Епобіокрин^® (Epobiocrinum^®) (260217) - інструкція із застосування ATC-класифікація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Рекомбінантний еритропоетин людини за біологічною та імунологічною активністю відповідає еритропоетину людини — природному глікопротеїновому гормону, який відіграє роль чинника, що стимулює мітоз, та є гормоном, що стимулює еритропоез, процес формування еритроцитів від попередників стовбурової клітини. У нормі у здорової людини еритропоетин синтезується нирками (90%) і купферовськими клітинами печінки (10%). Рівень його синтезу визначається рівнем насиченості крові киснем. Еритропоетин стимулює проліферацію та диференціацію еритроїдних клітин у зрілі еритроцити. Його дія реалізується на ранніх стадіях еритропоезу на рівні кластероутворювальних одиниць —еритроцитів і колонієутворювальних одиниць — еритроцитів, далі — на рівні проеритробласта, еритробласта і ретикулоцита (чутливість цих клітин до еритропоетину пропорційна ступеню їх зрілості). Еритропоетин нормалізує рівень гемоглобіну та гематокриту і усуває симптоми, пов’язані з анемією.
Молекулярна маса епоетину альфа — близько 30 600 Да. Білкова частина становить приблизно 60% молекулярної маси та містить 165 амінокислот. Чотири вуглеводні ланцюги приєднані до білка трьома N-глікозидними зв’язками та одним О-глікозидним зв’язком.
Фармакокінетика. В/в введення. При в/в введенні лікарського засобу T_½ в осіб з нормальною функцією нирок становить близько 4 год; у пацієнтів із порушенням функції нирок — близько 5 год. T_½ у дітей становить близько 6 год.
П/ш введення. Концентрації у плазмі крові при п/ш введенні значно нижчі, ніж при в/в введенні. При п/ш введенні концентрація лікарського засобу в крові наростає повільно і досягає максимуму через 12—18 год після введення. C_max у плазмі крові при п/ш введенні нижча за таку при в/в введенні (приблизно на ¹/₂₀ величини).
Кумулятивного ефекту немає, тобто вимірювані концентрації еритропоетину в сироватці крові залишаються на однаковому рівні незалежно від того, чи визначення концентрації лікарського засобу проводиться через 24 год після першої ін’єкції чи через 24 год після останньої.
Відсутні дані про те, чи може рекомбінантний людський еритропоетин проникати через плацентарний бар’єр або в грудне молоко, однак через ГЕБ ця речовина не проникає
T_½ при п/ш введенні становить близько 24 год.
Біодоступність лікарського засобу при п/ш введенні значно нижча, ніж при в/в введенні, і становить приблизно 20%.

ПОКАЗАННЯ:

лікування в разі симптоматичної анемії, пов’язаної з ХНН:
• лікування у разі анемії, пов’язаної з ХНН, у дітей та дорослих на гемодіалізі та дорослих пацієнтів на перитонеальному діалізі;
• лікування у разі тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіалізу.
Лікування у разі анемії та зменшення об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію у зв’язку з немієломною пухлиною, злоякісною лімфомою чи множинною мієломою, та у яких підвищений ризик трансфузії, оцінений за загальним станом пацієнта (зокрема серцево-судинний стан, наявна анемія до початку хіміотерапії).
Епобіокрин можна застосовувати в межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10—13 г/дл (6,2 — 8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення відбору аутологічної крові та зниження ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного відбору без застосування епоетину альфа.
Епобіокрин застосовують у дорослих пацієнтів з легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10—13 г/дл за відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом п/ш та в/в ін’єкцій.
Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетину альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору р-ну.
Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція чи запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якої етіології) необхідно визначити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа та перед прийняттям рішення підвищити дозу. Для досягнення оптимальної відповіді на лікування епоетином альфа слід забезпечити достатній рівень надходження заліза в організм та за необхідності — додатково призначити препарати заліза (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
В/в введення. Епоетин альфа застосовують шляхом ін’єкції тривалістю 1—5 хв, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату в кровообігу.
Повільне введення застосовують переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди.
Епоетин альфа не можна застосовувати у в/в інфузіях або змішувати з іншими препаратами.
П/ш введення. Максимальний об’єм п/ш введення препарату в одну ділянку становить 1 мл. За необхідності застосування більших об’ємів п/ш введення проводять у кілька ділянок.
П/ш препарат слід вводити у кінцівки чи в передню стінку живота.
Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Епобіокрин п/ш, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та застосування.
Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей із ХНН

У пацієнтів із ХНН за можливості в/в введення (пацієнти, які перебувають на гемодіалізі) цей шлях вважається кращим. У разі складнощів із застосуванням препарату в/в (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі), епоетин альфа можна застосовувати п/ш.
Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, спричинених хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.
Епобіокрин необхідно застосовувати з метою підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4-тижневий період. У цьому разі необхідно знизити дозу, як зазначено нижче.
Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими за бажаний рівень.
Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). У дітей рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну становить 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).
Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилася хоча б на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), то дозу епоетину альфа знижують на 25%. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л), лікування припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) і потім поновлюють терапію епоетином альфа дозою, що на 25% нижча за попередню.
Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, які стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.
Рівень феритину (або концентрацію заліза в сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Епобіокрином. За необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В₁₂-дефіцитна чи фолієводефіцитна) необхідно виключити до початку терапії Епобіокрином. Відсутність клінічної відповіді на лікування Епобіокрином потребує пошуку чинних факторів, таких як залізо-, фолієво- або вітамін В₁₂-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.
Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять в/в.
Лікування розподіляють на два етапи.
Фаза корекції. По 50 МО/кг маси тіла 3 рази на тиждень.
За необхідності підвищують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тиж) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну (10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л)).
Підтримувальна фаза. Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).
Рекомендована загальнотижнева доза становить 75–300 МО/кг.
Пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (<6 г/дл, або <3,75 ммоль/л), можуть потребувати вищих доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш тяжкою анемією (гемоглобін >8 г/дл, або >5 ммоль/л).
Діти, які перебувають на гемодіалізі. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять в/в.
Лікування розподіляють на два етапи.
Фаза корекції. По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.
За необхідності підвищення дози можна здійснити це поетапно (не частіше одного разу протягом 4 тиж) на 25 МО/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну — 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).
Підтримувальна фаза. Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).
Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна вища підтримувальна доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг.
Підтримувальні дози епоетину альфа

Пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (<6,8 г/дл, або <4,25 ммоль/л), можуть потребувати вищих доз для підтримання концентрації порівняно з пацієнтами з менш тяжкою анемією (гемоглобін >6,8 г/дл, або >4,25 ммоль/л).
Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю в додіалізний період. Пацієнтам із нирковою недостатністю у додіалізний період за відсутності доступу до в/в шляху введення препарат можна застосувати п/ш.
Лікування розподіляється на два етапи.
Фаза корекції. По 50 МО/кг 3 рази на тиждень.
За необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 МО/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тиж до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).
Підтримувальна фаза. Протягом підтримувальної фази Епобіокрин можна застосовувати або 3 рази на тиждень, або у разі п/ш введення — 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тиж. Слід коригувати дози та інтервали між введеннями з метою підтримання бажаного рівня гемоглобіну: (Hb) 10—12 г/дл (6,2—7,5 ммоль/л). Подовження періодів між введеннями може вимагати підвищення дози. Максимальна доза не повинна перевищувати 150 МО/кг 3 рази на тиждень, 240 МО/кг (максимум до 20 000 МО) — 1 раз на тиждень або 480 МО/кг (максимум до 40 000 МО) — 1 рз на 2 тиж.
Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі. Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі, за відсутності доступу до в/в введення препарат можна застосувати п/ш.
Лікування розподіляється на два етапи.
Фаза корекції. По 50 МО/кг 2 рази на тиждень.
Підтримувальна фаза. Зазвичай доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) 10—12 г/дл (6,2—7,5 ммоль/л) становить 25—50 МО/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.
Лікування пацієнтів з анемією, спричиненою хіміотерапією. Пацієнтам з анемією (наприклад концентрація гемоглобіну ≤10 г/дл (6,2 ммоль/л)) Епобіокрин слід застосовувати п/ш. Симптоми анемії та ускладнення залежать від віку, статі та стану пацієнта, викликаних хворобою; також необхідна оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану.
Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну в кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дл (7,5 ммоль/л), описані нижче.
Терапію епоетином альфа слід продовжувати протягом 1 міс після припинення хіміотерапії.
Початкова доза для лікування за наявності анемії у цих пацієнтів становить 150 МО/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа як альтернативу можна призначати у початковій дозі 450 МО/кг п/ш 1 раз на тиждень.
Якщо після 4 тиж застосування початкової дози рівень гемоглобіну підвищився як мінімум на 1 г/дл (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів підвищився до ≥40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг п/ш 1 раз на тиждень. Якщо після 4 тиж застосування початкової дози рівень гемоглобіну підвищився на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів підвищився до 40 000 клітин/мл, дозу необхідно підвищити до  300 МО/кг 3 рази на тиждень або 40 000 МО 1 раз на тиждень.
Якщо після 4 тиж лікування додатковою дозою 300 МО/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну підвищився на ≥1 г/дл (≥0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів підвищився до ≥40 000 клітин/мл, дозу не змінюють. Однак якщо рівень гемоглобіну підвищився на <1 г/дл (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів підвищився на <40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити.
Схема рекомендованого режиму дозування

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування того, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.
Підбір дози для підтримання цільового рівня гемоглобіну 10—12 г/дл. Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 1 міс та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід знизити дозу Епобіокрину на 25–50% залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дл (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) та відновити її дозою, що на 25% нижча за попередню.
Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями. Слід застосовувати в/в спосіб введення.
Епоетин альфа призначають після закінчення кожної процедури відбору крові.
Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33–39%), які потребують ≥4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином альфа у дозі 600 МО/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тиж до хірургічного втручання.
Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг/добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.
Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії. Слід застосовувати п/ш спосіб введення.
Рекомендований режим дозування препарату становить 600 МО/кг/тиж протягом 3 тиж, які передують операції (21-, 14-та 7-й день перед операцією), та у день операції.
Якщо за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3 тиж, Епобіокрин слід призначати щоденно у дозі 300 МО/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів передопераційного періоду рівень гемоглобіну досягає ≥15 г/дл, застосування епоетину альфа необхідно повністю припинити.
Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг/добу перорально) протягом усього курсу терапії. Призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Розвиток істинної еритроцитарної аплазії внаслідок лікування епоетином альфа (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Неконтрольована АГ.
Протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові у пацієнтів, які отримують епоетин альфа. Тяжкі коронарні, периферично-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда чи інсульт у пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові. Неможливість застосування адекватної антитромботичної профілактики у пацієнтів хірургічного профілю.

ПОБІЧНА ДІЯ:

найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в пацієнтів онкологічного профілю та осіб із ХНН є дозозалежне підвищення АТ або погіршення наявної АГ. Контроль АТ необхідно проводити з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями є тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання.
Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, біль у м’язах та суглобах, пропасниця. Частота може змінюватися залежно від показань.
Також можливе погіршення прохідності дихальних шляхів, зокрема закладеність носа та назофарингіт.
Серйозні побічні реакції — венозний та артеріальний тромбоз, емболія (зокрема з летальним кінцем), глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також можливі цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) і транзиторні ішемічні атаки, аневризми та реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.
До того ж під час лікування епоетином альфа у пацієнтів з попередньо нормальним або зниженим тиском можливий гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що потребують негайного звернення до лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.
Дуже рідко може виникати антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після багатомісячного чи багаторічного лікування.
Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — тромбоцитемія (хворі на рак); частота невідома — тромбоцитемія (пацієнти з ХНН); дуже рідко — антитілозалежна істинна еритроцитарна аплазія.
З боку імунної системи: частота невідома — анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості; рідко виникають анафілактичні реакції: потенційно серйозні ускладнення, пов’язані з порушенням дихання або зі зниженням АТ, імунні реакції (має мінімальну здатність індукувати утворення антитіл).
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль (хворі на рак); часто — судоми (пацієнти з ХНН), головний біль (пацієнти з ХНН), інсульт; нечасто — крововиливи у мозок, судоми (хворі на рак); частота невідома — цереброваскулярний інсульт, гіпертензивна енцефалопатія, транзиторна ішемічна атака, запаморочення, сонливість.
З боку органа зору: частота невідома — ретинальний тромбоз.
З боку серця: частота невідома — інфаркт міокарда.
З боку судинної системи: часто — глибокий тромбоз вен (хворі на рак), АГ; частота невідома — глибокий тромбоз вен (пацієнти з ХНН), артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз.
З боку дихальної системи: часто — емболія легень (хворі на рак), кашель; нечасто — погіршення прохідності дихальних шляхів; частота невідома — емболія легень (пацієнти з ХНН).
З боку ШКТ: дуже часто — нудота; часто — діарея (хворі на рак), блювання; нечасто — діарея (пацієнти з ХНН).
З боку шкіри: часто — висип, екзема; частота невідома — ангіоневротичний набряк, кропив’янка, свербіж, набряк Квінке, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (які можуть нести загрозу життю або спричинити летальний кінець).
З боку м’язової, сполучної тканини та кісток: дуже часто — артралгія (пацієнти з ХНН), біль у кістках, біль у кінцівках; часто — артралгія (хворі на рак); нечасто — міалгія (хворі на рак); частота невідома — міалгія (пацієнти з ХНН).
Вроджені та спадкові/генетичні розлади: частота невідома — порфірія.
Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже часто — пірексія (хворі на рак), грипоподібний стан (пацієнти з ХНН), реакції у місці ін’єкції, периферичний набряк; часто — грипоподібний стан (хворі на рак); частота невідома — пропасниця, відсутність відповіді на лікування.
Дослідження: частота невідома — наявність антитіл до еритропоетину, гіперкаліємія, гіперфосфатемія, підвищення концентрації сечовини, креатиніну, сечової кислоти в плазмі крові (у пацієнтів із ХНН).
Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення: часто — тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (пацієнти з ХНН).
Пацієнти з ХНН. У пацієнтів із ХНН рівень гемоглобіну понад 12 г/дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний кінець.
У хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у разі схильності до гіпотензії або наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описано випадки тромбозу шунта.
Пацієнти з онкологічними захворюваннями. Розвиток тромботичних ускладнень можливий у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дорослі хірургічні пацієнти. Не можна виключати ймовірності того, що лікування епоетином альфа у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дл може асоціюватися з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних ускладнень.
Опис окремих побічних реакцій. Повідомлялося про реакції гіперчутливості, включно з випадками висипань (зокрема кропив’янкою), анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що потребували негайного огляду лікаря та призначення інтенсивної терапії, відзначали у пацієнтів з нормальним або низьким АТ на початку лікування. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю, що може бути сигналом тривоги (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дуже рідко (<10 тис. випадків на пацієнто-рік) повідомлялося про випадки антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) у пацієнтів, які застосовували препарати еритропоетину впродовж місяців або років (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти з ХНН, які перебувають на гемодіалізі. Досвід застосування еритропоетину у дітей із ХНН, які перебувають на гемодіалізі, у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період обмежений. Не виявлено жодних побічних реакцій, специфічних для пацієнтів дитячого віку, які не вказано; також не виявлено побічних реакцій, які б не відповідали наявному захворюванню.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського препарату є важливими. Це дає змогу постійно вести моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичним працівникам рекомендовано повідомляти про будь-які можливі побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

АТ слід постійно контролювати у всіх пацієнтів під час лікування Епобіокрином. Препарат з обережністю застосовують у пацієнтів з нелікованою АГ або незадовільним контролем АГ. При лікуванні Епобіокрином може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо АТ не вдається контролювати, застосування епоетину альфа слід припинити.
Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що вимагали негайного огляду лікаря та призначення інтенсивної терапії, також спостерігалися і у пацієнтів з нормальним або низьким АТ на початку лікування. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю, що може бути сигналом тривоги (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Епоетин альфа необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з епілепсією, випадками судом в анамнезі або медичними станами, що є факторами ризику розвитку судом, такими як інфекції ЦНС або метастази в мозку.
Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з хронічною печінковою недостатністю. Безпека застосування епоетину альфа у цих пацієнтів не встановлена.
У пацієнтів, які отримують еритропоезостимулювальні препарати, спостерігається підвищений ризик судинних захворювань із тромботичними ускладненнями (див. ПОБІЧНА ДІЯ), включно з венозним та артеріальним тромбозом і емболією (зокрема з летальним кінцем), а саме: тромбозу глибоких вен, легеневої емболії, тромбозу ретинальних вен та інфаркту міокарда. Також повідомлялося про випадки інсульту (включно з ішемічним інсультом, геморагічним інсультом та транзиторними ішемічними атаками).
Перед початком лікування епоетином альфа слід ретельно зважити ризики судинних захворювань з тромботичними ускладненнями, особливо у пацієнтів із наявними факторами ризику, включаючи надмірну масу тіла та наявність судинних захворювань в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, легенева емболія та інсульт).
Слід ретельно контролювати рівень гемоглобіну у всіх пацієнтів у зв’язку з потенційним підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень та летального кінця у разі застосування препарату при рівні гемоглобіну, вищому від цільового у показаннях до застосування.
При лікуванні можливе помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник знижується протягом подальшого курсу лікування. Також були повідомлення про випадки тромбоцитозу. Рекомендовано регулярно контролювати кількість тромбоцитів протягом перших 8 тиж лікування.
Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція чи запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якого походження) необхідно встановити та усунути до початку терапії епоетином альфа та перед рішенням підвищити дозування. У більшості випадків значення феритину в сироватці крові знижувалося одночасно з підвищенням рівня гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на лікування епоетином альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза (див. ЗАСТОСУВАННЯ):
• пацієнтам із ХНН рекомендовано прийом заліза (200–300 мг/добу для дорослих та 100–200 мг/добу для дітей перорально у перерахунку на елементарне залізо), якщо рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;
• пацієнтам з онкологічними захворюваннями рекомендовано прийом заліза (200–300 мг/добу перорально в перерахунку на елементарне залізо), при насиченості трансферину нижче 20%;
• пацієнтам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, рекомендовано прийом заліза (200 мг/добу перорально в перерахунку на елементарне залізо) за кілька тижнів до початку відбору аутологічної крові з метою досягнення значних запасів заліза в організмі перед початком терапії та протягом курсу лікування епоетином альфа;
• пацієнтам перед проведенням обширних планових ортопедичних операцій рекомендовано прийом заліза (200 мг/добу перорально в перерахунку на елементарне залізо) протягом курсу лікування епоетином альфа. За можливості слід розпочинати прийом заліза до початку терапії епоетином альфа з метою досягнення значних запасів заліза в організмі.
Дуже рідко повідомлялося про розвиток або погіршення вже наявної порфірії у пацієнтів, які отримували лікування епоетином альфа. Пацієнтам із порфірією епоетин альфа слід застосовувати з обережністю.
При довготривалому лікуванні епоетином альфа можливий розвиток тяжких побічних реакцій з боку шкіри, зокрема синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, які можуть нести загрозу життю або мати летальний кінець (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Пацієнти мають бути обізнані про можливі побічні реакції з боку шкіри. У разі появи ознак та симптомів розвитку шкірних побічних реакцій, слід негайно припинити лікування епоетином альфа та розглянути альтернативні методи лікування.
Інформацію про торгову назву еритропоезостимулювальних препаратів, які застосовувалися при лікуванні, необхідно чітко зазначати в медичній карті пацієнта. Переведення пацієнта з одного еритропоезостимулювального засобу на інший можливе лише під наглядом лікаря.
Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA). Наявні повідомлення про випадки розвитку антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного чи багаторічного п/ш застосування епоетину, переважно у пацієнтів з ХНН. Також повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів з гепатитом С, які отримували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезостимулювальними агентами. Епоетин альфа не призначений для лікування у разі анемії, асоційованої з гепатитом С.
Пацієнтів, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії (що проявляється зниженням рівня гемоглобіну на 1–2 г/дл на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, слід направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція або запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якого походження).
При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з малою кількістю ретикулоцитів, слід перервати лікування Епобіокрином та визначити наявність антитіл до еритропоетину, а також провести дослідження кісткового мозку для встановлення діагнозу істинної еритроцитарної аплазії.
Пацієнтам не призначають лікування іншими еритропоезостимулювальними агентами, оскільки наявна можливість перехресної реакції.
Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з ХНН. У пацієнтів із ХНН, які отримують епоетин альфа, слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня, потім — на періодичній основі. Темп підвищення рівня гемоглобіну має становити близько 1 г/дл (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку АГ.
У пацієнтів із ХНН досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну в крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Під час клінічних досліджень спостерігався підвищений ризик летального наслідку та серйозних небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еритропоезостимулювальних засобів для досягнення концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л).
Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг застосування епоетинів при концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для забезпечення контролю симптомів анемії та запобігання переливанню крові.
Слід з обережністю підвищувати дозу Епобіокрину пацієнтам із ХНН, оскільки високі накопичені дози еритропоетину можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком смертності, серйозних серцево-судинних та цереброваскулярних порушень. У пацієнтів із недостатньою відповіддю на лікування епоетинами доцільно розглянути інші варіанти подолання недостатньої відповіді (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Стан пацієнтів із ХНН, яким застосовують Епобіокрин п/ш, слід регулярно контролювати щодо втрати ефективності лікування, що визначається як зниження або втрата відповіді на лікування епоетином альфа у хворих, у яких раніше спостерігалася відповідь на терапію. Втрата ефективності характеризується стійким зниженням рівня гемоглобіну незалежно від підвищення дози епоетину альфа (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
При режимі лікування з подовженими інтервалами дозування (введенням епоетину альфа рідше ніж 1 раз на тиждень) у деяких пацієнтів рівень гемоглобіну може знижуватися, цим пацієнтам може бути необхідне підвищення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.
У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, відзначали тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад стеноз, аневризми тощо). Цим пацієнтам рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.
У поодиноких випадках спостерігалася гіперкаліємія, хоча причинного зв’язку не встановлено. У пацієнтів із ХНН необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі підвищення рівня калію у крові на додаток до відповідного лікування гіперкаліємії слід розглянути можливість тимчасової відміни Епобіокрину до повної корекції стану гіперкаліємії.
Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та отримують Епобіокрин, часто потребують підвищення дози гепарину під час діалізу. У разі недостатньої гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.
Відповідно до наявної на сьогодні інформації, застосування Епобіокрину у переддіалізних пацієнтів не прискорює прогресування ниркової недостатності.
Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які лікуються епоетином альфа, слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня, потім — на періодичній основі.
Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукцію еритроцитів. Рецептори еритропоетину були виявлені також і на поверхні різних пухлинних клітин. Як і при застосуванні інших факторів росту, не можна виключити можливість стимуляції епоетинами росту деяких типів пухлин.
Не можна виключити впливу еритропоезостимулювальних засобів на прогресування пухлини або зниження виживаності без прогресування захворювання. У контрольованих клінічних дослідженнях застосування Епобіокрину та інших еритропоезостимулювальних засобів асоційоване зі зниженням локорегіонального контролю пухлини або загальної виживаності:
• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів із прогресуючим раком голови та шиї, які отримували променеву терапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну понад 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• зниження загальної виживаності та збільшення кількості летальних випадків внаслідок прогресування захворювання протягом 4 міс у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримували хіміотерапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 12–14 г/дл (7,5–8,7 ммоль/л);
• підвищення ризику летального кінця при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапії, ні променевої терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цим пацієнтам;
• підвищення на 9% ризику прогресування захворювання або смерті у групі пацієнтів, які отримували епоетин альфа та стандартне лікування, та 15% підвищення ризику, що статистично не може бути виключений, у пацієнток із метастатичним раком молочної залози, які отримували хіміотерапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).
З огляду на вищенаведене в деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для лікування анемії у хворих на рак. Рішення про застосування рекомбінантних еритропоетинів має ґрунтуватися на оцінці користь/ризик для конкретного пацієнта, з урахування специфічного клінічного контексту. Фактори, які необхідно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини та її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, у яких лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.
У пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують хіміотерапію, зазвичай проявляється 2–3–тижнева затримка відповіді (від призначення еритропоетину до появи індукованих еритропоетином кров’яних тілець). Цю особливість слід враховувати при оцінці ефективності терапії (особливо щодо пацієнтів із потребою у трансфузіях).
Пацієнти, які підлягають хірургічному втручанню та беруть участь у програмі відбору аутологічної крові. Слід дотримуватися усіх особливих застережень, пов’язаних із програмою відбору аутологічної крові, особливо процедури відновлення ОЦК.
Пацієнти перед обширним плановим ортопедичним хірургічним втручанням. Слід завжди дотримуватися належних практик гемотрансфузіології у до- та післяопераційний період.
Пацієнти перед обширним плановим ортопедичним хірургічним втручанням повинні отримувати засоби з метою відповідної антитромботичної профілактики, оскільки після хірургічних втручань у цих пацієнтів можуть виникати тромботичні та судинні ускладнення, особливо на фоні супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку тромбозу глибоких вен. Більше того, у пацієнтів із початковим рівнем гемоглобіну >13 г/дл можливість розвитку постоперативних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином альфа, значно вища. Таким чином, застосування епоетину альфа пацієнтам із початковим рівнем гемоглобіну >13 г/дл не рекомендується.
Пацієнти літнього віку. Безпека застосування епоетину альфа у цих пацієнтів не встановлена.
Застосування у період вагітності або годування грудьми

Вагітність. На цей момент немає результатів контрольованих досліджень застосування препарату Епобіокрин у вагітних. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Тому вагітним препарат Епобіокрин слід застосовувати тільки у разі, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода. Застосування епоетину альфа у вагітних, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, не рекомендується.
Годування грудьми. Невідомо, чи виділяється екзогенний епоетин альфа у грудне молоко. Слід з обережністю застосовувати епоетин альфа у жінок, які годують грудьми. Рішення про продовження або припинення годування грудьми чи продовження або припинення застосування епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування епоетином альфа для жінки.
Застосування епоетину альфа у пацієнток, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, у період годування грудьми не рекомендується.
Фертильність. Досліджень впливу епоетину альфа на фертильність чоловіків або жінок не проводилося.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами не проводилося.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа впливає на метаболізм інших препаратів.
Лікарські засоби, що уповільнюють еритропоез, можуть знижувати відповідь на лікування епоетином альфа.
Оскільки циклоспорин зв’язується з еритроцитами, наявна можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні Епобіокрину та циклоспорину слід контролювати рівень останнього в крові та за необхідності — коригувати дозу.
Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором або гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулювальним фактором) щодо гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.
У пацієнток із метастатичним раком молочної залози застосування п/ш епоетину альфа у дозі 40 000 ОД/мл одночасно з трастузумабом у дозі 6 мг/кг не впливало на фармакокінетику трастузумабу.
Несумісність. Оскільки відсутні дослідження несумісності, Епобіокрин не можна одночасно застосовувати з іншими лікарськими засобами.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

препарат зумовлює широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовують симптоматичну терапію.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі 2–8 °С. Не заморожувати. Не струшувати.