БІНОКРИТ^® (BINOCRIT)

діюча речовина: епоетин альфа;

1 мл розчину містить 16,8 мкг (2000 MO) або 84 мкг (10000 МО), або 336 мкг (40000 МО) епоетину альфа; 1 мг епоетину альфа відповідає 120000 МО;

допоміжні речовини: натрію дигідрофосфату дигідрат, натрію гідрофосфату дигідрат, натрію хлорид, гліцин, полісорбат-80, кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Антианемічні препарати. Еритропоетин. Код АТХ B03X A01.

Фармакодинаміка.

Еритропоетин являє собою глікопротеїн, що стимулює еритропоез, активує мітоз і дозрівання еритроцитів з клітин-попередників еритроцитарного ряду. Рецептори до еритропоетину можуть бути наявними на поверхні різних пухлинних клітин. Молекулярна маса еритропоетину — приблизно 32000–40000 дальтон. Білкова фракція становить приблизно 58% молекулярної маси і включає 165 амінокислот. Чотири вуглеводневі ланцюги пов'язані з білком трьома N-глікозидними зв'язками і одним О-глікозидним зв'язком. Епоетин альфа, який одержують з використанням генно-інженерної технології, являє собою очищений глікопротеїн. За амінокислотним і вуглеводним складом він ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі у хворих при анемії.

Бінокрит^® має максимально високий ступінь очищення відповідно до сучасних технологічних можливостей. Зокрема, при кількісному аналізі активної речовини препарату Бінокрит^® не визначається навіть слідова кількість клітинних ліній, на яких здійснюється виробництво препарату.

Біологічна активність епоетину альфа підтверджена в експерименті in vivo (дослідження проводили на здорових щурах і щурах з анемією, а також на мишах з поліцитемією). Після введення епоетину альфа кількість еритроцитів, ретикулоцитів, концентрація гемоглобіну і швидкість поглинання ⁵⁹Fe зростають.

У ході досліджень in vitro при інкубації з епоетином альфа було виявлено посилення інкорпорації ³H-тимідину в еритроїдних ядровмісних клітинах селезінки (в культурі клітин селезінки миші). Дослідження на культурі клітин кісткового мозку людини показали, що епоетин альфа специфічно стимулює еритропоез і не спричиняє впливу на лейкопоез. Цитотоксичного впливу еритропоетину на клітини кісткового мозку людини не виявлено.

Еритропоетин є фактором росту, що в основному стимулює утворення еритроцитів. Рецептори до еритропоетину можуть бути наявними на поверхні різних пухлинних клітин.

Введення епоетину альфа супроводжується підвищенням гемоглобіну, гематокриту, сироваткового заліза, сприяє поліпшенню кровопостачання тканин і роботи серця. Найбільш виражений ефект епоетину альфа відзначено при анеміях, зумовлених хронічною нирковою недостатністю, а також таких‚ що розвинулись у хворих з рядом злоякісних новоутворень і системних захворювань.

Лікування пацієнтів з анемією, індукованою хіміотерапією

Загальний показник виживаності у дослідженнях не може бути задовільною мірою пояснений різницями у частоті виникнення тромбозу та пов’язаних ускладнень між пацієнтами, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, та пацієнтами з контрольної групи.

Мета-аналізи також стабільно вказують на суттєво підвищений відносний ризик тромбоемболічних подій у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують рекомбінантний людський еритропоетин.

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю, які ще не проходили діаліз

У ході рандомізованого проспективного дослідження проводилася оцінка 1432 пацієнтів з анемією на тлі хронічної ниркової недостатності, які не проходили процедури діалізу. Пацієнтам було призначено лікування епоетином альфа, спрямоване на підтримку показників гемоглобіну на рівні 13,5 г/дЛ (вище за рекомендований рівень концентрації гемоглобіну) або 11,3 г/дЛ. Суттєва подія з боку серцево-судинної системи (летальний наслідок, інфаркт міокарда, інсульт або госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності) була зафіксована у 125 (18%) з 715 пацієнтів у групі вищого рівня гемоглобіну, порівняно із 97 (14%) із 717 пацієнтів в групі нижчого рівня гемоглобіну (співвідношення ризиків [HR] 1,3, 95% ДІ: 1,0, 1,7, p = 0.03).

Зведені ретроспективні аналізи клінічних досліджень еритропоетин-стимулюючих препаратів (ЕСП) були проведені на пацієнтах з хронічною нирковою недостатністю (які проходять діаліз, не проходять діаліз, мають цукровий діабет або не мають цукрового діабету). Спостерігалася тенденція до підвищеного ризику летальності від усіх причин, ускладнень з боку серцево-судинної системи та цереброваскулярних порушень у зв’язку з більш високими кумулятивними дозами ЕСП, незалежно від наявності цукрового діабету або проходження діалізу. У проспективному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що проводили з участю 375 пацієнтів з анемією з різними немієлоїдними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію не на основі препаратів платини.

Показники виживаності та прогресування пухлини вивчали у рамках п’яти контрольованих досліджень за участю усього 2 833 пацієнтів, чотири з яких були подвійними сліпими, плацебо-контрольованими дослідженнями, а одне — відкритим дослідженням. До дослідження включалися пацієнти, які лікувалися за допомогою хіміотерапії (два дослідження), або використовувалися популяції пацієнтів, яким не призначалися ЕСП: пацієнти з анемією на тлі онкологічного захворювання, які не отримували хіміотерапію, а також пацієнти з раком голови та шиї, які отримували променеву терапію. Бажаний рівень концентрації гемоглобіну у двох дослідженнях становив > 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л); а в інших трьох — від 12 до 14 г/дЛ (7,5–8,7 ммоль/л). У відкритому дослідженні не спостерігалося різниці у загальному показнику виживаності між пацієнтами, які отримували лікування рекомбінантним людським еритропоетином, та пацієнтами з контрольних груп. У чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях співвідношення ризиків для показника загальної виживаності коливалося між 1,25 та 2,47 на користь контрольних груп. Ці дослідження продемонстрували послідовне нез’ясоване статистично значуще перевищення показника летальності у пацієнтів з анемією, пов’язаною з різними поширеними онкологічними захворюваннями, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, порівняно з контрольними групами. Загальний показник виживаності у дослідженнях не може бути задовільною мірою пояснений різницями у частоті виникнення тромбозу та пов’язаних ускладнень між пацієнтами, які отримували рекомбінантний людський еритропоетин, та пацієнтами з контрольної групи.

Фармакокінетика.

Внутрішньовенне введення

Період напіввиведення (T_1/2) епоетину альфа після багаторазового внутрішньовенного введення становить приблизно 4 години у здорових добровольців і приблизно 5 годин у хворих із хронічною нирковою недостатністю. У дітей T_1/2 епоетину альфа становить приблизно 6 годин.

Підшкірне введення

При підшкірному введенні концентрація епоетину альфа в плазмі крові визначається істотно нижче, ніж при внутрішньовенному введенні, час досягнення максимальної концентрації

(TС_max) епоетину альфа в плазмі крові становить приблизно 12–18 годин після введення. Максимальна концентрація (С_max) епоетину альфа при підшкірному введенні становить лише 1/20 частину концентрації при внутрішньовенному введенні.

Препарат не має здатності до кумуляції — концентрація епоетину альфа в плазмі крові через 24 години після першої ін'єкції визначається такою ж, як через 24 години після останньої ін'єкції. При підшкірному введенні T_1/2 епоетину альфа визначити складно, він становить приблизно 24 години. Біодоступність епоетину альфа при підшкірному введенні значно нижча, ніж при його внутрішньовенному введенні, і становить приблизно 20%.

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Довгострокових досліджень канцерогенності не проводили. Суперечливі повідомлення у літературних джерелах на основі результатів аналізів in vitro на зразках пухлин людини, дають підстави припускати, що еритропоетини можуть виступати як проліфератори пухлин. Значення цього припущення у клінічних ситуаціях не з’ясоване.

• Лікування симптоматичної анемії, зумовленої хронічною нирковою недостатністю:
• лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі, та дорослих пацієнтів, яким проводиться перитонеальний діаліз;
• лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.
• Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та які мають підвищений ризик трансфузій, оцінений за загальним станом пацієнта (серцево-судинний стан, існуюча анемія при початку хіміотерапії).
• Для збільшення кількості аутологічної крові у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями. Слід зважити застосування препарату стосовно ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень. Лікування застосовувати лише пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10–13 г/дЛ (6,2–8,1 ммоль/Л), відсутність залізодефіциту), якщо збирання аутологічної крові неможливе або недостатнє, або якщо очікувана потреба у крові для переливання є дуже високою (4 або більше доз крові для жінок та 5 або більше — для чоловіків).
• Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10–13 г/дЛ, або 6,2–8,1 ммоль/л, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням великих ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900 до 1800 мл) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.
• Лікування симптоматичної анемії (рівень гемоглобіну ≤ 10 г/дл) у дорослих з низьким або середнім –1 ризиком виникнення первинного мієлодиспластичного синдрому з низьким рівнем еритропоетину сироватки крові (< 200 мU/мл).

• Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
• Істинна еритроцитарна аплазія, що виникла після лікування еритропоетином.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Усі протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові серед пацієнтів, які лікуються епоетином альфа.
• Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участь у програмі відбору аутологічної крові, застосування епоетину альфа протипоказано при тяжких коронарних, переферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесеному інфаркті міокарда або інсульті.
• Хірургічним пацієнтам, яким з будь-якої причини не можна застосовувати адекватну антитромботичну профілактику.

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа чинить вплив на метаболізм інших препаратів.

Лікарські засоби, які знижують еритропоез можуть зменшувати відповідь на епоетин альфа. Оскільки циклоспорин зв’язується з еритроцитами, існує можливість лікарської взаємодії.

При одночасному застосуванні епоетину альфа та циклоспорину слід контролювати рівень циклоспорину в крові та, у необхідності, коригувати дозу циклоспорину, оскільки рівень гематокриту підвищується.

Немає даних про взаємодію між епоетином альфа і гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором (Г-КСФ) або гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (ГМ-КСФ) по відношенню до гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

У дорослих жінок з метастатичним раком молочної залози підшкірне введення 40000 МО/мл епоетину альфа одночасно з трастузумабом у дозі 6 мг/кг не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів назву та номер серії

введеного препарату слід чітко записати.

Загальні

У всіх пацієнтів, які приймають епоетин альфа, слід постійно спостерігати за артеріальним тиском та, при необхідності, контролювати його. Епоетин альфа слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гіпертензією, яку не лікували, погано лікували або яку важко контролювати. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо артеріальний тиск не вдається контролювати, застосування епоетину альфа слід припинити.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігалися гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайного звернення до лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з епілепсією, судомами в анамнезі або медичними станами, пов’язаними зі схильністю до судомної активності (інфекції ЦНС і метастази в головний мозок).

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з хронічною печінковою недостатністю. Безпека епоетину альфа не встановлена у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Повідомлялося про серйозні шкірні побічні реакції, пов’язані із застосуванням епоетину альфа, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або смертельними. Більшість тяжких випадків спостерігалося при застосуванні епоетинів тривалого дії.

Перед застосуванням, пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми шкірних реакцій та ретельно стежити за ними. Якщо з'являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці реакції, епоетин альфа слід негайно відмінити та розглянути альтернативне лікування.

Якщо в пацієнта виникла серйозна шкірна реакція, така як синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз внаслідок застосування епоетину альфа, лікування епоетином альфа не можна починати знову.

Збільшена частота тромботичних/судинних ускладнень спостерігалась у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що стимулюють еритропоез. Вони включають венозний та артеріальний тромбоз, емболію (у т.ч. з летальним наслідком), а саме — тромбоз глибоких вен, легеневу емболію, тромбоз ретинальних вен та інфаркт міокарда. Додатково повідомлялося про інсульт (у т.ч. церебральний інфаркт, мозкові крововиливи та транзиторні ішемічні атаки).

Заявлений ризик виникнення цих тромботичних/судинних ускладнень слід ретельно зважити порівняно з користю від лікування епоетином альфа, особливо у пацієнтів з існуючими факторами ризику виникнення тромботичних/судинних ускладнень, включаючи ожиріння та наявність тромботичних/судинних ускладнень в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен, емболії легень та інсульту).

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через можливий підвищений ризик розвитку тромбоемболічних подій та летальних наслідків, якщо пацієнти отримують лікування при рівнях гемоглобіну, що перевищують інтервал концентрації для показань до застосування.

При лікуванні епоетином альфа можливе помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Крім цього, повідомлялося про випадки тромбоцитемії вище норми. Рекомендовано регулярно контролювати кількість тромбоцитів протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти або вітаміну B₁₂, отруєння алюмінієм, супутні інфекції або процеси запалення, втрата крові, гемоліз та фіброз кісткового мозку будь-якої етіології) необхідно визначити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа та при вирішенні питання про збільшення дози. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза та, при необхідності, слід провести збагачення залізом:

• для пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю збагачення залізом (елементарне залізо 200–300 мг/добу перорально для дорослих та 100–200 мг/добу перорально для дітей) рекомендується, якщо рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;
• для онкологічних пацієнтів збагачення залізом (елементарне залізо ­– 200–300 мг/добу перорально) рекомендується, якщо насиченість трансферином нижче 20%;
• для пацієнтів, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, збагачення залізом (елементарне залізо — 200 мг/добу перорально) слід провести за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові для досягнення високого збагачення залізом до початку терапії епоетином альфа та під час курсу лікування епоетином альфа;
• для пацієнтів, яким мають проводити планові обширні елективні ортопедичні операції, збагачення залізом (елементарне залізо — 200 мг/добу перорально) слід провести під час курсу лікування епоетином альфа. При можливості, збагачення залізом слід розпочинати до початку проведення терапії епоетином альфа для досягнення адекватного збагачення залізом.

Дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, спостерігався розвиток або погіршення вже існуючої порфірії. Пацієнтам з порфирією епоетин альфа слід застосовувати з обережністю.

Щоб покращити відслідковуваність лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, торгова назва прийнятих лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, повина бути чітко зазначена в медичній карті пацієнта.

Пацієнтів слід переводити з одного лікарського засобу, що стимулює еритропоез, на інший тільки під наглядом лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія

Існують повідомлення про розвиток антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину альфа, переважно у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Також відзначаються поодинокі випадки захворювання на істинну еритроцитарну аплазію у пацієнтів з гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибавірин одночасно з лікарськими засобами, що стимулюють еритропоез. Застосування епоетину альфа не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом C.

Пацієнтів, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії, що проявляється зниженням рівня гемоглобіну (1–2 г/дЛ або 0,62–1,25 ммоль/л на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (наприклад, недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, супутні інфекції або процеси запалення, втрата крові, гемоліз та фіброз кісткового мозку будь-якої етіології).

При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з низькою кількістю ретикулоцитів, слід перервати лікування епоетином альфа та визначити наявність антитіл до еритропоетину. Слід провести дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії.

Пацієнтам не призначати лікування іншими лікарськими засобами, що стимулюють еритропоез, оскільки існує можливість перехресної реакції.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих та дітей з хронічною нирковою недостатністю

Даних щодо імуногенності підшкірного застосування епоетину альфа у пацієнтів з ризиком виникнення антитілозалежної істинної еритроцитарної аплазії, а саме — у пацієнтів з нирковою анемією, недостатньо. Тому у пацієнтів з нирковою анемією лікарський засіб слід вводити внутрішньовенно.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які приймають епоетин альфа, слід регулярно вимірювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має становити приблизно 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю підтримуючий рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові. У клінічних дослідженнях спостерігався підвищений ризик летального випадку та серйозних кардіоваскулярних небажаних реакцій, при застосуванні препаратів, що стимулюють еритропоез, при досягненні рівня гемоглобіну понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л).

Слід з обережністю підвищувати дози епоетину альфа у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, оскільки високі кумулятивні дози епоетину можуть асоціюватися із підвищеним ризиком летальності, серйозних кардіоваскулярних та цереброваскулярних порушень. У пацієнтів з недостатньою відповіддю на лікування епоетинами при низькому рівні гемоглобіну, слід розглянути надання альтернативних пояснень щодо недостатньої відповіді.

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, які б можна було віднести на рахунок застосування епоетинів при зростанні концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для контролю симптомів анемії або для уникнення переливання крові.

Пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю, які отримували Бінокрит^® підшкірно, слід регулярно контролюватися на предмет втрати ефективності, який визначається як відсутня або знижена реакція на лікування Бінокритом^® у пацієнтів, які раніше відповіли на такий терапії. Це характеризується стійким зниженням рівня гемоглобіну, незважаючи на збільшення дози епоетину альфа.

У деяких пацієнтів, яким епоетин альфа застосовують з подовженими інтервалами між введеннями препарату (більш ніж один раз на тиждень), достатній рівень гемоглобіну не забезпечується. Таким пацієнтам може бути необхідне збільшення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спостерігалися тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад, стеноз, аневризми). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліємії, хоча причинність не була встановлена. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі реєстрації збільшення рівня калію у сироватці крові, окрім відповідного лікування гіперкаліємії, слід розглянути можливість тимчасової відміни епоетину альфа до повної корекції рівня калію у сироватці крові.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують епоетин альфа, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У разі неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на даний час інформації можна зробити висновок, що корекція стану анемії на тлі застосування епоетину альфа у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які наразі не перебувають на гемодіалізі, не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, спричиненою хіміотерапією

В онкологічних пацієнтів, які приймають епоетин альфа, слід регулярно вимірювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукування червоних клітин крові. Рецептори еритропоетину можуть виявлятися на поверхні різних пухлинних клітин. Як і у випадку з усіма факторами росту, існує припущення, що епоетини можуть стимулювати ріст пухлин. У кількох контрольованих дослідженнях не було продемонстровано, що епоетини покращують загальне виживання або знижують ризик прогресування пухлини у пацієнтів з анемією, яка була асоційована з раком.

Результати контрольованих клінічних досліджень застосування епоетину альфа та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які

отримують радіаційну терапію при застосуванні цих препаратів до досягнення рівня гемоглобіну понад 14 г/дЛ (8,7 ммоль/л),

• скорочення загальної виживаності та збільшення кількості летальних випадків, пов’язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримують хіміотерапію при застосуванні цих препаратів до досягнення рівня гемоглобіну в межах від 12 до 14 г/дЛ (7,5–8,7 ммоль/л),
• підвищений ризик летальних випадків при застосуванні цих препаратів до досягнення рівня гемоглобіну 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ані хіміотерапії, ані променевої терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів,
• 9% збільшення ризику прогресування захворювання або летального наслідку в групі епоетину альфа від первинного аналізу і 15% збільшення ризику, у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які застосовували хіміотерапію при введенні Бінокриту^® для досягнення рівня гемоглобіну від 10 до 12 г/ Дл (6,2 до 7,5 ммоль/л).

З огляду на вищесказане, у деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для лікування анемії у пацієнтів, хворих на рак. Рішення про застосування рекомбінантних еритропоетинів повинно ґрунтуватися на оцінці користі-ризику з участю окремого пацієнта, який має також взяти до уваги специфічний клінічний контекст. Фактори, які необхідно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини і її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, в яких лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2–3 тижнева затримка ефекту між призначенням лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, та появою еритропоетин-індукованих кров’яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

Хірургічні пацієнти, що приймають участь у програмі відбору аутологічної крові

Слід зважати на всі особливі попередження та запобіжні заходи, що асоціюються з програмою відбору аутологічної крові, особливо з плановим заміщенням об'єму рідини.

Пацієнти, яким мають проводити планові обширні елективні ортопедичні операції

Слід завжди дотримуватися вимог належної практики управління системою переливання крові у періопераційному періоді.

Пацієнти, яким мають проводити планові обширні елективні ортопедичні операції, повинні отримувати адекватну антитромботичну профілактику, оскільки тромботичні та судинні ураження можуть спостерігатися у хірургічних пацієнтів, особливо на тлі супутніх серцево-судинних захворювань. Крім цього, особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку глибоких венозних тромбозів. Більш того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ не слід виключати можливість того, що лікування епоетином альфа може асоціюватися з підвищеним ризиком постопераційних тромботичних або судинних ускладнень. Таким чином, епоетин альфа не слід застосовувати пацієнтам зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ. Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу (вільний від натрію).

Перед введенням препарат Бінокрит^® можна дістати з холодильника та зберігати його при температурі не вище 25 °С протягом періоду, що не перевищує 3 днів. Не струшувати!

Належних контрольованих досліджень застосування епоетину альфа вагітним не проводили. За результатами досліджень на тваринах виявлена репродуктивна токсичність. Тому:

• пацієнткам з хронічною нирковою недостатністю можна застосовувати Бінокрит^® у період вагітності тільки тоді, коли передбачувана користь для матері значно перевищує ступінь ризику для плода.
• застосування епоетину альфа не рекомендовано в період вагітності або годування груддю хворим, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові перед хірургічною операцією.

Невідомо, чи проникає екзогенний епоетин альфа в грудне молоко. Слід з обережністю застосовувати епоетин альфа жінкам, які годують груддю. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення застосування епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь для дитини від грудного годування та користь від лікування епоетином альфа для жінки.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводили.

Лікування Бінокритом^® слід проводити під наглядом лікарів, які мають досвід у лікуванні пацієнтів з зазначеними вище показаннями.

Бінокрит^® можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій. Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат Бінокрит^® перед застосуванням слід перевіряти на відсутність видимих сторонніх часточок та зміну кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Бінокрит^® застосовувати шляхом ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу. Повільне введення застосовувати переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди. Бінокрит^® не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або змішувати з іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Максимальний об’єм підшкірного введення препарату в одну ділянку становить 1 мл. У разі необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводити у кілька ділянок. Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота. Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Бінокрит^® підшкірно, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та застосування.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі) даний шлях вважається кращим. У разі складнощів із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі), епоетин альфа можна застосовувати підшкірно.

Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, спричинених хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Бінокрит^® необхідно застосовувати з метою підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 4-тижневий період. У такому разі слід зменшити дозу, як зазначено нижче.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати у межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). У дітей рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну — між 9,5 та 11 г/дЛ (5,9–6,8 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилась хоча б на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), дозу епоетину можна знижують на 25%. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), лікування припиняти до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) і потім відновлюють лікування епоетином альфа дозою, на 25% нижчою від попередньої.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Бінокритом^®. У разі необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В₁₂-дефіцитна або фолієводефіцитна) необхідно виключити перед початком терапії Бінокритом^®. Відсутність клінічної відповіді на лікування Бінокритом^® вимагає пошуку чинних факторів, таких як: залізо-, фолієво-, або вітамін В₁₂-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, в разі можливості внутрішньовенного доступу він є переважним.

Лікування розподіляти на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.

У разі необхідності збільшувати дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 10–12 г/дЛ (6,2–7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну 10 до 12 г/дЛ (6,2–7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 МО/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 6 г/дЛ, або < 3,75 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дЛ, або > 5 ммоль/л).

Діти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, у разі можливості внутрішньовенного доступу він є переважним.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.

У разі необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5–11 г/дЛ (5,9–6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну 9,5–11 г/дЛ (5,9–6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Були встановлені такі підтримуючі дози епоетину альфа:

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 6,8 г/дЛ, або < 4,25 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (Hb > 6,8 г/дЛ або > 4,25 ммоль/л).

Анемія у хворих з хронічною нирковою недостатністю до початку діалізу або на перитонеальному діалізі

Безпека та ефективність Бінокриту^® у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та анемією до початку діалізу або на перитонеального діалізу не були встановлені.

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді, при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/ кг 3 рази на тиждень.

При необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 МО/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну у межах 10–12 г/дЛ (6,2–7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Протягом підтримуючої фази Бінокрит^® можна застосовувати або 3 рази на тиждень, або, у разі підшкірного введення, 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні. Слід коригувати дози та інтервали між введеннями з метою підтримання бажаного рівня гемоглобіну 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Подовження проміжків часу між введеннями може вимагати збільшення дози. Максимальна доза не повинна перевищувати 150 МО/кг 3 рази на тиждень, 240 МО/кг (максимум до 20000 МО) один раз на тиждень або 480 МО/кг (максимум до 40000 МО) один раз на 2 тижні.

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну 10 до 12 г/дЛ (6,2–7,5 ммоль/л) становить від 25 до 50 МО/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

Лікування пацієнтів з анемією, спричиненою хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л)) Бінокрит^® слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, спричинених хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати протягом 1 місяця після припинення хіміотерапії. Початкова доза для лікування анемії у даної групи пацієнтів становить 150 МО/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа, як альтернативу, можна призначати у початковій дозі 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився на 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до < 40 000 клітин/мл, дозу необхідно збільшити до 300 МО/кг три рази на тиждень. Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 МО/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився на ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, дозу не змінювати.

Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився на < 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився на < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити.

Схема рекомендованого режиму дозування:

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування того, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Підбір дози для підтримання цільового рівня гемоглобіну 10–12 г/дЛ.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу Бінокриту^® на 25–50% залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25% нижчою за попередню.

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями.

Слід застосовувати внутрішньовенний спосіб введення. Епоетин альфа призначати після закінчення кожної процедури відбору крові.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33–39%), які потребують ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином альфа у дозі 600 МО/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання. Використовуючи цей режим, можна відбирати ≥ 4 одиниць крові у 81% пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, порівняно з 37% пацієнтами, які лікувалися плацебо. Терапія епоетином альфа знижує ризик розподілу гомологічної крові на 50% порівняно з таким у пацієнтів, які не застосовують епоетин альфа.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 МО/кг на тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією), та у день операції.

У разі, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, Бінокрит^® слід призначати щоденно у дозі 300 МО/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів передопераційного періоду рівень гемоглобіну досягає 15 г/дЛ або вище, застосування епоетину альфа необхідно повністю припинити.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Лікування симптоматичної анемії (рівень гемоглобіну ≤ 10 г/дл) у дорослих з низьким або середнім –1 ризиком виникнення первинного мієлодиспластичного синдрому з низьким рівнем еритропоетину сироватки крові (< 200 мU/мл).

Препарат слід вводити підшкірно.

Епоетин альфа слід призначати пацієнтам з симптоматичною анемією (наприклад, рівень гемоглобіну ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)). Рекомендована початкова доза епоетину альфа становить 450 МЕ/кг (максимальна загальна доза 40 000 МЕ), призначається підшкірно один раз на тиждень, з інтервалом не менше 5 днів.

Для підтримання рівня гемоглобіну в цільовому діапазоні 10 г/дл до 12 г/дл (від 6,2 до 7,5 ммоль/л) слід коригувати дозу. Рекомендується оцінити вихідну реакцію еритроїдних клітин через 8–12 тижнів після початку лікування. Збільшення і зменшення дози слід проводити на один рівень дозування за один раз (див. таблицю нижче). Необхідно уникати концентрації гемоглобіну більше 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Підвищення дози

Не потрібно перевищуватп максимальну дозу — 1050 МО/кг (загальна доза 80 000 МО) на тиждень. Якщо пацієнт втрачає відповідь на лікування або рівень гемоглобіну знижується на ≥1 г/дл при зменшенні дози, дозу слід підвищити на один рівень дозування. Між підвищенням дози має пройти мінімум 4 тижні.

Утримання та зменшення дози

Епоетин альфа слід утримувати, коли рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Якщо рівень гемоглобіну становитиме <11 г/дл, може бути повторно призначена таж сама доза або зменшена на один рівень, в залежності від рішення лікаря. Слід розглянути зниження дози на один рівень уразі швидкого збільшення рівня гемоглобіну (> 2 г/дл протягом 4 тижнів).

Рівні підвищення та зниження дози

Симптоми та наслідки анемії можуть відрізнятися залежно від віку, статі та супутніх захворювань, тому необхідна оцінка клінічного перебігу і стану індивідуального пацієнта лікарем.

Указівки щодо самостійного введення ін’єкційних препаратів (тільки для пацієнтів із симптоматичною анемією, спричиненою нирковою недостатністю, повнолітніх пацієнтів, які лікуються за допомогою хіміотерапії або яким призначено ортопедичне хірургічне втручання, чи повнолітніх пацієнтів із мієлодиспластичними синдромами).

У цьому розділі наведено інформацію щодо самостійного виконання ін’єкції Бінокриту. Не намагайтеся самостійно робити собі ін’єкцію, якщо не пройшли відповідного навчання у лікаря чи медсестри. Бінокрит у попередньо заповненому шприці може постачатися разом із захисним кожухом голки або без нього. Ваш лікар чи медсестра покажуть вам, як ним користуватися. Якщо у вас виникли сумніви щодо проведення ін’єкції або інші запитання, зверніться по допомогу до лікаря чи медсестри.

1. Помийте руки.

2. Вийміть один шприц з упаковки й зніміть захисний ковпачок із голки для ін’єкцій. Шприци оснащені шкалою з кільцевими поділками. Це дає змогу за потреби вводити препарат не повністю. Кожна поділка відповідає об’єму 0,1 мл. У разі введення неповного об’єму препарату видаліть зі шприца його надлишок перед ін’єкцією.

3. Протріть шкіру в місці ін’єкції спиртом.

4. Затисніть шкіру між великим і вказівним пальцями, утворивши складку.

5. Введіть голку в складку шкіри швидким упевненим рухом. Введіть розчин Бінокриту, дотримуючись указівок свого лікаря. Якщо ви не впевнені в тому, якою має бути доза препарату, зверніться по допомогу до свого лікаря чи фармацевта.

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей віком від 1 до 18 років, які перебувають на діалізі. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 року не встановлені.

Препарат має широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При винятково високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовувати симптоматичну терапію.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа було дозозалежне підвищення тиску або погіршення існуючої артеріальної гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у ході клінічних досліджень, були глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипання та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, суглобний та м’язовий біль, пропасниця. Частота може змінюватися залежно від показань.

Під час досліджень із тривалими інтервалами між застосуванням препарату у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які ще не перебували на гемодіалізі, спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т.ч. з випадками закладення носа та назофарингіт.

Збільшена частота тромботичних/судинних ускладнень спостерігалась у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що стимулюють еритропоез. Часто спостерігалися серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (включаючи випадки з летальним наслідком), такі як глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також під час клінічних досліджень епоетину альфа спостерігалися цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки.

Спостерігались аневризми та випадки реакцій гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

Під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або з пониженим тиском спостерігалися гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що потребують негайної уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Дуже рідко, менше ніж в 1 на 10000 випадків на рік спостерігалась антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія після багатомісячного або багаторічного лікування епоетином альфа (виявлено під час післяреєстраційного періоду, частота виникнення базується на оцінці спонтанних повідомлень).

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитемія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями), антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (у хворих з ХНН).

З боку імунної системи

Анафілактична реакція, підвищена чутливість.

З боку нервової системи

Головний біль (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), судоми (у хворих з ХНН), геморагічний інсульт¹, судоми (у хворих зі злоякісними новоутвореннями), цереброваскулярний інсульт¹, гіпертонічна енцефалопатія, транзиторні ішемічні порушення.

З боку органів зору

Венозний тромбоз сітківки.

З боку серцево-судинної системи

Тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок¹ (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), підвищення артеріального тиску, артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз, інфаркт міокарда.

З боку дихальної системи

Тромбоемболія легеневої артерії¹ (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), кашель, погіршення прохідності дихальних шляхів.

З боку травного тракту

Нудота, блювання, діарея (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН).

З боку шкіри та її придатків

Висипання, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку кістково-м'язової системи

Артралгія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), міалгія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), біль у кістках та кінцівках.

Вроджені та спадкові/генетичні порушення

Порфірія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Грипоподібний стан (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), пірексія (у хворих зі злоякісними новоутвореннями та ХНН), периферичні набряки, реакції у місці введення, відсутність відповіді на лікування.

Лабораторні показники

Антитіла до еритропоетину, гіперкаліємія.

Інші

Тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (у хворих з ХНН).

¹ Включаючи випадки з летальним наслідком.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/Дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок. У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до артеріальної гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти.

У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дЛ, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у загальній групі пацієнтів, яким призначався епоетин альфа в різних дозах, та групах плацебо, не зважаючи на те, що клінічний досвід обмежений. Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ імовірність того, що лікування епоетином альфа може бути асоційоване з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних випадків, не можна виключати.

Діти з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі

Вплив на дітей з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, що спостерігався у клінічних дослідженнях та у пост-маркетинговому періоді, обмежений. У цій групі пацієнтів не було відзначено жодних побічних реакцій, не зазначених у таблиці вище, або тих, що не узгоджуються із супутнім захворюванням.

Повідомлялося про серйозні шкірні побічні реакції, пов’язані із застосуванням епоетину альфа, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які можуть бути небезпечними для життя або смертельними.

Дорослі пацієнти з низьким або середнім ризиком розвитку мієлодиспластичного синдрому.

У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні у 4 (4,7%) пацієнтів відмічалися тромботичні/судинні ускладнення (раптова смерть, ішемічний інсульт, емболія та флебіт). Всі тромботичні/судинні ускладнення виникли в групі епоетину альфа протягом перших 24 тижнів дослідження. Три випадки були підтверджені як тромботичні/судинні ускладнення, а в решті випадків (раптова смерть) тромбоемболічні ускладнення не були підтверджені. Два пацієнти мали значні фактори ризику (фібриляція передсердь, серцева недостатність та тромбофлебіт).

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2–8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Доза 16,8 мкг/мл: по 0,5 мл (1000 МО), або 1 мл (2000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповнених, градуйованих шприцах із безбарвного скла, оснащених поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього.

Картонна коробка, що містить 2 блістерних контурних упаковки по 3 шприца.

Доза 84 мкг/мл: по 0,4 мл (4000 МО), або 0,6 мл (6000 МО), або 0,8 мл (8000 МО) або 1 мл (10000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповнених, градуйованих шприцах із безбарвного скла, оснащених поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовим ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього.

Картонна коробка, що містить 1 блістерну контурну упаковку по 1 шприцу (по 0,8 мл, або 1 мл), або 2 блістерних контурних упаковки по 3 шприца (по 0,4 мл, або 0,6 мл, або 0,8 мл, або 1 мл).

Доза 336 мкг/мл: по 0,5 мл (20000 МО), або 0,75 мл (30000 МО), або 1 мл (40000 МО) розчину для ін’єкцій в попередньо заповнених, градуйованих шприцах із безбарвного скла, оснащених поршнем з сірим гумовим ущільнювачем, ін’єкційною голкою, сірим гумовоим ковпачком, зовнішнім ковпачком з поліпропілену та захисним пристроєм для запобігання пошкодженню голкою після застосування, або без нього.

Картонна коробка, що містить 1 блістерну контурну упаковку по 1 шприцу, або 2 блістерних контурних упаковки по 3 шприца.

За рецептом.

Випуск серії

Сандоз ГмбХ — БП Шафтенау.

Біохеміштрассе, 10, 6336 Лангкампфен, Австрія.