: часто: підвищений рівень креатинфосфокінази в крові; нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищення рівня холестерину в крові, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: нечасто: розтягнення зв’язок, розтягнення м’язів.

* Дані, отримані зі спонтанних повідомлень.

** Термін «венозна тромбоемболія» охоплює ТЕЛА, ТГВ і тромбоз вен сітківки.

Опис окремих побічних реакцій

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років, які мали принаймні один додатковий фактор ризику серцево-судинних ускладнень, ВТЕ спостерігалася з підвищеною частотою та дозозалежним чином у пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори ФНП. Більшість із цих явищ були серйозними, а деякі мали летальні наслідки. Частота виникнення (з 95% ДІ) ТЕЛА у групах застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та іФНП становила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) і 0,06 (0,01–0,17) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Порівняно з іФНП коефіцієнт ризику (HR) для ТЕЛА становив 2,93 (0,79–10,83) і 8,26 (2,49–27,43) для тофацитинібу 5 мг два рази на добу й тофацитинібу 10 мг два рази на добу відповідно. Більшість (97%) пацієнтів, у яких під час лікування тофацитинібом спостерігали ТЕЛА, мали фактори ризику ВТЕ.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази 2 та фази 3, не спостерігалося випадків ВТЕ у 420 пацієнтів (233 пацієнто-роки спостереження), які отримували тофацитиніб протягом періоду до 48 тижнів.

Інфекції загалом

Ревматоїдний артрит

У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 частота виникнення інфекцій через 0–3 місяці після початку терапії у групах монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу (загалом 616 пацієнтів) і 10 мг два рази на добу (загалом 642 пацієнти) становила 16,2% (100 пацієнтів) та 17,9% (115 пацієнтів) відповідно, порівняно з 18,9% (23 пацієнти) у групі плацебо (загалом 122 пацієнти). У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 із застосуванням супутньої терапії протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, частота виникнення інфекцій протягом 0–3 місяців після початку терапії у групі тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу (загалом 973 пацієнти) або 10 мг два рази на добу (загалом 969 пацієнтів) плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, становила 21,3% (207 пацієнтів) і 21,8% (211 пацієнтів) відповідно, порівняно з 18,4% (103 пацієнти) у групі плацебо плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання (загалом 559 пацієнтів).

Найчастішими інфекціями були інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт (3,7% і 3,2% відповідно).

Загальна частота виникнення інфекцій у популяції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями (загалом 4867 пацієнтів), становила 46,1 пацієнта з відповідними побічними реакціями на 100 пацієнто-років (43,8 і 47,2 пацієнта з відповідними побічними реакціями для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно). У пацієнтів (загалом 1750), які отримували препарат як монотерапію, показники частоти виникнення інфекцій становили 48,9 і 41,9 пацієнта з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг та 10 мг два рази на добу відповідно. Для пацієнтів (загалом 3117), які отримували супутню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, показники частоти виникнення інфекцій становили 41,0 і 50,3 пацієнта з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3, протягом плацебо-контрольованого періоду тривалістю до 16 тижнів частота виникнення інфекцій у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу (185 пацієнтів), становила 27,6%, а в групі плацебо (187 пацієнтів) цей показник становив 23,0%. Згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3, серед 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом 48 тижнів, частота виникнення інфекцій становила 35,1%.

Серйозні інфекції

Ревматоїдний артрит

У 6-місячних і 24-місячних контрольованих клінічних дослідженнях частота виникнення серйозних інфекцій у групі монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу становила 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. У групі монотерапії тофацитинібом у дозі 10 мг два рази на добу частота виникнення відповідних явищ становила 1,6 пацієнта на 100 пацієнто-років; у групі плацебо ця частота становила 0 явищ на 100 пацієнто-років, а в групі метотрексату — 1,9 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

У дослідженнях тривалістю 6, 12 або 24 місяці частота виникнення серйозних інфекцій у групах, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу або 10 мг два рази на добу плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, становила 3,6 і 3,4 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно порівняно з 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років у групі плацебо плюс протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання.

У популяції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями, загальна частота виникнення серйозних інфекцій становила 2,4 і 3,0 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років для груп тофацитинібу в дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. До найчастіших серйозних інфекцій належали пневмонія, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, флегмона, гастроентерит і дивертикуліт. Повідомлялося про випадки виникнення опортуністичних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-судинним фактором ризику спостерігалося дозозалежне збільшення серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95% ДІ) серйозних інфекцій у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) та 2,44 (2,02; 2,92) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Відношення ризиків серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу і тофацитинібу 5 мг два рази на добу порівняно з іФНП становило 1,17 (0,92; 1,50) і 1,48 (1,17; 1,87) відповідно.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3, серед 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом до 48 тижнів, був зареєстрований один випадок серйозної інфекції (асептичний менінгіт), тобто показник частоти становив 0,43 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

Серйозні інфекції у пацієнтів літнього віку

Із 4271 пацієнта, які брали участь у дослідженнях РА I–VI, загалом 608 пацієнтів із РА були віком від 65 років, у тому числі 85 пацієнтів віком від 75 років. Частота виникнення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували тофацитиніб, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років (4,8 на 100 пацієнто-років порівняно з 2,4 на 100 пацієнто-років відповідно).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалося збільшення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП або тофацитинібу 5 мг два рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95% ДІ) серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років у групі застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та іФНП становила 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) і 3,73 (2,81; 4,85) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Відношення ризиків серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 5 мг два рази на добу і тофацитинібу 10 мг два рази на добу порівняно з інгібіторами ФНП становило 1,08 (0,74, 1,58) і 1,55 (1,10, 2,19) відповідно.

Серйозні інфекції, які спостерігалися в післяреєстраційних неінтервенційних дослідженнях безпеки

Дані післяреєстраційного неінтервенційного дослідження безпеки, в якому оцінювали тофацитиніб у пацієнтів із РА з реєстру (US Corrona), вказують, що кількісно вища частота виникнення серйозних інфекцій спостерігалася для схеми 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу, ніж 5 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу. Приблизний показник захворюваності (95% ДІ) (тобто без поправки на вік або стать) залежно від застосовуваної лікарської форми препарату через 12 місяців після початку терапії становив 3,45 (1,93; 5,69) та 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 місяців — 4,71 (3,08; 6,91) і 2,79 (2,01; 3,77) випадку на 100 пацієнто-років у групах, які отримували 11 мг тофацитинібу в лікарській формі таблеток пролонгованої дії один раз на добу або 5 мг тофацитинібу в лікарській формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, два рази на добу відповідно. Нескоригований коефіцієнт ризику становив 1,30 (95% ДІ: 0,67; 2,50) через 12 місяців і 1,93 (95% ДІ: 1,15; 3,24) через 36 місяців при застосуванні 11 мг тофацитинібу в лікарській формі таблеток пролонгованої дії один раз на добу порівняно з 5 мг тофацитинібу в лікарській формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, два рази на добу. Ці твердження базуються на даних, отриманих у невеликої кількості пацієнтів із явищами, які відмічалися з відносно великими довірчими інтервалами та протягом обмеженого часу спостереження.

Реактивація вірусної інфекції

Пацієнти японського чи корейського походження, які отримують тофацитиніб, або пацієнти із довготривалим ревматоїдним артритом, які раніше отримували два чи більше біологічні протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, або пацієнти з АКЛ менше 1000 клітин/мм³, або пацієнти, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, можуть мати підвищений ризик розвитку оперізуючого герпесу (див. розділ «Особливості застосування»).

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень спостерігалося підвищення кількості випадків оперізуючого герпесу у групі застосування тофацитинібу порівняно з такими у групі застосування іФНП. Частота виникнення (95% ДІ) оперізуючого герпесу в групі застосування тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) і 1,18 (0,90; 1,52) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Лабораторні аналізи

Лімфоцити

У контрольованих клінічних дослідженнях РА підтверджене зниження АКЛ менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 0,3% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ — у 1,9% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

У популяції для оцінки довгострокової безпеки у пацієнтів із РА підтверджене зниження АКЛ до рівня менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 1,3% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ — у 8,4% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

Підтверджена АКЛ менше 750 клітин/мм³ була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Нейтрофіли

У контрольованих клінічних дослідженнях РА підтверджене зниження АКН до значень менше 1000 клітин/мм³ спостерігалося в 0,08% пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу. Підтвердженого зниження АКН до рівня менше 500 клітин/мм³ не відмічалося в жодній групі терапії. Чіткого зв’язку між нейтропенією та виникненням серйозних інфекцій не було.

У популяції для оцінки довгострокової безпеки у пацієнтів із РА характер і частота виникнення підтвердженого зниження АКН залишалися на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромбоцити

До участі у контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 (вивчення показань РА, ПсА, АС) допускалися лише пацієнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм³, тому наразі немає інформації щодо застосування тофацитинібу пацієнтам із кількістю тромбоцитів менше 100 000 клітин/мм³ до початку терапії тофацитинібом.

Печінкові ферменти

Підтверджені випадки підвищення рівня печінкових ферментів у три рази вище верхньої межі норми (3 × ВМН) у пацієнтів із РА спостерігалися нечасто. У пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів, зміна схеми терапії (наприклад, зменшення дози супутнього протиревматичного препарату, що модифікує перебіг захворювання, призупинення застосування тофацитинібу або зниження дози тофацитинібу) допомагала зменшити або нормалізувати рівні печінкових ферментів.

У контрольованій частині дослідження фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–3 місяці) (дослідження I) підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65%, 0,41% і 0% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65%, 0,41% і 0% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У дослідженні фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–24 місяці) (дослідження VI) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 7,1%, 3,0% і 3,0% пацієнтів, які отримували метотрексат, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 3,3%, 1,6% і 1,5% пацієнтів, які отримували метотрексат, тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

У контрольованій частині досліджень фази 3 у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (0–3 місяці) (дослідження II–V), підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 0,9%, 1,24% і 1,14% пацієнтів, які приймали плацебо, тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. У цих дослідженнях підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 0,72%, 0,5% і 0,31% пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА при монотерапії підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 1,1% і 1,4% пацієнтів, які отримували тофацитиніб 5 мг або 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0% пацієнтів у групах тофацитинібу 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання, підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,8% та 1,6% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозах 5 мг або 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0% пацієнтів у групах тофацитинібу 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень підвищення активності АЛТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 6,01%, 6,54% та 3,77% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно. Підвищення активності АСТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 3,21%, 4,57% та 2,38% пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно.

Ліпіди

У контрольованих подвійно сліпих клінічних дослідженнях РА перший моніторинг підвищення рівнів ліпідів (загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПВЩ, тригліцеридів) виконували через 1 місяць після початку терапії тофацитинібом. Підвищення рівнів спостерігалося в цій часовій точці й залишалося стабільним після цього.

Зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення дослідження (6–24 місяці) у контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА підсумовано нижче.

• Середній рівень холестерину ЛПНЩ збільшився на 15% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 20% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 16% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 19% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу.
• Середній рівень холестерину ЛПВЩ збільшився на 17% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 18% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 19% у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу й на 20% у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу.

Після припинення терапії тофацитинібом рівні ліпідів поверталися до вихідного рівня.

Середнє співвідношення холестерину ЛПНЩ / холестерину ЛПВЩ і співвідношення аполіпопротеїну B (ApoB) / аполіпопротеїну A1 (ApoA1) практично не змінювалось у пацієнтів, які отримували тофацитиніб.

У контрольованому клінічному дослідженні РА підвищені рівні холестерину ЛПНЩ і АроВ знизилися до рівнів, наявних перед початком лікування, у відповідь на терапію статинами.

У популяціях для оцінки довгострокової безпеки у пацієнтів із РА підвищення рівнів ліпідів залишалося на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях.

Нижче підсумовані зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення 24 місяців, які спостерігалися у великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень.

• Середній рівень холестерину ЛПНЩ на 12-й місяць збільшився на 13,80%, 17,04% та 5,50% у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу й іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 12,71%, 18,14% та 3,64% відповідно.
• Середній рівень холестерину ЛПВЩ на 12-й місяць збільшився на 11,71%, 13,63% та 2,82% у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу й іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 11,58%, 13,54% та 1,42% відповідно.

Інфаркт міокарда

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95% ДІ) нелетального інфаркту міокарда у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб 10 мг два рази на добу й іФНП, становила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) та 0,16 (0,07; 0,31) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Повідомлялося про декілька випадків інфаркту міокарда з летальними наслідками, причому частота їхнього виникнення була аналогічною у пацієнтів, які отримували тофацитиніб, і у пацієнтів, які отримували іФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протягом 3 років.

Злоякісні новоутворення, за винятком НМРШ

Ревматоїдний артрит

У великому (N = 4362) післяреєстраційному рандомізованому дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95% ДІ) раку легень у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб 10 мг два рази на добу й іФНП, становила 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) і 0,13 (0,05; 0,26) випадку на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протягом 3 років.

Частота виникнення (95% ДІ) лімфоми під час застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й іФНП становила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) і 0,02 (0,00; 0,10) випадку на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 таблеток пролонгованої дії у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.