ЕПОВІТАН^® AF (EPOVITAN^® AF)

Розчин для ін'єкцій у попередньо наповнених шприцах.

Код АТС В03ХА01. Антианемічні препарати. Еритропоетин.

Максимальна кількість еритропоетину людини рекомбінантного, яку можна безпечно призначити для одноразового чи багатократного введення, ще не визначена. При застосуванні доз до 1500 МО/кг тричі на тиждень протягом 3–4 тижнів токсичного ефекту не було помічено. Відомі випадки застосування препарату в однократній дозі 3000 МО/кг без виникнення гострих токсичних ефектів. Лікування еритропоетином людини рекомбінантним може призвести до виникнення поліцитемії за умови відсутності контролю гематокриту та застосування неправильно підібраної дози препарату. При перевищенні бажаного рівня гематокриту введення еритропоетину людини рекомбінантного можна призупинити до нормалізації цього показника; після цього терапію можна відновити із застосуванням нижчих доз препарату. Якщо прояви поліцитемії викликають занепокоєння, для зменшення гематокриту до допустимого рівня може бути показана флеботомія. При виникненні гіпертензії чи судом, що можуть пов'язуватися із передозуванням препарату, слід застосувати симптоматичну терапію.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої артеріальної гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у клінічних дослідженнях, були глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висип та блювота.

Переважно на початку лікування можуть виникати грипоподібні симптоми, такі як головний біль, суглобові та м'язові болі, пропасниця. Частота може змінюватись залежно від показань.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (включаючи випадки з летальним наслідком), такі як глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз судин сітківки та тромбоз шунта (включаючи оклюзію діалізної системи). Також у клінічних дослідженнях епоетину альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки. Спостерігались аневризми та випадки реакцій гіперчутливості, включаючи висип, кропив'янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Дуже рідко (<1/10000 випадків на рік) спостерігалась антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після лікування епоетином альфа протягом від 1 місяця до 1 року.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000). Частота визначена як невідома, якщо побічна реакція не спостерігалась у плацебо контрольованому дослідженні, подвійному сліпому клінічному дослідженні або частоту не можна встановити з інших доступних даних. У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто — тромбоцитемія (у онкологічних хворих).

Частота невідома — антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (у пацієнтів з ХНН), лейкоцитоз, еозинофілія, гіперкаліємія. Зменшення рівня гранулоцитів може спостерігатися у недоношених дітей. У деяких випадках можливе підвищення сироваткових рівнів калію, азоту сечовини крові, креатиніну та сечової кислоти.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: шок.

Частота невідома — анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи.

Дуже часто — головний біль (у онкологічних хворих).

Часто — судоми (у пацієнтів з ХНН ), головний біль (у пацієнтів з ХНН).

Нечасто — крововилив в мозок (включаючи летальні випадки), судоми (у онкологічних хворих).

Частота невідома — порушення мозкового кровообігу (включаючи летальні випадки), гіпертонічна енцефалопатія, запаморочення, транзиторні ішемічні атаки, порушення свідомості, парестезії.

З боку органів зору:

Частота невідома — тромбоз судин сітківки, крововилив в очне дно, набряк повік.

З боку судинної системи.

Часто — тромбоз глибоких вен (у онкологічних хворих, включаючи летальні випадки), артеріальна гіпертензія.

Частота невідома — тромбоз глибоких вен (у пацієнтів з ХНН, включаючи летальні випадки), артеріальний тромбоз, гіпертонічний криз.

З боку системи серця.

Нечасто – тахікардія.

Частота невідома — інфаркт міокарда.

Респіраторні, грудні та медіастинальні порушення.

Часто — легенева емболія (у онкологічних хворих, включаючи летальні випадки), носові кровотечі, задишка.

Частота невідома — легенева емболія (у пацієнтів з ХНН, включаючи летальні випадки); інфекції верхніх дихальних шляхів, задишка (у онкологічних хворих ); біль у грудях (у пацієнтів з ХНН);

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто — нудота.

Часто — діарея (у онкологічних хворих), блювота.

Нечасто — діарея (у пацієнтів з ХНН), втрата апетиту, біль у черевній порожнині, спленомегалія, гіркий присмак у роті.

З боку шкіри та її придатків.

Часто — висип.

Частота невідома — ангіоневротичний набряк, кропив'янка, свербіж, акне.

З боку м'язової, сполучної тканини та кісток.

Дуже часто — артралгія (у пацієнтів з ХНН).

Часто — артралгія (у онкологічних хворих).

Нечасто — міалгія (у онкологічних хворих).

Частота невідома — міалгія (у пацієнтів з ХНН).

З боку гепатобіліарної системи: гепатоз, що зумовлює підвищення рівнів АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, загального білірубіну.

Вроджені та спадкові/генетичні розлади.

Частота невідома — порфирія.

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Дуже часто — пірексія (у онкологічних хворих), грипоподібний стан (у пацієнтів з ХНН).

Часто — грипоподібний стан (у онкологічних хворих).

Частота невідома — неефективність препарату, периферичні набряки, пірексія (у пацієнтів з ХНН), реакції в місці ін'єкції, втомлюваність, біль у грудях, астенія.

Розлади з боку лабораторних показників.

Частота невідома — наявність антитіл до еритропоетину.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення.

Часто — тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (у пацієнтів з ХНН).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 120 г/л може бути пов'язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотонії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (наприклад: стеноз, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромбоемболічних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, які стимулюють еритопоез, включаючи епоетин альфа (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, у яких розвивається істинна еритроцитарна аплазія (PRCA) внаслідок лікування еритропоетином, протипоказаний препарат ЕПОВІТАН^® AF або будь-який інший еритропоетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участь у програмі відбору аутологічної крові, застосування епоетину альфа протипоказано при тяжких коронарних, периферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або інсульті.

Хірургічним пацієнтам, яким через будь-які причини неможливо застосовувати адекватну антитромботичну профілактику.

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування ЕПОВІТАН^® AF. З обережністю застосовують пацієнтам з нелікованою, погано лікованою або важко контрольованою артеріальною гіпертензією. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо артеріальний тиск не вдається контролювати, застосування еритропоетину альфа слід припинити.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати при епілепсії та хронічній печінковій недостатності в анамнезі.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю та онкологічні хворі, які застосовують епоетин альфа, мають вимірювати рівень гемоглобіну регулярно до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень та збільшення кількості летальних випадків, коли пацієнти лікуються при рівні гемоглобіну вище цільового рівня у показаннях для застосування.

При лікуванні може спостерігатися помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Тромбоцитоз розвивається у поодиноких випадках. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, гемоліз, втрата крові, недостатність вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти) мають бути визначені та виліковані перед початком терапії епоетином альфа. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

• прийом препаратів заліза, наприклад, 200–300 мг/добу перорально (100–200 мг/добу для пацієнтів дитячого віку) рекомендується для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, у яких рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;
• пероральний прийом заліза 200–300 мг/добу рекомендовано для усіх онкологічних пацієнтів, у яких насиченість трансферином нижче 20%.

Усі вищевикладені додаткові фактори анемії слід приймати до уваги для вирішення збільшити дозу епоетину альфа онкологічним пацієнтам.

Дуже рідко у пацієнтів, які приймали лікування епоетин альфа, спостерігався розвиток або загострення порфирії. Епоетин альфа також слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з діагностованою порфірією.

Щоб покращити відслідковуваність лікарських засобів, які стимулюють еритропоез, слід застосувати та гарантувати усі необхідні для цього заходи (наприклад, точна інформація про назву лікарського засобу, що застосовувався, має бути задокументована відповідним чином). Слід зауважити, що пацієнт має переходити з одного лікарського засобу на інший лише за згодою лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують поодинокі повідомлення про розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину альфа у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

Також існують поодинокі випадки захворювання на істинну еритроцитарну аплазію у пацієнтів з гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезстимулюючими агентами. Застосування ериторопоезстимулюючих агентів не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом С.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, у яких проявляється раптова втрата ефективності терапії, виражена у зниженні рівня гемоглобіну (10–20 г/л на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, супутні інфекції, запальні процеси та травми, приховані кровотечі, гемоліз). Якщо кількість ретикулоцитів із поправкою на анемію низька (<20 000/мм³ або < 20 000/мкл або < 0,5%), кількість тромбоцитів та лейкоцитів у нормі, якщо не виявлено будь-яких інших причин втрати ефективності терапії, слід провести визначення наявності антитіл до еритропоетину, а також дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Якщо встановлено діагноз PRCA, необхідно негайно припинити терапію ЕПОВІТАН^® AF. Пацієнтам не призначають лікування іншими еритропоезстимулюючими агентами, оскільки існує можливість перехресної реакції. За показанням таким пацієнтам може бути призначена інша адекватна терапія (переливання крові).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має складати близько 10 г/л на місяць та не має перевищувати 20 г/л на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик смертності та серйозних кардіоваскулярних побічних реакцій, коли лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, застосовувались при концентрації гемоглобіну понад 120 г/л.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які застосовують ЕПОВІТАН^® AF підшкірно, слід контролювати регулярно щодо зниження ефективності, визначеної як відсутність або зменшення відповіді на лікування ЕПОВІТАН^® AF. Це характеризується подальшим зниженням рівня гемоглобіну, не дивлячись на підвищення дози ЕПОВІТАН^® AF.

У пацієнтів на гемодіалізі спостерігались тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або у тих, чиї артеріовенозні фістули з ускладненнями (наприклад, стеноз, аневризми тощо). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліемії. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може спричинити підвищення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитись періодичне регулювання параметрів діалізу для підтримання рівня сечовини, креатиніну та калію у нормальних межах. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У випадку реєстрації збільшення рівня калію крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліємії.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують ЕПОВІТАН^® AF, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У випадку неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування ЕПОВІТАН^® AF у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Епоетин альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров'яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину, були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не можна виключати можливість того, що епоетин альфа може діяти як чинник росту на деякі типи пухлин.

У деяких контрольованих дослідженнях еритропоетини не показали покращення загального виживання або зниження ризику прогресування пухлини у пацієнтів з анемією асоційованою з онкологічним захворюванням.

Застосування епоетину альфа та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію при досягненні цільового рівня гемоглобіну понад 140 г/л;
• скорочення загального виживання та підвищення летальних випадків, пов'язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримували хіміотерапію при досягненні цільового рівня гемоглобіну 120–140 г/л;
• підвищений ризик летальних випадків при досягненні цільового рівня гемоглобіну 120 г/л у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримували ні хіміотерапію, ні радіаційну терапію. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

У зв'язку з вищевикладеним, в деяких клінічних ситуаціях переливання крові може бути кращим методом лікування анемії у онкологічних пацієнтів. Рішення для застосування епоетину альфа повинно бути засноване на оцінці користі і ризику для конкретного пацієнта. Фактори, що слід розглядати, включають: тип пухлини, стадію захворювання, ступінь анемії, очікувану тривалість життя, навколишнє середовище, в якому пацієнт проходить лікування і переваги для пацієнта.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2–3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров'яних тілець. Ця особливість має враховуватись при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

У зв'язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи мають місце при застосуванні препаратів еритропоетину у онкологічних пацієнтів, особливо обтяжених такими факторами ризику як надмірна вага, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень) (див. розділ «Побічні реакції»), рішення про початок терапії приймають з урахуванням очікуваних позитивних ефектів на противагу потенційному ризику.

Проводилось дослідження серед жінок з метастазуючим раком молочної залози для встановлення, чи може лікування епоетином альфа, продовжене після корекції анемії, покращити результат лікування. У досліджені частота випадків летальних тромбоемболічних ускладнень була вищою у пацієнток, які отримували епоетин альфа, ніж у групі плацебо.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу, а саме «вільний від натрію».

Застосування у період вагітності або годуванні груддю

На даний момент немає результатів контрольованих досліджень застосування еритропоетину людини рекомбінантного вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. При застосуванні препарату еритропоетину людини рекомбінантного у жінок з термінальною стадією ниркової недостатності можуть нормалізуватися розлади менструального циклу або відновитися відсутні менструації. Тому жінок дітородного віку слід попередити про можливість вагітності та розглянути необхідність застосування контрацепції при відновленні менструального циклу. Пацієнткам із хронічною нирковою недостатністю препарат слід використовувати під час вагітності тільки у випадках, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода.

Оскільки невідомо, чи потрапляє еритропоетин людини рекомбінантний у грудне молоко, препарат слід застосовувати з обережністю під час грудного вигодовування. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення терапії із застосуванням епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь для дитини від годування груддю та користь для жінки від лікування епоетином альфа.

Застосування епоетину альфа вагітним жінкам та пацієнткам у період годування груддю, які беруть участь у програмі аутологічного переддонорства, не рекомендується.

Застереження при застосуванні у дітей

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату дітям старше 1 місяця, які перебувають на гемодіалізі, наведена у розділі «Спосіб застосування та дози».

Застереження при застосуванні у пацієнтів похилого віку

Дослідження з безпеки та ефективності застосування еритропоетину людини рекомбінантного у пацієнтів похилого віку не проводилися, проте велика кількість пацієнтів, що вживають цей препарат для лікування анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю, належать до вікової групи понад 65 років. На основі результатів клінічних досліджень застосування еритропоетину людини рекомбінантного для лікування анемії у цій віковій групі можна сказати, що особливих застережень при призначенні цього препарату пацієнтам похилого віку немає. Однак через підвищений ризик ниркових та серцево-судинних ускладнень у пацієнтів похилого віку може виникнути необхідність у проведені ретельного моніторингу біохімічних показників та артеріального тиску.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Через підвищений ризик розвитку артеріальної гіпертензії на початкових етапах терапії епоетином альфа пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю слід проявляти обережність під час керування автомобілем та роботи із складною технікою до встановлення оптимальних підтримуючих доз препарату.

В захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.

За рецептом.

ПАТ «Фармак», Україна (пакування із форми in bulk фірми-виробника ЕлДжі Лайф Сайенсіс, Лтд., Корея).