Едюрант (EDURANT)

діюча речовина: rilpivirine hydrochloride;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить рилпівірину гідрохлориду у кількості, що відповідає 25 мг рилпівірину;

допоміжні речовини: повідон (К30); полісорбат 20; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна силікатована; магнію стеарат; гіпромелоза 2910 6mРа.s; макрогол 3000; триацетин; титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі двоопуклі таблетки з тисненням «ТМС» з одного боку та «25» з іншого.

Антивірусні засоби системної дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ J05A G05.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ННІЗТ ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β і γ людини.

Противірусна дія in vitro

Рилпівірин активний відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостроінфікованій лінії Т-клітин; середнє значення 50% ефективної концентрації (ЕС₅₀) для HIV-1/IIIB становить 0,73 нм (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2 (значення ЕС₅₀ в діапазоні від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл)), лікування ВІЛ-2 інфекції Едюрантом^® не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) з показниками EC₅₀ у діапазоні від 0,07 до 1,01 нм (0,03 до 0,37 нг/мл), а також щодо первинних ізолятів групи O з показниками EC₅₀ у діапазоні від 2,88 до 8,45 нм (1,06 до 3,10 нг/мл).

Резистентність

У клітинних культурах. Резистентні до рилпівірину штами відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Найбільш часто виникаючими мутаціями, які асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

Резистентність до рилпівірину визначалася як кратна зміна (FC) EC₅₀ вище біологічного порогового значення (BCO), характерного для методу аналізу, що використовується.

У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 48 тижні ІІІ фази досліджень у 62 (з 72) пацієнтів з вірусологічною невдачею у групі Едюранту^® були дані тестування резистентності на початку лікування та на момент невдачі. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися, найчастіше були: V90I, K101E, Е138К, Е138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Під час клінічних досліджень наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У аналізі на 48 тижні у 31 пацієнта з 62 з вірусологічною невдачею була продемонстрована поява супутніх ННІЗТ- та НІЗТ-мутацій; у 17 випадках з 31 це була комбінація мутацій E138K та M184I. Найчастіші мутації зберігалися в аналізах на 48 та 96 тижнях.

У кумулятивному аналізі резистентності на 96 тижні спостерігалася нижча частота виникнення вірусологічних невдач протягом других 48 тижнів лікування, ніж протягом перших 48 тижнів. У аналізі від 48 до 96 тижня 24 (3,5%) та 14 (2,1%) вірусологічних невдач додатково виникло у групі Едюранту^® та ефавіренцу відповідно. 9 з 24 та 4 з 14 цих вірусологічних невдач виникли у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням < 100 000 копій/мл.

З огляду на всі наявні дані досліджень in vitro та in vivo у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчезазначені мутації, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування можуть впливати на активність рилпівірину: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I і M230L. Дані мутації, пов’язані з резистентністю до рилпівірину, потрібно враховувати лише при застосуванні Едюранту^® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусного лікування. Зазначені мутації, асоційовані з резистентністю, були отримані в дослідженнях in vivo у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, тому не можна посилатися на наведені дані для прогнозування ефективності Едюранту^® у пацієнтів з вірусологічною невдачею попередньої антиретровірусної терапії.

Як і для інших антиретровірусних засобів, при призначенні Едюранту^® слід керуватися результатами аналізу на резистентність.

Перехресна резистентність.

Сайт-спрямований ННІЗТ мутантний вірус. Рилпівірин демонстрував антивірусну активність проти 64 (96%) штамів з 67 рекомбінантних лабораторних штамів ВІЛ-1 з однією мутацією в гені зворотної транскриптази, асоційованою з резистентністю до ННІЗТ, у т.ч. з найбільш частими мутаціями K103N та Y181C. Одиничними мутаціями, пов’язаними із втратою чутливості до рилпівірину, були K101P, Y181I та Y181V. Поява мутації K103N сама по собі не спричиняла зменшення чутливості до рилпівірину, проте комбінація мутацій K103N та L100I демонструвала зменшення чутливості до рилпівірину у 7 разів.

Ізоляти рекомбінантних штамів. Рилпівірин зберігав активність (FC ≤ BCO) проти 62% з 4786 ізолятів рекомбінантних штамів ВІЛ-1, резистентних до ефавіренцу та/або невірапіну.

Пацієнти з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. У кумулятивному аналізі на 96 тижні ІІІ фази досліджень (ECHO та THRIVE) 42 з 86 пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування Едюрантом^® продемонстрували резистентність до рилпівірину, викликану лікуванням (генотипний аналіз). У цих пацієнтів частота фенотипічної перехресної резистентності до інших ННІЗТ була такою: етравірин 32/42, ефавіренц 30/42 та невірапін 16/42. Серед пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл 9 з 27 пацієнтів з вірусологічною невдачею лікування Едюрантом^® продемонстрували резистентність до рилпівірину (генотипний аналіз) з частотою фенотипічної перехресної резистентності до етравірину — 4/9, ефавіренцу — 3/9 та невірапіну — 1/9.

Вплив на показники електрокардіограми.

Вплив застосування Едюранту^® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу на коригований інтервал QT (QTc) оцінювався у клінічному дослідженні за участю 60 здорових добровольців. При застосуванні у рекомендованій дозі клінічно важливого впливу Едюранту^® на інтервал QTс не спостерігалося.

При вивченні застосування Едюранту^® в надтерапевтичних дозах (75 мг один раз на день і 300 мг один раз на день) здоровим добровольцям максимальне середнє і узгоджене в часі (верхня межа довірчого інтервалу 95%) відхилення у значеннях інтервалу QTcF між досліджуваним препаратом і плацебо після корекції значень становило 10,7 (15,3) і 23,3 (28,4) мс відповідно. На тлі рівноважного стану прийом препарату в дозах 75 мг один раз на день та 300 мг один раз на день призводив до підвищення C_max приблизно в 2,6 та 6,7 раза відповідно, в порівнянні з середнім значенням C_max при застосуванні Едюранту^® в рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості рилпівірину оцінювалися у дорослих здорових добровольців і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 років, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Експозиція рилпівірину зазвичай була нижчою у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, ніж у здорових добровольців.

Всмоктування

Після прийому внутрішньо максимальна концентрація рилпівірину у плазмі зазвичай досягається протягом 4 — 5 годин. Абсолютна біодоступність Едюранту^® невідома.

Вплив їжі на абсорбцію

Експозиція рилпівірину була приблизно на 40% нижчою при прийомі Едюранту^® натще порівняно з такою при прийомі разом з їжею стандартної калорійності (533 ккал) або з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (928 ккал). Коли Едюрант^® застосовували тільки разом з багатими на білок поживними напоями, експозиція була на 50% нижчою, ніж при прийомі з їжею. Едюрант^® слід приймати під час їди для досягнення оптимальної абсорбції. Прийом Едюранту^® натще або тільки разом з багатими на білок поживними напоями може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі та зменшення терапевтичного ефекту Едюранту^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Рилпівірин приблизно на 99,7% зв’язується з білками плазми in vitro, в першу чергу, з альбумінами. Розподіл рилпівірину в інших середовищах, окрім плазми (наприклад спинномозковій рідині, секреті статевих шляхів), у людей не вивчався.

Біотрансформація

Дослідження in vitro показують, що рилпівірин головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози ¹⁴С-рилпівірину близько 85% і 6,1% дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незмінному вигляді з фекаліями в середньому складало 25% прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1% дози) була виявлена у сечі.

Особливі групи пацієнтів

Наразі фармакокінетика рилпівірину у дітей віком до 12 років вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей віком до 12 років не можуть бути сформульовані через недостатність даних (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку. Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише трьох пацієнтів віком від 65 років. Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна, проте слід дотримуватися обережності при застосуванні Едюранту^® цій групі пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.

Етнічне походження. Популяційний аналіз фармакокінетики рилпівірину у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що етнічне походження не має клінічно значущого впливу на експозицію рилпівірину.

Порушення функції печінки. Рилпівірин переважно метаболізується і виводиться печінкою. У дослідженні порівнювали 8 пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас A за шкалою Чайльда — П’ю) з 8 пацієнтами контрольної групи та 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайльда — П’ю) з 8 пацієнтами контрольної групи. Експозиція багаторазової дози рилпівірину була на 47% вищою у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на 5% вищою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Однак не слід виключати можливість значного підвищення експозиції фармакологічно активного, незв’язаного рилпівірину у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки.

Необхідності у корекції дози Едюранту^® для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки немає, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Едюранту^® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайльда — П’ю) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Едюрант^® таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що супутня інфекція вірусу гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію рилпівірину.

Порушення функції нирок. Фармакокінетика рилпівірину не вивчалась у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рилпівірин виводиться нирками у незначній кількості. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або з термінальною стадією захворювання нирок концентрація рилпівірину у плазмі крові може підвищуватись через зміни в абсорбції препарату, розподілі та/або метаболізмі на фоні порушення функції нирок, тому Едюрант^® таким пацієнтам застосовують з обережністю. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або з термінальною стадією захворювання нирок Едюрант^® у поєднанні з потужними інгібіторами CYP3A застосовують лише у разі, якщо переваги такого застосування значно переважають потенційний ризик. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками плазми, малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть істотно прискорити виведення рилпівірину з організму (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність і післяпологовий період. Загальна концентрація рилпівірину після його прийому у дозі 25 мг один раз на день у складі антиретровірусної терапії у період вагітності (однаково для 2-го та 3-го триместру) була нижчою у порівнянні з післяпологовим періодом (див. таблицю 1). Зниження фармакокінетичних показників незв’язаного (активного) рилпівірину у період вагітності було менш вираженим у порівнянні з післяпологовим періодом, ніж загального рилпівірину.

У жінок, які отримували рилпівірин у дозі 25 мг один раз на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні інтраіндивідуальні значення С_max, AUC_24h та C_min загального рилпівірину були відповідно на 21%, 29% та 35% нижчими, ніж у післяпологовий період; протягом 3-го триместру вагітності значення C_max, AUC_24h та C_min були відповідно на 20%, 31% та 42% нижчими, ніж після пологів.

Таблиця 1

Значення фармакокінетичних показників загального рилпівірину після його застосування у дозі 25 мг один раз на добу у складі антиретровірусної терапії протягом 2-го, 3-го триместрів вагітності та у післяпологовий період

Безпека та ефективність застосування Едюранту^® дітям віком до 12 років не встановлені. Немає доступних даних.

Едюрант^® у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих та дітей віком від 12 років, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, з вірусним навантаженням ≤ 100000 РНК ВІЛ-1 копій/мл.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Едюрантом^®.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, такими як:

• протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
• антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;
• інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;
• трава звіробою звичайного (Hypericum perforatum),

оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Едюранту^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарські препарати, які впливають на експозицію рилпівірину

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP) 3А. Таким чином, лікарські препарати, які індукують або пригнічують CYP3A, можуть вплинути на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»). Одночасне застосування Едюранту^® і лікарських препаратів, які індукують CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту^®.

Одночасне застосування Едюранту^® та препаратів, які пригнічують CYP3A, призводило до збільшення концентрації рилпівірину в плазмі.

Одночасне застосування Едюранту^® та препаратів, які підвищують pH в шлунку, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може зменшувати терапевтичний ефект Едюранту^®.

Лікарські засоби, на які впливає рилпівірин

Застосування Едюранту^® у дозі 25 мг один раз на добу навряд чи буде проявляти клінічно значущий вплив на експозицію лікарських засобів, що метаболізуються за участю ферментів CYP.

Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїну in vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC₅₀) становить 9,2 мкм). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад, дабігатрану етексилат).

Було виявлено, що рилпівірин in vitro пригнічує білок-транспортер MATE-2K зі значенням IC₅₀ < 2,7 нм. Клінічна важливість цих даних невідома.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих пацієнтів. Встановлені та теоретично можливі взаємодії між рилпівірином та деякими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (збільшення позначається як «↑», зменшення — як «↓» та відсутність змін — як «↔», не застосовується — як «НЗ», довірчий інтервал — як «ДІ»).

Таблиця 2

Взаємодії та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами

* Взаємодія між Едюрантом^® і лікарським засобом оцінювалася у ході клінічного дослідження. Всі інші лікарські взаємодії є передбачуваними.

# Це дослідження взаємодій було проведено із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу Едюранту^®, з метою оцінки максимального ефекту при спільному застосуванні лікарських засобів. Рекомендація щодо дозування Едюранту^® 25 мг один раз на добу.

¹ Дане дослідження взаємодії проводилося з дозами Едюранту^®, вищими за рекомендовані.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT

Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT на ЕКГ. У ході дослідження за участю здорових добровольців застосовувалися надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу і 300 мг один раз на добу), що призводило до подовження інтервалу QT на ЕКГ (див. розділ «Фармакодинаміка»). Едюрант^® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння/мерехтіння.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів для попередження передачі ВІЛ-інфекції.

Вірусологічна невдача і розвиток резистентності.

Застосування Едюранту^® не оцінювалося у пацієнтів з попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Наведеним у розділі «Фармакодинаміка» переліком асоційованих з рилпівірином мутацій слід керуватись лише у разі призначення Едюранту^® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусного лікування.

У сумарному аналізі ефективності клінічних досліджень ІІІ фази тривалістю 96 тижнів за участю дорослих пацієнтів, пацієнти з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, які отримували Едюрант^®, мали підвищений ризик вірусологічної невдачі (18,2% у групі Едюранту^® проти 7,9% у групі ефавіренцу) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,7% у групі Едюранту^® проти 3,6% у групі ефавіренцу). Підвищений ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів в групі Едюранту^® спостерігався протягом перших 48 тижнів клінічного дослідження (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дані, отримані у ході дослідження С213 застосування препарату підліткам (віком від 12 до 18 років), загалом відповідали даним, наведеним вище (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікування рилпівірином пацієнтів дитячого віку слід розпочинати лише у разі очікуваного задовільного дотримання режиму антиретровірусного лікування, оскільки недостатнє дотримання режиму терапії може спричинити розвиток резистентності та втрату подальших альтернатив у лікуванні.

Слід керуватися даними генотипного тестування на резистентність перед призначенням Едюранту^®, як і інших антиретровірусних лікарських засобів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Серцево-судинна система

У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Застосування Едюранту^® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Едюрант^® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння/мерехтіння.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci. Будь-які симптоми запалення слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Вагітність

Едюрант^® слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли користь від застосування значно переважає потенційний ризик.

Спостерігалося зниження експозиції рилпівірину при застосуванні у дозі 25 мг один раз на добу у період вагітності. У ході досліджень ІІІ фази було встановлено, що зниження експозиції рилпівірину, схоже на те, що спостерігалося під час вагітності, було пов’язане з підвищеним ризиком вірусологічної невдачі, тому вірусологічне навантаження слід ретельно контролювати (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Крім того, слід розглянути можливість переходу на іншу схему антиретровірусної терапії.

Важлива інформація щодо деяких інгредієнтів Едюранту^®

Едюрант^® містить лактозу. Відповідно, препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність

Дані щодо застосування Едюранту^® вагітним жінкам обмежені (менше ніж 300 завершених вагітностей). У період вагітності спостерігалися знижені експозиції рилпівірину, тому вірусологічне навантаження слід ретельно контролювати.

Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність прямого чи непрямого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Як запобіжний захід бажано уникати застосування Едюранту^® у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає рилпівірин у грудне молоко людини. Едюрант^® виділяється з грудним молоком у щурів. У зв’язку з можливістю передачі ВІЛ-інфекції та розвитку небажаних реакцій у немовлят годування груддю протипоказане.

Фертильність

Дані щодо впливу рилпівірину на фертильність людини відсутні. Клінічно значущого впливу на фертильність у дослідженнях на тваринах не відзначалося.

Едюрант^® не має або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Однак у деяких пацієнтів на тлі терапії Едюрантом^® спостерігалися втомлюваність, запаморочення та сонливість. Це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Терапію повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі та діти віком від 12 років

Рекомендована доза Едюранту^® — одна таблетка 25 мг один раз на день перорально. Едюрант^® слід приймати під час їди (див. розділ «Фармакокінетика»).

Корекція дози

Для пацієнтів, які одночасно отримують рифабутин, доза Едюранту^® має бути збільшена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) один раз на добу. Після припинення застосування рифабутину дозу Едюранту^® слід знизити до 25 мг один раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропуск дози

У разі пропуску прийому Едюранту^® в межах 12 годин від звичайного часу прийому пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний режим прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Едюранту^®, не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Едюранту^®, сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Едюранту^®, пацієнту не слід приймати додаткову дозу.

Едюрант^® слід приймати перорально 1 раз на день під час їди (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки Едюранту^®, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, запиваючи водою, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування рилпівірину пацієнтам віком понад 65 років обмежені. Літнім пацієнтам корекція дози Едюранту^® не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Порушення функції нирок

Застосування Едюранту^® вивчалося головним чином у пацієнтів без порушення функції нирок. Пацієнтам з ураженням нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. Едюрант^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким ураженням нирок або з термінальною стадією захворювання нирок. Пацієнтам з тяжким ураженням або з термінальною стадією захворювання нирок Едюрант^® у комбінації з сильними інгібіторами CYP3A (наприклад такими, як посилений ритонавіром інгібітор протеази ВІЛ) застосовують лише у разі, якщо потенційні переваги лікування переважають ризик (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування Едюранту^® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку лікування, яке залишалося стабільним з часом і не вважалося клінічно важливим (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки

Інформація щодо застосування рилпівірину пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда — П’ю) обмежена. Корекція дози пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не потрібна. Пацієнтам з ураженням печінки помірного ступеня слід застосовувати Едюрант^® з обережністю. Застосування препарату пацієнтам з тяжким ураженням печінки (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Едюрант^® таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вагітність

У період вагітності спостерігалися знижені експозиції рилпівірину, тому вірусологічне навантаження слід ретельно контролювати. Крім того, слід розглянути можливість переходу лікування на іншу схему антиретровірусної терапії (АРТ).

Специфічного антидоту для лікування передозування Едюрантом^® не існує. Досвід передозування Едюрантом^® у людини обмежений. Симптоми передозування можуть включати головний біль, нудоту, запаморочення та/або порушення сну. Лікування передозування Едюрантом^® включає загальні підтримувальні заходи, зокрема моніторинг життєво важливих функцій та показників ЕКГ (інтервал QT), а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Подальше лікування проводиться відповідно до клінічних показань або згідно з рекомендаціями національних токсикологічних центрів. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму.

Профіль безпеки

Впродовж програми клінічних досліджень (1368 пацієнтів у ході контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази TMC278-C209 (ЕСНО) та TMC278-C215 (THRIVE)) у 55,7% пацієнтів виникла принаймні одна побічна реакція. У ході клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями (≥ 2%) щонайменше помірної інтенсивності були депресія (4,1%), головний біль (3,5%), безсоння (3,5%), висипання (2,3%) та біль у животі (2,0%). Найчастіші серйозні побічні реакції, пов’язані з лікуванням, були зафіксовані у 7 (1,0%) пацієнтів, які отримували рилпівірин. Медіана тривалості застосування препарату становила 104,3 тижня у групі Едюранту^® та 104,1 тижня у групі ефавіренцу. Більшість побічних реакцій виникала протягом перших 48 тижнів лікування.

Відхилення лабораторних показників від норми (3 або 4 ступеня тяжкості), які виникали під час лікування та вважалися побічними реакціями, про які повідомляли у групі Едюранту^®, включали підвищення рівня панкреатичної амілази (3,8%), підвищення рівня АСТ (2,3%), підвищення рівня АЛТ (1,6%), підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще 1,5%), зниження кількості лейкоцитів у крові (1,2%), підвищення рівня ліпази (0,9%), підвищення рівня білірубіну (0,7%), підвищення рівня тригліцеридів (натще 0,6%), зниження гемоглобіну (0,1%), зниження кількості тромбоцитів (0,1%) та збільшення рівня загального холестерину (натще 0,1%).

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, відзначені у дорослих пацієнтів, які отримували Едюрант^®, наведено в таблиці 3. Побічні реакції представлено згідно з класами систем органів із зазначенням частоти виникнення. Частота виникнення побічних реакцій визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10) і нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення частоти виникнення.

Таблиця 3

Побічні реакції, що спостерігалися на тлі прийому рилпівірину у ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії (зведені дані 96 тижня досліджень ІІІ фази), N = 686

ФР — фоновий режим

N — кількість пацієнтів

Відхилення лабораторних показників.

Під час клінічних досліджень ІІІ фази ЕСНО та THRIVE у групі прийому рилпівірину на 96 тижні середня зміна рівня загального холестерину (натще) від вихідного рівня становила 5 мг/дл, холестерину ЛПВЩ (натще) — 4 мг/дл, холестерину ЛПНЩ (натще) –1 мг/дл і тригліцеридів (натще) — 7 мг/дл.

Окремі побічні реакції.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART), може виникати запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти віком від 12 років

Оцінка безпеки ґрунтується на аналізі даних 48 тижня відкритого неконтрольованого дослідження ІІ фази TMC278-C213, у якому 36 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, з масою тіла щонайменше 32 кг приймали Едюрант^® у дозі 25 мг один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Середня тривалість застосування препарату становила 63,5 тижня. Пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, не було. Нових побічних реакцій у порівнянні з такими у дорослих пацієнтів не виявлено.

Більшість побічних реакцій були 1 — 2 ступенів тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (будь-якого ступеня тяжкості, частота 10% або вища) були головний біль (19,4%), депресія (19,4%), сонливість (13,9%), нудота (11,1%). Відхилень рівнів АСТ/АЛТ від норми 3 — 4 ступеня тяжкості, а також збільшення рівня трансаміназ 3 — 4 ступеня не спостерігалося.

Безпека та ефективність застосування Едюранту^® дітям віком до 12 років не встановлені. Немає доступних даних.

Пацієнти із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С

У ході досліджень у пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В або С, які отримували лікування Едюрантом^®, частота підвищення рівня печінкових ферментів була вищою, ніж у пацієнтів без супутньої інфекції. Те ж саме спостерігалося в групі пацієнтів, які приймали ефавіренц. Фармакокінетична експозиція рилпівірину у пацієнтів із супутньою інфекцією була зіставною з такою у пацієнтів без супутньої інфекції.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці, при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці.

За рецептом.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.