Емтріцитабін Тенофовір (Emtricitabine Tenofovir)

діючі речовини: емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату (еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу);

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, лактоза (моногідрат), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, opadry II Blue 32K505037 (індигокармін (Е 132), триацетин, лактоза (моногідрат), гіпромелоза).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: синього кольору таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Н» з однієї сторони і «124» з іншої сторони.

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Емтрицитабін — це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, специфічну до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Емтрицитабін і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro

Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними і ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність

In vitro. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку з розвитком M184V/I мутацій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, які мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Крім того, заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі відбирається тенофовіром і призводить до значного зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

Пацієнти з ВІЛ-1, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations — TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

In vivo — лікування ВІЛ-1. У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-1 із плазми крові усіх пацієнтів із підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48-му, 96-му або 144-му тижні або на момент передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на 144-й тиждень:

- згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася у 2 з 19 (10,5%) ізолятів, отриманих від пацієнтів, яким застосовували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, та у 10 з 29 (34,5%) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів, яким застосовували ламівудин/зидовудин/ефавіренз (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера пацієнтів, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, та пацієнтів, які отримували ламівудин/зидовудин);

- жодний із проаналізованих вірусів не містив мутації K65R або K70E;

- генотипічна резистентність до ефавірензу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68%) пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренз, порівняно з 21 з 29 (72%) пацієнтів групи порівняння.

In vivo — доконтактна профілактика. Зразки плазми крові з двох клінічних досліджень неінфікованих ВІЛ-1 суб’єктів були проаналізовані на 4 варіанти ВІЛ-1, що експресують амінокислотні заміни (тобто K65R, K70E, M184V і M184I), які потенційно створюють стійкість до тенофовіру або емтрицитабіну. В одному з цих клінічних досліджень не було виявлено варіантів ВІЛ-1, що експресують K65R, K70E, M184V або M184I, під час сероконверсії серед суб’єктів, які інфікувалися ВІЛ-1 після залучення до дослідження. У 3 із 10 суб’єктів, які мали гостру ВІЛ-інфекцію на момент включення в дослідження, мутації M184I та M184V були виявлені у ВІЛ у 2 із 2 суб’єктів у групі емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат та в 1 із 8 суб’єктів у групі плацебо.

В іншому клінічному дослідженні не було виявлено варіантів ВІЛ-1, що експресують K65R, K70E, M184V або M184I, під час сероконверсії серед суб’єктів, які інфікувалися ВІЛ-1 під час дослідження. У 2 із 14 суб’єктів, які мали гостру ВІЛ-інфекцію на момент зарахування до дослідження, мутація K65R була виявлена у ВІЛ у 1 із 5 суб’єктів у групі тенофовіру дизопроксилу 245 мг, а мутація M184V (пов’язана зі стійкістю до емтрицитабіну) була виявлена у ВІЛ у 1 із 3 суб’єктів у групі емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат дітям віком до 12 років не встановлені.

Лікування ВІЛ-1-інфекції у педіатричній популяції

Не проводили клінічних досліджень фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат з участю педіатричних пацієнтів з ВІЛ-1. Клінічна ефективність та безпека цієї комбінації була встановлена у дослідженнях, проведених із застосуванням емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як монотерапії.

Дослідження емтрицитабіну

При застосуванні немовлятам та дітям віком від 4 місяців у більшості пацієнтів, які приймали емтрицитабін, досягнуто або підтримується повне пригнічення РНК ВІЛ-1 плазми крові через 48 тижнів (у 89% досягнуто ≤ 400 копій/мл та у 77% досягнуто ≤ 50 копій/мл).

Дослідження тенофовіру дизопроксилу фумарату

У пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середні Z-показники мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) поперекового відділу хребта становили -1,004 та -0,809, а середні Z-показники МЩКТ всього тіла становили -0,866 та -0,584 для тенофовіру дизопроксилу фумарату та плацебо відповідно. Середні зміни на 48-й тиждень (кінець подвійної сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 за Z-показниками МЩКТ поперекового відділу хребта та -0,254 і -0,179 за Z-показниками МЩКТ всього тіла при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату або плацебо відповідно. Середній коефіцієнт МЩКТ був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з плацебо. На 48-му тижні 6 підлітків, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, і 1 підліток, який приймав плацебо, мали значну втрату МЩКТ поперекового відділу хребта (визначено як > 4%). У 28 пацієнтів, які 96 тижнів отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, Z-показники МЩКТ знизилися до -0,341 для поперекового відділу хребта та до -0,458 для всього тіла.

В іншому дослідженні 97 пацієнтів, які раніше проходили лікування, віком від 2 до 12 років зі стабільною супресією вірусу за допомогою режиму із застосуванням ставудину або зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 48) або продовження початкового режиму лікування (n = 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні 83% пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 92% пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл. На різницю в частці пацієнтів, які мали показник на рівні <400 копій/мл на 48 тижні, переважно вплинула більша кількість пацієнтів, які перервали лікування, у групі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Коли відсутні дані були виключені, 91% пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та 94% пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином мали ВІЛ-1 РНК концентрацію <400 копій/мл на 48-му тижні.

Надходили повідомлення про зниження МЩКТ у педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або ставудином чи зидовудином, середні Z-показники МЩКТ поперекового відділу хребта становили -1,034 та -0,498, а середні Z-показники МЩКТ всього тіла становили -0,471 та -0,386 відповідно. Середні зміни на 48-му тижні (кінець рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z-показників МЩКТ поперекового відділу хребта та -0,184 та -0,027 для Z-показників МЩКТ усього тіла у разі застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та ставудину або зидовудину відповідно. Середні зміни на 48-му тижні у поперековому відділі хребта подібні у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та ставудином або зидовудином. Загальний коефіцієнт зміни МЩКТ всього тіла в групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом нижчий, ніж у лікуванні ставудином або зидовудином. Лікування лише тенофовіру дизопроксилу фумаратом без застосування ставудину чи зидовудину призведе до значної (> 4%) втрати МЩКТ поперекового відділу хребта на 48-му тижні. Z-показник МЩКТ знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 осіб, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом протягом 96 тижнів. Z-показники МЩКТ невідкореговані відповідно до росту та маси тіла пацієнта.

У дослідженні 8 з 89 педіатричних пацієнтів (9,0%), які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, припинили клінічні дослідження лікарського засобу через порушення з боку сечовидільної системи. Було проведено клінічні лабораторні дослідження щодо проксимальної ниркової тубулопатії з участю п’яти пацієнтів (5,6%), четверо з яких припинили лікування тенофовіру дизопроксил фумаратом (середній термін впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату — 331 тиждень).

Доконтактна профілактика у педіатричній популяції

Очікується, що ефективність і безпека фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат для доконтактної профілактики у підлітків, які дотримуються щоденного дозування, будуть подібними до таких у дорослих, які дотримуються такого ж рівня. Потенційні ефекти на нирки та кістки при тривалому застосуванні цієї фіксованої комбінації для доконтактної профілактики у підлітків невідомі (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Біоеквівалентність однієї таблетки фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг + однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату по 300 мг було встановлено після прийому натще одноразової дози здоровими добровольцями. Після перорального прийому фіксованої комбінації здоровими добровольцями емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувалися, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворювався на тенофовір. Максимальні концентрації (C_max) емтрицитабіну та тенофовіру досягаються в сироватці крові через 0,5–3,0 години після прийому натще. Прийом фіксованої комбінації з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру. Збільшувалися значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max тенофовіру приблизно на 35% та 15% відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натще. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом препарату з їжею.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну і тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг і 800 мл/кг відповідно. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4% та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2% відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9% від дози) та кон’югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не інгібували in vitro метаболізм лікарського засобу, опосередкований будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, залучених до біотрансформації лікарського засобу. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, при цьому повна доза виявляється в сечі (приблизно 86%) та фекаліях (приблизно 14%). 13% дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді 3-х метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80% дози виводиться у незміненому стані із сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс — приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру з участю пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не проводили.

Стать

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження

Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці емтрицитабіну залежно від етнічної групи пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена у різних етнічних групах.

Діти

Дослідження фармакокінетики фіксованої комбінації не проводили з участю дітей та підлітків (віком до 18 років). Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру визначали у 8 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (12–18 років) з масою тіла ≥ 35 кг та у 23 ВІЛ-1-інфікованих дітей (віком від 2 до 12 років). Вплив тенофовіру у педіатричних пацієнтів, які отримували пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) або 6,5 мг/кг маси тіла тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) до максимальної дози 245 мг, був схожим із впливом у дорослих, які отримували щоденні дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату). Фармакокінетичні дослідження не проводили з тенофовіру дизопроксилом (у вигляді фумарату) з участю дітей віком до 2 років. Фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих.

Очікується, що фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру (у вигляді тенофовіру дизопроксилу фумарату) буде однаковою у ВІЛ-1-інфікованих та неінфікованих підлітків на основі подібної експозиції емтрицитабіну та тенофовіру у ВІЛ-1-інфікованих підлітків та дорослих, а також подібної експозиції емтрицитабіну і тенофовір у ВІЛ-1-інфікованих та неінфікованих дорослих.

Ниркова недостатність

Немає достатніх даних із фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів із порушеннями функції нирок після одночасного прийому цих препаратів окремо або у складі фіксованої комбінації. Параметри фармакокінетики головним чином визначалися після прийому разових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг ВІЛ-неінфікованими пацієнтами з різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався відповідно до початкових значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні порушення — при CrCl = 50–79 мл/хв; помірні порушення — при CrCl = 30–49 мл/хв та тяжкі порушення — при CrCl = 10–29 мл/хв). Середня (% CV — коефіцієнт варіації) експозиція емтрицитабіну збільшувалася з 12 мкг•год/мл (25%) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6%), 25 мкг•год/мл (23%) та 34 мкг•год/мл (6%) в осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Середня (% CV) експозиція тенофовіру збільшувалася з 2185 нг•год/мл (12%) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30%), 6009 нг•год/мл (42%) та 15985 нг•год/мл (45%) в осіб з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування препарату у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до вищої C_max та нижчої мінімальної концентрації у плазмі крові (C_min).

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease — ESRD), які потребують гемодіалізу, AUC препарату значно збільшувалася: протягом 72 годин — до 53 мкг•год/мл (19%) емтрицитабіну та протягом 48 годин — до 42 857 нг•год/мл (29%) тенофовіру.

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном з участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів із порушеннями функції нирок. У підгрупі пацієнтів з початковим кліренсом креатиніну 50–60 мл/хв прийом препарату 1 раз на добу призводив до 2–4-разового підвищення AUC тенофовіру та до погіршення функції нирок.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок не вивчена. Немає даних для отримання рекомендацій щодо дози (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика фіксованої комбінації у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різним ступенем печінкової недостатності. Загалом фармакокінетика емтрицитабіну в інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у пацієнтів без HBV та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Разова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася неінфікованими ВІЛ пацієнтами з різним ступенем печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що для цих пацієнтів немає потреби коригувати дози. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8%) та 2050 нг·год/мл (50,8%) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46%) та 2310 нг·год/мл (43,5%) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8%) та 2740 нг·год/мл (44%) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Препарат призначати у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих. Препарат також призначати для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази або токсичністю, що виключає застосування препаратів першого ряду (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб затосування та дози»).

Препарат показаний у поєднанні з безпечними сексуальними практиками для доконтактної профілактики для зниження ризику інфікування ВІЛ-1 статевим шляхом у дорослих і підлітків із високим ризиком (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб затосування та дози»).

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Застосування для доконтактної профілактики в осіб з невідомим або позитивним статусом ВІЛ-1.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих.

Оскільки препарат містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали при застосуванні цих речовин окремо, можуть виникнути і при застосуванні препарату. Фармакокінетика у стаціонарному стані емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували разом, на відміну від застосування кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість опосередкованих CYP450 взаємодій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами низька.

Одночасне застосування не рекомендується

Препарат не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»). Препарат не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування препарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» і таблицю 1).

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться насамперед нирками, одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад із цидофовіром), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування препарату з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів. Деякі приклади включають, але не обмежуються ними, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення — «↓», відсутність змін — «↔», 2 рази на добу — «b.i.d.» та 1 раз на добу — «q.d.»). Якщо такі є, 90% довірчі інтервали вказано в дужках.

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами

NC — не прораховано

¹ Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

³ Дослідження, проведене з додатковою концентрацією воксилапревіру 100 мг для досягнення експозиції воксилапревіру, очікуваної у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу С.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1

Слід уникати застосування препарату уже лікованим антиретровірусними препаратами пацієнтам зі штамами ВІЛ-1, які мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Загальна стратегія профілактики інфекції ВІЛ-1

Емтрицитабін Тенофовір не завжди ефективний у запобіганні зараженню ВІЛ-1. Час до початку захисту після початку прийому препарату невідомий.

Препарат слід використовувати лише для доконтактної профілактики як частину загальної стратегії профілактики ВІЛ-1-інфекції, включаючи використання інших заходів профілактики ВІЛ-1 (наприклад, послідовне та правильне використання презервативів, знання статусу ВІЛ-1, регулярне тестування на інші інфекції, що передаються статевим шляхом).

Ризик резистентності при невиявленій інфекції ВІЛ-1

Емтрицитабін Тенофовір слід застосовувати лише для зниження ризику зараження ВІЛ-1 в осіб, у яких підтверджено ВІЛ-негативність (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно періодично (наприклад, принаймні кожні 3 місяці) повторно підтверджувати ВІЛ-негативність осіб за допомогою комбінованого тесту на антиген/антитіло під час прийому препарату для доконтактної профілактики.

Емтрицитабін Тенофовір сам по собі не є повною схемою лікування ВІЛ-1, і мутації резистентності до ВІЛ-1 виникли в осіб з невиявленою ВІЛ-інфекцією, які приймають лише Емтрицитабін Тенофовір.

Якщо наявні клінічні симптоми, що свідчать про гостру вірусну інфекцію, і є підозра на нещодавнє (< 1 місяця) зараження ВІЛ-1, застосування препарату слід відкласти принаймні на один місяць і повторно підтвердити статус ВІЛ-1 перед початком лікування препаратом для доконтактної профілактики.

Важливість дотримання

Ефективність фіксованої комбінації щодо зниження ризику зараження ВІЛ-1 тісно пов’язана з дотриманням, що підтверджено вимірними рівнями препарату в крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Неінфікованих ВІЛ-1 осіб слід консультувати через часті проміжки часу щодо суворого дотримання рекомендованого щоденного режиму дозування препарату.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C

ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід звернутися до поточних інструкцій щодо лікування ВІЛ для контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV) та C (HCV).

Безпека та ефективність фіксованої комбінації для доконтактної профілактики у пацієнтів з інфекцією HBV або HCV не встановлені.

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку з гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських засобів (див. розділ «Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром»).

Тенофовір (дизопроксилу фумарат) призначають для лікування вірусу гепатиту В, а емтрицитабін демонструє динаміку боротьби з вірусом гепатиту В у фармакодинамічних дослідженнях, однак безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації для лікування пацієнтів із хронічним інфікуванням HBV не були встановлені.

Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату, необхідно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки

Безпека та ефективність застосування фіксованої комбінації пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, цим пацієнтам немає потреби у коригуванні дози. Фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з порушеннями функції печінки будуть потребувати коригування дози препарату (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Спосіб застосування та дози»).

ВІЛ-інфіковані пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на нирки

Емтрицитабін і тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом поєднання клубочкової фільтрації та активної секреції канальців. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Спостереження за нирками

Перш ніж розпочати лікування інфекції ВІЛ-1 препаратом, або для застосування його для доконтактної профілактики, рекомендується визначити рівень кліренсу креатиніну (CrCl) у всіх пацієнтів. У пацієнтів без факторів ризику захворювання нирок рекомендується проводити спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та фосфату в сироватці крові) протягом 2–4 тижнів після тримісячного застосування та кожні 3–6 місяців після цього. У пацієнтів із ризиком захворювання нирок необхідно частіше перевіряти функцію нирок.

Див. також «Одночасний прийом інших медичних препаратів» нижче.

Лікування нирок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Якщо рівень фосфату в сироватці крові становить <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або CrCl знижений до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який приймає препарат, функцію нирок слід ще раз перевірити протягом одного тижня, включно з визначенням концентрації глюкози і калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно припинити лікування препаратом пацієнтів із CrCl <50 мл/хв або зниженою концентрацією фосфату в сироватці крові до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування препаратом у разі поступового зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Лікування нирок при доконтактній профілактиці

Фіксована комбінація емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил не досліджувалась у неінфікованих ВІЛ-1 осіб із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, тому препарат не рекомендується застосовувати цій популяції. Якщо рівень фосфату в сироватці крові становить < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до < 60 мл/хв у будь-якої особи, яка отримує препарат для доконтактної профілактики, функцію нирок слід повторно оцінити протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівень глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції» («Проксимальна тубулопатія»)). Слід розглянути питання про припинення застосування препарату в осіб зі зниженням кліренсу креатиніну до < 60 мл/хв або зниженням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Також слід розглянути питання про переривання застосування препарату у разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо іншої причини не встановлено.

Вплив на кістки

Кісткові аномалії (що іноді були однією з причин переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо виникає підозра або виявляються кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Лікування ВІЛ-1 інфекції

Зменшення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) спостерігалося при застосуванні тенофовіру дизопроксилу під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень тривалістю до 144 тижнів у пацієнтів, інфікованих ВІЛ або HBV. Ці зниження МЩКТ загалом зменшувалися після припинення лікування.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩКТ спостерігали у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містить підвищений рівень інгібітора протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Доконтактна профілактика

У клінічних дослідженнях неінфікованих ВІЛ-1 осіб спостерігалося незначне зниження МЩКТ. У дослідженні з участю 498 чоловіків середні зміни МЩКТ від початкового рівня до 24-го тижня становили від -0,4% до -1,0% у стегні, хребті, шийці стегнової кістки та вертелі у чоловіків, які отримували щоденну профілактичну терапію фіксованою комбінацією (n = 247) порівняно з плацебо (n = 251).

Вплив на нирки та кістки у педіатричних групах

Існують невизначеності, пов’язані з довгостроковими ефектами тенофовіру дизопроксилу на нирки та кістки під час лікування ВІЛ-1-інфекції в педіатричній популяції та довгостроковими ефектами емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу на нирки та кістки при застосуванні для доконтактної профілактики в неінфікованих підлітків (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Крім того, оборотність ниркової токсичності після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу для лікування ВІЛ-1 або після припинення застосування фіксованої комбінації для доконтактної профілактики не може бути повністю встановлена.

Тому рекомендується застосувати мультидисциплінарний підхід щодо кожного конкретного випадку для визначення співвідношення користі та ризику від застосування препарату для лікування інфекції ВІЛ-1 або для доконтактної профілактики, і прийняти рішення про належне спостереження під час лікування (включно з рішенням про його припинення) та розглянути необхідність додаткових заходів.

При застосуванні препарату для доконтактної профілактики пацієнтів слід повторно оцінювати під час кожного візиту, щоб переконатися, що вони залишаються у групі високого ризику інфікування ВІЛ-1. Ризик інфікування ВІЛ-1 слід збалансувати з можливістю впливу на нирки та кістки при тривалому застосуванні препарату.

Вплив на нирки

Були повідомлення про побічні реакції у вигляді проксимальної ниркової тубулопатії у ВІЛ-1-інфікованих педіатричних пацієнтів віком від 2 до 12 років у клінічному дослідженні (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Побічні реакції»).

Спостереження за нирками

Перед початком застосування препарату для лікування ВІЛ-1 або для доконтактної профілактики слід оцінити функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) та контролювати їх під час лікування так само, як і у дорослих (див. вище).

Контроль за функцією нирок

Якщо рівень фосфату у сироватці крові становить <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує препарат, потрібно провести повторне спостереження за функцією нирок протягом одного тижня, включно з визначенням рівня концентрації глюкози та калію в крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Якщо підозрюється або була виявлена ниркова аномалія, слід проконсультуватися з нефрологом, щоб розглянути питання припинення лікування. Припинення лікування препаратом слід також розглянути при поступовому зниженні функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування інших лікарських засобів та ризик ниркової токсичності

Ниркова недостатність

Не рекомендується лікування препаратом пацієнтів віком до 18 років із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування препаратом не слід розпочинати у педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок, а також його слід припинити у тих педіатричних пацієнтів, у яких розвинулася ниркова недостатність під час лікування препаратом.

Вплив на кістки

Тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричинити зниження МЩКТ. Наслідки змін МЩКТ, пов'язаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, для здоров'я кісток і ризику переломів у довгостроковій перспективі дотепер невідомі (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Якщо у педіатричних пацієнтів були виявлені порушення функції кісток або підозра на них, необхідно проконсультуватися з ендокринологом та/або нефрологом.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з лікуванням та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію щодо контролю за рівнем ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати порушення рівня ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції внаслідок внутрішньоутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть суттєво впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш пов’язано зі ставудином, диданозином, зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; це переважно стосується схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, якщо щодо неї було зроблено клінічний висновок невідомої етіології, особливо неврологічні висновки. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомляли також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався, ці явища можливі через багато місяців після початку лікування.

Опортуністичні інфекції

ВІЛ-1-інфіковані пацієнти, які приймають препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Слід уникати прийому препарату при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичного лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування препарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, контролювати функцію нирок необхідно щотижня.

У ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат та мали фактори ризику порушення функції нирок, виявлено випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому великих доз або кількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Якщо препарат застосовують із НПЗП, функцію нирок слід уважно контролювати.

Більший ризик погіршення функції нирок спостерігається у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з інгібітором протеази, підсиленим ритонавіром або кобіцистатом. Ці пацієнти потребують чіткого контролю за функцією нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із факторами ризику ураження нирок необхідно ретельно оцінити одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з підсиленим інгібітором протеази.

Застосування з ледіпасвіром та софосбувіром або софосбувіром та велпатасвіром

Встановлено, що застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром або софосбувіром/велпатасвіром підвищує концентрацію тенофовіру у плазмі крові, особливо при застосуванні разом із ВІЛ-схемою, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат).

Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному застосуванні ледіпасвіру/софосбувіру або софосбувіру/велпатасвіру та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, пов'язані з одночасним застосуванням, особливо щодо пацієнтів із підвищеним ризиком дисфункції нирок. У пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір або софосбувір/велпатасвір одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати побічні реакції, пов'язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату і диданозину

Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрійна терапія нуклеозидами

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Існує тісна структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном та подібність у фармакокінетиці та фармакодинаміці цих двох препаратів. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо препарат приймати з третім нуклеозидним аналогом.

Пацієнти літнього віку

Дію фіксованої комбінації не досліджували в осіб віком від 65 років. Особи віком від 65 років часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при прийомі препарату цими пацієнтами.

Препарат містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування не повинні приймати цей лікарський засіб.

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці. Тобто він практично безнатрієвий.

Вагітність

Велика кількість даних щодо вагітних (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування препарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Період годування груддю

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені у грудному молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому препарат не слід застосовувати у період годування груддю.

Зазвичай рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Немає даних про вплив фіксованої комбінації на людину. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Проте пацієнтів слід проінформувати, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Препарат повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка 1 раз на добу.

Профілактика ВІЛ у дорослих і підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: 1 таблетка 1 раз на добу.

Для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі препарати емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо виникає необхідність припинення застосування або зміни дози одного з компонентів препарату (див. інструкції для медичного застосування для цих лікарських засобів).

Якщо пройшло менше 12 годин з моменту пропуску звичного прийому препарату, дозу потрібно прийняти якомога швидше і відновити нормальний режим застосування. Якщо від останнього прийому препарату пройшло більше 12 годин і вже майже настав час для прийому наступної дози, пропущену дозу приймати не потрібно, необхідно відновити звичне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату виникає блювання, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювання виникає більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну дозу не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Немає потреби змінювати дозу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і вплив емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування»).

Дорослі з нирковою недостатністю. Можна застосовувати препарат пацієнтам із CrCl < 80 мл/хв, тільки якщо потенційна користь вважається такою, що переважає ризики (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування для дорослих із нирковою недостатністю

Педіатричні пацієнти з нирковою недостатністю. Не рекомендується застосування препарату пацієнтам віком до 18 років із порушеннями функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози не потрібне (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Застосовувати перорально. Слід приймати таблетки під час вживання їжі.

Таблетки можна подрібнити та розчинити приблизно у 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та одразу прийняти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 12 років не були встановлені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»); якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримувальне лікування.

До 30% дози емтрицитабіну та приблизно 10% дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Профіль безпеки

Лікування інфекції ВІЛ-1. У клінічному дослідженні з участю дорослих найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12%) і діарея (7%). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду застосування окремо кожної з цих речовин з іншими антиретровірусними препаратами.

Доконтактна профілактика. У двох клінічних дослідженнях, у яких 2830 неінфікованих ВІЛ-1 дорослих отримували емтрицитабін/тенофовір один раз на добу для доконтактної профілактики, нових побічних реакцій на емтрицитабін/тенофовір не виявлено. За пацієнтами спостерігали в середньому 71 тиждень і 87 тижнів відповідно. Найчастішою побічною реакцією, про яку повідомляли в групі емтрицитабіну/тенофовіру в одному з досліджень, був головний біль (1%).

Зведена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів препарату і спостерігалися в клінічних дослідженнях та після виходу препарату на ринок у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, перелічені в таблиці 3 нижче за системами органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблиця 3

Побічні реакції, пов’язані з окремими компонентами препарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався педіатричним пацієнтам.

³ Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася у клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування емтрицитабіном ВІЛ у дітей, або у клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 1563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки препарат може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія в цілому була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких ВІЛ-інфікованих пацієнтів зниження кліренсу креатиніну повністю не зникло, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з початковими факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичними препаратами) мають підвищений ризик виникнення неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактоацидоз. Зареєстровано випадки лактоацидозу під час застосування тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Пацієнти з відповідною схильністю, а саме пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки або пацієнти, які одночасно застосовують ліки, що спричиняють лактоацидоз, мають підвищений ризик розвитку тяжкого лактоацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії маса тіла пацієнта та рівень ліпідів у крові та глюкози можуть зростати (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть відбутися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, тому під час лікування препаратом пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Оцінка побічних реакцій щодо емтрицитабіну базується на трьох педіатричних дослідженнях (n = 169), під час яких ВІЛ-інфіковані пацієнти віком від 4 місяців до 18 років проходили лікування емтрицитабіном у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами: пацієнти, які вперше проходять лікування (n = 123), та ті, що вже проходили лікування (n = 46). Окрім побічних реакцій, про які повідомляли у дорослих, анемія (9,5%) та зміни кольору шкіри (31,8%) частіше траплялись у клінічних дослідженнях у дітей, ніж у дорослих (див. розділ «Побічні реакції», Зведена таблиця побічних реакцій).

У педіатричних пацієнтів зафіксовано зниження МЩКТ. У ВІЛ-1-інфікованих підлітків (віком від 12 до 18 років) Z-показники МЩКТ при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату були нижчими, ніж при застосуванні плацебо. У ВІЛ-1-інфікованих дітей (у віці від 2 до 15 років) Z-показники МЩКТ, зафіксовані після переходу на тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж у разі продовження лікування за схемою, що містить ставудин або зидовудин (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування»).

У рамках дослідження 89 педіатричних пацієнтів із середнім віком 7 років (від 2 до 15 років) приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у середньому протягом 331 тижня. 8 із 89 пацієнтів (9,0%) припинили клінічні дослідження лікарського засобу через порушення з боку сечовидільної системи. Було проведено клінічні лабораторні дослідження щодо проксимальної ниркової тубулопатії з участю п’яти пацієнтів (5,6%), четверо з яких припинили лікування тенофовіру дизопроксил фумаратом. У 7 пацієнтів заміряли швидкість клубочкової фільтрації (GFR) у межах від 70 до 90 мл/хв/1,73 м². Із них у трьох пацієнтів виявили клінічно значне зниження GFR під час терапії, що поліпшилося після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію у всіх дорослих з нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»). Приймати препарат не рекомендується педіатричним пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/вірусу гепатиту типу B або C. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в обмеженої кількості ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які одночасно були інфіковані вірусом гепатиту типу В (n = 13) та С (n = 26) протягом дослідження, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня АСТ та АЛТ спостерігалося частіше, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту типу В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

За рецептом.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД / Hetero Labs Limited.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 — 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 — 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.