Системная энзимотерапия при сердечно-сосудистых заболеваниях

(И.К. Следзевская, В.В. Братусь, В.Н. Коваленко, О.В. Синяченко, Е.Я. Николенко, А.М. Воробьева)

Обоснованием к использованию СЭТ при болезнях органов кровообращения является ее воздействие на микроциркуляцию, реологические свойства крови, гемостаз, уровень холестерина — ХС [201]. В последние годы активно изучают роль воспаления в развитии атеросклеротического процесса. Это открывает новые перспективы применения СЭТ в лечении ишемической болезни сердца.

Результаты исследований, выполненных в Институте кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины под руководством проф. В.В. Братуся [144], показали, что полиэнзимные препараты оказывают гиполипидемическое и антиатерогенное действие.

Параллельно с клиническими проведены экспериментальные исследования на двух группах кроликов (по 5 животных в каждой) с моделью алиментарной гиперхолестеринемии. Первая группа была контрольной, животным второй (основной) группы ежедневно вводили через зонд в двенадцатиперстную кишку вобэнзим в суточной дозе 1 драже, что в 3 раза превышало дозу, рассчитанную на 1 кг массы тела больного. В эксперименте на мелких животных (в том числе кроликах) дозу препарата по сравнению с предназначенной для человека положено значительно увеличивать. Через 2, 4, 6 и 8 нед определяли общее содержание ХС в плазме крови животных, показатели про- и антиоксидантной активности плазмы (активность каталазы, содержание малонового диальдегида — МДА), параметры спонтанной и индуцированной хемилюминесценции плазмы крови, состояние моноцитов крови (внутриклеточное содержание ХС и МДА), атерогенность плазмы (по интенсивности захвата ХС культурой мышиных макрофагов).

В эксперименте выявлено гиполипидемическое действие препарата. Так, у животных контрольной группы в указанные сроки исследования уровень ХС в крови был повышен по сравнению с исходным на 270, 420, 550 и 890%, у животных, получавших вобэнзим соответственно на 120, 180, 275 и 214% (Р < 0,001), т.е. прирост уровня ХС в крови был более чем в 2 раза ниже.

Гиполипидемическое действие препарата сочеталось с его выраженным антиатерогенным эффектом, на что указывало уменьшение содержания в крови модифицированных липопротеидов. Это уменьшение тестировали с помощью культуры мышиных макрофагов, которые, как известно, способны захватывать модифицированные липопротеиды с интенсивностью, примерно на два порядка более высокой, чем нативные. Так, если при инкубации культуры мышиных макрофагов с плазмой крови контрольных животных в конце 4-й недели их содержания на атерогенной диете захват липопротеидов увеличился на 380%, а после 8 нед — на 990%, то у леченных вобэнзимом животных эти цифры составили соответственно 120 и 350% (при Р < 0,01).

Предупреждение резкого увеличения атерогенности плазмы и уровня ХС в крови у животных, которым вводили вобэнзим, было в значительной мере обусловлено снижением активности оксидантных реакций и сохранением активности антиоксидантных ферментов. В частности, повышение содержания в крови МДА у животных контрольной группы в исследованные сроки составило соответственно 220, 380, 275 и 390%, у кроликов основной группы — 250, 290, 140 и 240% (различия за исключением показателей на 2-й неделе статистически достоверны).

Отчетливо выраженным было сохранение у леченых животных высокой антиоксидантной активности плазмы. В связи с этим была изучена активность каталазы — одного из важнейших антиоксидантных ферментов, который приводит к деградации перекиси водорода и предупреждает развитие цепной реакции свободнорадикального окисления липидов. Ее активность у животных контрольной группы составляла в указанные сроки 85, 85, 160 и 190% исходной, тогда как у животных основной группы она превышала исходную соответственно на 100, 120, 130 и 250% (различия статистически достоверны). Содержание в крови первичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), о котором судили по показателям хемилюминесценции, было более низким у леченых животных. Об этом свидетельствовала значительно более высокая скорость гашения быстрой вспышки хемилюминесценции, индуцированной перекисью водорода (соответственно 45, 55, 115 и 115% исходного уровня в контроле и 120, 160, 205 и 155% — у животных основной группы).

Таким образом, было показано, что в условиях экспериментальной модели алиментарной гиперхолестеринемии у кроликов отмечено отчетливое гиполипидемическое и антиатерогенное действие вобэнзима, которое проявлялось снижением про- и повышением антиоксидантной активности крови и угнетением активности моноцитов.

В настоящее время препараты СЭТ применяют в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В Украине получены теоретические обоснования и имеется клинический опыт применения СЭТ в кардиологии, в частности, в лечении ишемической болезни сердца (ИБС), инфекционного эндокардита (ИЭ), гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и др.

Опыт применения СЭТ в лечении пациентов с ИБС, включая перенесших инфаркт миокарда (ИМ), показал перспективность этого направления [142].

Как известно, ИМ развивается вследствие атеросклеротического поражения сосудов, проявляющегося формированием атеросклеротической бляшки, разрыв которой может привести к нестабильному течению ИБС и развитию инфаркта. Основными инициирующими факторами атеросклеротического поражения сосудов принято считать нарушения проницаемости эндотелия в результате гиперлипидемии и отложений на поверхности интимы фибрина. Эндотелиальные повреждения могут возникать вследствие нарушений в иммунном статусе организма (а именно в клеточном и гуморальном звеньях системного иммунитета) и развития иммуновоспалительных реакций. Наиболее значимые нарушения в иммунном статусе, по мнению ряда авторов, происходят при развитии повторного ИМ, поэтому вопрос поиска новых способов предупреждения и лечения ИМ остается актуальным.

На базе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины под руководством И.К. Следзевской проведено исследование влияния вобэнзима на больных с ИМ [142–145]. Были обследованы 42 пациента мужского пола (средний возраст 50±8,5 года), перенесшие трансмуральный или крупноочаговый ИМ с выраженной дислипидемией (повышенный уровень ХС и/или триглицеридов — ТГ), которые поступили на реабилитацию из отделения реанимации после 10-дневного курса интенсивной терапии. Для удобства трактовки полученных результатов исследования и контроля за эффективностью проводимого лечения, больных разделили на группы:

группа 1 (контроль 1) — 13 больных, получавших базовую терапию (нитраты, блокаторы β-адренорецепторов, аспирин);

группа 2 (основная) — 29 больных, получавших вобэнзим в суточной дозе 9 драже на фоне базовой терапии в течение 30 дней; у 17 больных группы 2 диагностирован впервые возникший ИМ (группа 2А); у 12 пациентов выявлены реинфаркты (группа 2В);

группу 3 (контроль 2) составили 15 практически здоровых лиц (доноров), показатели которых служили нормой для сравнения больных в динамике лечения.

Материалом для исследований служила кровь больных до лечения и через 30 дней после проведения комплексной терапии.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у всех больных, поступивших на реабилитацию, определяли значительно повышенный уровень ХС (Р < 0,05), уровень ТГ достоверно превышал норму только у больных с реинфарктами (группа 2В) (табл. 9).

Под влиянием комплексного лечения с включением вобэнзима у больных ИМ групп 2А и 2В происходила нормализация уровня ХС. Уровень ТГ имел тенденцию к снижению, но нормальных величин не достиг. У больных группы 1 наблюдалась тенденция к дальнейшему повышению уровня ХС по сравнению с исходными данными на 20,2% и незначительное снижение уровня ТГ.

У всех больных, поступивших на реабилитацию, обнаружено некоторое повышение антиатерогенных липопротеинов (апоА1) по сравнению с донорами, однако это различие было недостоверно, в отличие от изменения апоВ, величины которого во всех группах были достоверно выше нормы. Во всех группах коэффициент апоВ/апоА₁ недостоверно выше, чем у доноров. Наибольшей его величина была в группе 2В. После проведения лечения вобэнзимом в группе 2А возросло содержание апоА₁, благодаря чему его величина стала достоверно выше, чем у доноров, и практически не изменилось содержание апоВ. В группе 2А отмечалась тенденция снижения коэффициента апоВ/апоА₁. В группе с реинфарктами (2В) не выявлено достоверного колебания апоА₁ и апоВ под влиянием вобэнзима, хотя тенденция к снижению коэфициента апоВ/апоА₁ определялась. При базовом лечении не выявлено существенных изменений уровня апопротеинов и коэффициента атерогенности (апоВ/апоА₁).

Не отмечено значительного влияния препарата и на концентрацию холестеринового индекса крови — ХИК, обусловленного ЛПНП. Так, если у больных группы 2А наблюдалось незначительное снижение этого показателя — на 27,4% (P > 0,05), то у больных группы 2В отмечалось повышение данного показателя на 7,8% (P > 0,05). В то же время у пациентов группы 1 отмечалось повышение уровня ХИК на 10,5% (P > 0,05).

Изменения под влиянием вобэнзима наблюдались в отношении общего количества ЦИК. Исходно высокий уровень ЦИК (Р < 0,05) в группе 2А снизился на 8,6%, а у больных группы 2В зарегистрировано увеличение показателя на 9,4% (P > 0,05). Под влиянием базового лечения наблюдалось достоверное повышение уровня ЦИК на 50% по сравнению с исходными показателями (P > 0,05).

На фоне приведенных выше данных большого внимания заслуживает изменение под влиянием вобэнзима некоторых параметров, характеризующих степень активности иммуновоспалительного процесса, сопровождающего ИМ (TNF_α, С₃, С₄, функциональное состояние фагоцитов). Так, у исследованных пациентов (групп 1, 2А и 2В) наблюдалось снижение поглотительной способности моноцитов (по проценту фагоцитирующих клеток) на фоне значительного повышения внутриклеточного кислородозависимого метаболизма по спонтанному НСТ-тесту (табл. 10). Резервные возможности клеток были значительно снижены, исключение составили больные группы 2В, у которых показатели спонтанного НСТ-теста находились в пределах нормы, в то время как их резервные возможности были снижены. Это свидетельствует о том, что реинфаркты сопровождаются подострым течением воспалительного процесса, при котором бактерицидно-метаболическая способность моноцитов максимально активирована и клетки функционируют на пределе своих возможностей. В то же время функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов у всех исследованных пациентов было нарушено незначительно. Лишь процент НСТ-положительных клеток достоверно превышал аналогичные показатели в группе доноров. При этом резервные возможности нейтрофильных гранулоцитов и их поглотительная способность находились в пределах физиологической нормы. Уже к концу первого месяца комплексного лечения больных групп 2А и 2В функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов относительно исходных показателей оставалось неизменным, а некоторые функции, в частности внутриклеточный кислородозависимый метаболизм, у пациентов с реинфарктами значительно возрастали. По иному отреагировали моноциты крови на воздействие вобэнзима. Так, у больных группы 2А восстановились до нормальных величин показатели, характеризующие поглотительную способность клеток.

В группе пациентов с реинфарктами вобэнзим активировал внутриклеточный кислородозависимый метаболизм моноцитов до уровня положительного бактерицидного эффекта клеток. Кроме того, восстановились до нормальных величин резервные возможности моноцитов. Не удалось установить положительного действия базовой терапии (группа 1) на исходно измененные показатели функциональной активности фагоцитов.

Достаточно высокий уровень TNF_α был обнаружен у больных, поступивших на реабилитацию: у больных группы 2А этот показатель превышал норму в 4,5 раза, а у больных с реинфарктами — в 4 раза (Р < 0,05). После месячного курса приема вобэнзима происходило снижение уровня TNF в группе 2А на 50,7% (Р < 0,05), а в группе 2В — на 36,8% (Р > 0,05).

Уровни изучаемых компонентов комплемента (С3 и С4), характеризующих степень активности иммуновоспалительного процесса в обеих группах, были исходно повышенными (С3 компонент комплемента). После проведенного лечения у больных с ИМ, принимавших вобэнзим, этот показатель снижался и находился в пределах нормы (табл. 11).

Таким образом, анализируя полученные данные, можно отметить, что добавление к базовой терапии больных с ИМ препарата вобэнзим на этапе реабилитации оказывало нормализующее действие на исходно повышенный уровень ХС. Зафиксированное улучшение липидного обмена происходит за счет повышения содержания апоА₁ в группе с первым инфарктом, уровень которых возрастает выше нормы, возможно, за счет активации ЛПЛ и катаболизма богатых ТГ липопротеинов. В то же время у больных, принимавших базовую терапию, такой динамики не наблюдалось. Под влиянием СЭТ наблюдалась тенденция к нормализации некоторых показателей, характеризующих наличие и степень активности иммуновоспалительных процессов, а именно: уровень С3 компонента комплемента и TNF_α, восстановление до нормальных величин поглотительной способности и резервных возможностей моноцитов, активация бактерицидно метаболической способности, что характерно для стабилизации подострого течения болезни. Наблюдавшееся снижение уровня TNF_α у больных с ИМ является, на наш взгляд, положительным моментом, так как этот цитокин способен ингибировать активность ЛПЛ, что в свою очередь приводит к нарушению катаболизма липидов и накоплению ТГ в крови. Уменьшение уровня TNF_α в результате лечения вобэнзимом можно объяснить еще и тем, что гидролазы, продуцируемые различными клетками, обладают способностью инактивировать цитокины или блокировать их продукцию. Наряду с этим они могут подавлять экспрессию цитокиновых рецепторов, осуществляя их «sheding» (отщепление рецепторов от клеточной мембраны), тем самым достигается регуляция иммуновоспалительных процессов.

Следовательно, одним из механизмов действия вобэнзима, наряду с его гиполипидемическим эффектом, является воздействие на функции многих компонентов, формирующих иммуновоспалительные реакции, сопровождающие ИМ. Полученные результаты исследований дают основания для дальнейшего применения вобэнзима в комплексном лечении больных с ИМ с последующим изучением его противовоспалительного и иммуномодулирующего действия в более поздние сроки реабилитации (3 и 6 мес).

Для изучения влияния вобэнзима на атерогенность сыворотки крови и выраженность иммуновоспалительных реакций исследовали 42 больных с ИМ на этапе реабилитации до лечения и через 30 дней комплексной терапии с включением полиэнзимов. Установлено, что включение вобэнзима в базовую терапию способствовало стабилизации исходных нормальных показателей и нормализации исходно повышенных. В то же время наблюдалось положительное воздействие на функции многих компонентов, формирующих иммуновоспалительные реакции, что проявилось в снижении повышенного уровня TNF_α и С3 компонента комплемента, восстановлении до нормы поглотительной способности и резервных возможностей моноцитов, активации бактерицидной способности нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов [281].

При изучении показателей клеточного звена иммунитета путем определения уровня моноклональных антител установлено, что у 2/3 больных, перенесших ИМ, снижено содержание В- и Т-лимфоцитов, Т-хелперов; у 50% больных — Т-супрессоров и естественных киллеров. Через 1 мес под влиянием вобэнзима наблюдали отчетливую активизацию сниженного клеточного иммунитета. Так, в 3 раза увеличилось число больных, у которых содержание Т-хелперов было на уровне нормы, соответственно число пациентов с повышенным содержанием естественных киллеров увеличивалось также в 3 раза.

В контрольной группе в динамике не наблюдали изменений в субпопуляции Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрессоров) и изменения количества естественных киллеров.
При изучении гуморального звена иммунитета у 80% больных выявлено существенное (почти в 2 раза по сравнению с нормой) повышение содержания ЦИК, снижение уровня IgG и снижение комплементарной активности сыворотки крови.

Под влиянием лечения у 88% пациентов основной группы с повышенным уровнем ЦИК этот показатель снизился на 38% — с 130,75±18,25 до 80,75±12,86 ед. опт. пл./100 мл сыворотки (Р < 0,05). В контрольной группе уровень ЦИК был повышенным у всех больных и при повторном исследовании оставался на прежнем уровне.

Кроме того, у всех пациентов выявлено повышение титра антител к пораженному миокарду. После применения вобэнзима у 50% больных он снизился с 16±2,53 до 9±2,21 усл. ед. В контрольной группе за время наблюдения не отмечено достоверных однонаправленных сдвигов в изменении титра антител к пораженному миокарду.

У многих больных в течение первого месяца после развития ИМ сохраняются значительные нарушения липидного состава крови и изменение показателей, свидетельствующих об активизации процессов ПОЛ. Применение вобэнзима оказывает достоверное гиполипидемическое влияние, а при более длительном приеме способствует и повышению антиоксидантной активности плазмы крови. Это подтверждается получением однона­правленных сдвигов, как в эксперименте, так и по данным исследования больных с ИМ при отсутствии таковых в контрольной группе.
Снижение гиперлипопротеидемии имеет значение для благоприятного течения ИБС, в том числе и после острых нарушений коронарного кровообращения. Накопление ХС в мембранах клеток ведет к активации фосфолипазы и посредством усиления гидролиза липидов — к увеличению содержания Тх А2, повышение содержания которого ведет к тромбообразованию.

Активизация ПОЛ в мембранах тромбоцитов и эритроцитов приводит к увеличению содержания МДА и диеновых конъюгат. Усиление ПОЛ может быть ведущим звеном в механизме повреждения сердца в условиях ишемии. Нарушение равновесия между концентрацией свободных радикалов и деятельностью антиоксидантных систем приводит к образованию свободных перекисей, обладающих цитотоксичностью. Их накопление облегчает проникновение липопротеидов в сосудистую стенку, способствуя увеличению содержания ХС в гладкомышечных клетках и макрофагах, пролиферации гладкомышечных клеток, образованию пенистых клеток и, как следствие, дальнейшему прогрессированию атеросклероза.

МДА как один из конечных продуктов ПОЛ может влиять на активацию тромбоцитов и нарушать состояние липидов в мембранах клеток. Накопление продуктов ПОЛ ведет к снижению активности ферментов антиоксидантной защиты, представителем которых является каталаза. Поэтому, снижение содержания МДА и повышение активности каталазы, наблюдающиеся при применении вобэнзима, свидетельствуют о повышении активности антиоксидантных систем, что может иметь значение для более благоприятного течения заболевания и прогноза.

Известно, что вобэнзим уменьшает агрегацию молекул и, следовательно, препятствует образованию иммунных комплексов. Он также оказывает влияние на функцию макрофагов. Эти свойства препарата имеют значение для изменения интенсивности захвата макрофагами липидных частиц и образования антигенов за счет препятствия возникновению белково-липидных комплексов. По данным А.Н. Климова и соавторов (1986), создание белково-липидных комплексов, являющихся антигенами для организма, имеет большое значение как фактора развития и прогрессирования атеросклероза вследствие изменения иммунного статуса организма.

Снижение содержания ХС крови под влиянием вобэнзима отмечали и другие авторы [216], так же как устранение и подавление образования иммунных комплексов, стимуляцию мононуклеарной фагоцитирующей системы [232, 247, 249, 250]. G. Klein [216] относит это за счет связывания протеаз и антипротеаз энзимными препаратами. Р. Lescovar (1990) наблюдал повышение активности макрофагов после введения в культуру клеток пищеварительных энзимов. Определенную роль в иммунокорригирующем действии энзимов может оказывать также влияние на уменьшение адгезивности молекул, что ведет к уменьшению их агрегации [61].

Проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности назначения вобэнзима больным с ИМ в комплексе патогенетического лечения в качестве иммунокорректора, обладающего антиатерогенным и антиоксидантным действием, влияющего на факторы риска реинфаркта.

Исследования по изучению влияния СЭТ на липидный спектр крови у пациентов с ИБС проводили также в Институте терапии АМН Украины [109]. Для лечения 28 пациентов с разными формами ИБС с выраженными нарушениями липидного обмена применяли вобэнзим. Среди обследованных преобладали мужчины — 23 (82%), средний возраст которых составлял 52,4 года.
В соответствии с диагнозом больных разделили на несколько групп: стенокардия была у 7 человек, стенокардия после перенесенного ИМ — у 9, атеросклеротический кардиосклероз — у 5, ИБС в сочетании с гипертонической болeзнью — у 7.

При исследовании нарушений липидного обмена у 14 (50%) больных выявлена гиперлипидемия (ГЛП) IIб типа, у 8 — IIа типа и у 6 — IV типа.

Вобэнзим назначали в дозе 5 таблеток 3 раза в сутки на протяжении 30 дней. В большинстве случаев препарат использовали в комплексе с другими лекарственными средствами, применяющимися для лечения ИБС. Комплексное обследование проводили при поступлении, на 15-й и 30-й день от начала приема препарата. Среди лабораторных исследований, помимо общепринятых клинических показателей, изучали исходное состояние и последующую динамику основных показателей липидного обмена с проведением фенотипирования ГЛП. Содержание стабильных метаболитов простациклина (6-кето-ПГФ1 ) и тромбоксана (Тх В2) в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом.

При анализе эффективности лечения больных вобэнзимом следует подчеркнуть, что положительные результаты были достигнуты при комплекс­ном применении всех клинических лечебных факторов: режима, диеты, терапии вобэнзимом, антиангинальными и гипотензивными средствами. Лечение вобэнзимом было эффективным у 15 (53,6%) человек. У этих больных наряду со значительным улучшением их состояния и самочувствия, уменьшением частоты и интенсивности болевых приступов, повышением толерантности к физической нагрузке при стенокардии, уменьшением головной боли и снижением артериального давления при наличии гипертонической болезни выявлено существенное снижение или нормализация показателей липидного обмена. Удовлетворительный эффект лечения с уменьшением выраженности клинических признаков заболевания и улучшением показателей липидного обмена отмечен у 8 (28,6%) больных.

Таким образом, положительный эффект лечения вобэнзимом получен у 23 (82,1%) больных, у 5 (17,9%) пациентов улучшения клинических, лабораторных и инструментальных показателей не отмечено. Динамика показателей липидного обмена в процессе лечения представлена в табл. 12.

Уровень общего ХС постепенно снижался, составляя 9,38±0,92 ммоль/л до лечения, 8,46±1,12 ммоль/л на 15-й день лечения и 7,03±0,67 ммоль/л после курса терапии. Аналогично изменялись в процессе лечения другие показатели липидного обмена — уровни ТГ, ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП, коэффициент атерогенности.

О положительной динамике липидного спектра свидетельствует также постоянное повышение в процессе лечения уровня ХС ЛПВП: 1,03± 0,12 ммоль/л до лечения, 1,25±0,15 ммоль/л на 15-й день лечения и 1,49± 0,19 ммоль/л после курса терапии. Весьма существенным было уменьшение после курса лечения коэффициента атерогенности: 8,1±1,03 до и 3,7±0,53 после лечения.

С целью разработки принципов дифференцированного лечения вобэнзимом проведен анализ динамики типов ГЛП в процессе лечения (табл. 13).

Терапия вобэнзимом оказалась наиболее эффективной у больных с ГЛП IIб типа. Важно подчеркнуть, что у 8 человек после лечения препаратом липидный обмен нормализовался.

Представляют интерес данные об изменении показателей липидного обмена в процессе лечения вобэнзимом в зависимости от типа ГЛП. У больных с ГЛП IIа типа наиболее существенно после терапии вобэнзимом снизился уровень ХС ЛПНП: до лечения он составлял 6,49±1,63 ммоль/л, после лечения — 5,35±1,39 ммоль/л (на 17,56%). При ГЛП IIб типа выявлено значительное снижение уровня общего ХС: до лечения — 9,31± 2,27 ммоль/л, после лечения —7,83±1,67 ммоль/л (на 16,1%), ТГ — соответственно 3,14±0,81 и 2,05±0,3 ммоль/л (на 34,7%) и ХС ЛПНП — соответственно 6,48±1,15 и 4,95±1,43 ммоль/л (на 23,6%). Следует также отметить, что при ГЛП IIб типа значительно увеличилось содержание ХС ЛПВП — с 1,39±0,28 до 1,95±0,41 ммоль/л (на 28,7%). У больных с ГЛП IV типа после лечения вобэнзимом снизился в основном уровень ТГ — с 4,3±0,89 до 2,85±0,48 ммоль/л (на 33,7%). Таким образом, наиболее выраженное снижение уровня ХС ЛПНП и ТГ, увеличение содержания ХС ЛПВП отмечены при лечении больных с ГЛП II типа.

На фоне лечения вобэнзимом наблюдалось достоверное повышение уровня 6-кето-ПГФ_1α с 85,4±3,6 до 99,6±4,1 пг/мл (P < 0,05). Уровень Тх В₂ имел тенденцию к понижению в результате терапии: 145,3±8,6 пг/мл — до лечения и 132,1±7,1 пг/мл — после (P > 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о большой эффективности вобэнзима на состояние липидного спектра крови. Важное достоинство препарата состоит в его хорошей переносимости. Ни у одного из 28 больных не отмечалось выраженных побочных реакций в течение курса лечения вобэнзимом. При проведении исследования установлено, что вобэнзим совместим с основными медикаментозными средствами комплексной терапии ИБС.

Таким образом, в результате этих исследований установлено, что вобэнзим оказывает выраженное гиполипидемическое действие, которое проявляется в снижении уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, повышении содержания ХС ЛПВП и склонности к нормализации коэффициента атерогенности. Гиполипидемическое действие вобэнзима является наиболее отчетливым при гиперлипидемии II типа. Эффективность лечения вобэнзимом сопровождается увеличением эндогенной активности простациклина и блокированием синтеза тромбоксана. Гиполипидемический эффект, достигнутый при приеме вобэнзима, сохраняется в течение всего периода непрерывного приема.

Кроме того, в случаях, резистентных к традиционной терапии ИБС, назначение вобэнзима дополнительно к проводимой терапии обеспечивало положительные клинические результаты (уменьшение частоты и интенсивности приступов, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение доз антиангинальных препаратов).

В зависимости от клинического состояния больных возможны различные схемы назначения вобэнзима. В тяжелых случаях препарат назначают по 7 драже 3 раза в день в течение 2–3 нед, затем по 5 драже 3 раза в день в течение 1 мес, впоследствии длительно (или постоянно) назначают поддерживающие дозы препарата: по 3 драже 3 раза в день. При среднетяжелом и легком течении болезни начальная разовая доза вобэнзима может составлять 5 драже (суточная — 15 драже) до стабилизации клинического состояния, затем больного переводят на поддерживающую дозу. Длительность лечения определяют индивидуально. Препарат назначают одновременно с нитратами, блокаторами β-адренорецепторов и антагонистами кальция в различных комбинациях. С учетом того, что препарат влияет на реологические свойства и свертываемость крови, его нецелесообразно сочетать с дезагрегантами и препаратами, влияющими на тромбоцитарное звено гемостаза (гепарин, ацетилсалициловая кислота и др.).

Учитывая новизну этого направления, целесообразны дальнейшие научные исследования и клинические наблюдения по изучению эффективности и рациональной комбинации СЭТ с различными лекарственными средствами лечения атеросклероза и ИБС.

B Украине впервые в кардиологической практике СЭТ применена в комплексном лечении больных, оперированных в связи с инфекционным эндокардитом (ИЭ), в Институте сердечно-сосудистой хирургии АМН Украины А.М. Воробьевой и соавторами [26]. Клиническое действие вобэнзима изучалось у 21 больного с ИЭ на фоне ревматизма и у 3 больных с тромбофлебитом. Возраст больных — от 20 до 53 лет. Иммунный статус определяли до операции, через 14 дней, 1 мес и 6 мес. Лечение вобэнзимом больных с ИЭ начинали на 2-е сутки после операции, препарат назначали по 8 драже 3 раза в сутки (не разжевывая) до еды, запивая не менее 0,5 стакана воды. Курс лечения — 11 дней. В этот период больные получали антибиотики. Второй курс (по 6 драже 3 раза в сутки в течение 30 дней) проводили, когда больной находился в санатории на реабилитации.

Для оценки эффективности вобэнзима пользовались показателями иммунограммы в динамике (табл. 14). Оценка иммунного статуса включала показатели клеточного и гуморального иммунитета по общепринятым методикам. Определение индивидуальной чувствительности больных с ИЭ к вобэнзиму (включая определение иммуностимулирующей дозы) проводили по методу П.П. Коваленко и соавторов (1988). Так как ИЭ сопровождается воспалительным процессом, аллергизацией и интоксикацией организма в результате влияния на него микроорганизмов, происходят метаболические нарушения с изменением уровня ПОЛ, антиоксидантной активности (АОА) и L1-ингибитора протеиназ.

Схема лечения больных с ИЭ включала следующие этапы:

1. этап — определение ИС, индивидуальной восприимчивости больных к вобэнзиму с определением иммунокорригирующей дозы препарата;
2. этап — влияние вобэнзима на пролиферацию лимфоцитов;
3. этап — влияние вобэнзима на уровень ПОЛ, АОА и L1-ингибитора протеиназ;
4. этап — назначение вобэнзима в адекватных дозах для повышения клеточного и гуморального иммунного ответа, нормализация уровня ПОЛ и АОА.

Действие вобэнзима на больных в послеоперационный период и в период реабилитации было положительным. У всех больных появился аппетит, послеоперационный период протекал без осложнений. Иммунобиохимическое обследование больных с ИЭ показывает достоверные изменения клеточного и гуморального иммунного ответа. Снижен уровень Т- и В лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, отмечается дисбаланс иммуноглобулинов всех классов, в 3 раза повышены ИК, увеличен С3 компонент комплемента, ревматоидный фактор, L1-ингибитор протеиназ. Следовательно, на фоне иммунодефицита и иммунологической недостаточности выражена системная воспалительная реакция организма, что подтверждается изменением биохимических показателей, С-реактивного белка (острофазовый белок), усилением процессов ПОЛ и снижением АОА. Одновременно наблюдается снижение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ по сравнению с контрольной группой. При приеме больными вобэнзима в первые 14 дней наблюдалось снижение лейкоцитов, лимфоциты практически возвращаются к норме, возрос уровень Т-хелперов и Т супрессоров (не достигая нормы), нормализовалось количество В-лимфоцитов. Отмечено также снижение ИК (к 14-му дню — в 1,5 раза), нормализация уровня иммуноглобулинов всех классов. Кроме того, следует отметить, что к 14-му дню применения СЭТ у больных исчезает С-реактивный белок, снижается L1-ингибитор протеиназ, ревматоидный фактор и С3 компонент комплемента, т.е. энзимы действуют на провоспалительные факторы, снижая воспалительные реакции в организме. К 44-му дню показатели иммунной системы улучшаются и, несмотря на сохраняющийся дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета, состояние больных заметно улучшается, увеличивается физическая активность.

Подтверждением иммуномодулирующего эффекта являются данные, полученные при сравнительном изучении влияния вобэнзима на РБТЛ у больных с ИЭ (табл. 15).

Отмечено, что уровень пролиферации не одинаков. Препарат действует индивидуально и примерно сопоставим с неспецифическими митогенами (лимфоцитарный и ФГА). Он может быть рекомендован как препарат, увеличивающий пролиферацию лимфоцитов, активирующий функцию клеточного иммунитета. Авторы работы [26] считают, что в период реабилитации применение иммуномодулирующих препаратов ограничено и нет действенных методов консервативного лечения больных после операции в целях предотвращения развития инфекции. Вобэнзим являясь препаратом, влияющим на иммунный ответ и медиаторы воспаления, способствует улучшению состояния больного после перенесенной операции. Однако 44-дневное применение вобэнзима в комплексном лечении, по-видимому, недостаточно. Курс ежедневного приема препарата должен быть продлен до 3–6 мес. Требуют решения вопросы о длительности применения, низких и высоких дозах препарата в кардиохирургии с профилактической целью. Необходимо отметить, что вобэнзим хорошо переносится больными и за время исследования не отмечено побочных явлений. В отдаленный период (срок наблюдения 6 мес) иммунобиохимические показатели улучшились и приблизились к норме.

В Украине имеется опыт применения СЭТ у больных с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП). Частота ГКМП среди населения Украины­ составляет около 0,5% (Ганджа И.М. и соавт., 1993; Минаков А.И. и соавт., 1998). Стандартное лечение заболевания в основном направлено на нормализацию систолической и диастолической функции левого желудочка, а также на устранение аритмии. Однако несмотря на широкое внедрение в медицинскую практику новых поколений ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов β-адренорецепторов и антагонистов кальция, число случаев тяжелых нарушений сердечного ритма, синкопальных состояний, приступов сердечной астмы и отека легких, при ГКМП снижается незначительно, летальность остается высокой.

ГКМП сопровождается нарушениями процессов липидного обмена, ПОЛ, иммунной и простациклин-тромбоксановой систем (Ганджа И.М. и соавт., 1993). К мощным антиоксидантным, гиполипидемическим и иммунокорригирующим средствам относятся препараты СЭТ, способные восстанавливать концентрацию и соотношение простациклин/тромбоксан в крови [58, 209, 215, 249], поэтому, применяя их в комплексной терапии ГКМП, можно улучшить лечение таких больных. Группой авторов [67] обследованы 109 пациентов с ГКМП, среди которых было 68 мужчин и 41 женщина в возрасте от 16 до 69 лет. Асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки без изменений клапанов и обструкции выходного тракта левого желудочка диа­гностирована у 31,8% больных, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз — у 50,8%, симметричная кардиомиопатия с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка — у 17,5%. Во всех случаях заболевания выявлены асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и уменьшение скорости раннего диастолического прикрытия перед­ней створки митрального клапана, в 95,4% случаев — гиперкинезия межжелудочковой перегородки, в 92,7% — высокоскоростной турбулентный сис­толический поток в выходном тракте левого желудочка, в 88,1% — переднесистолическое движение передней створки митрального клапана, в 54,1% — контакт последней с межжелудочковой перегородкой в диастоле, в 53,2% — уменьшение переднезаднего размера левого желудочка в систолу и диастолу, в 38,5% — среднесистолическое прикрытие створок аортального клапана. В 34% наблюдений констатировано увеличение фракции выброса крови левым желудочком более 75%, в 23,9% — ее уменьшение (менее 50%).

Все больные были распределены на 2 группы. В 1-ю (основную) группу вошли 45 человек, которым в комплексном лечении назначали вобэнзим (начальная доза — 18 драже в сутки, поддерживающая — 12 драже в сутки) на фоне общепринятой терапии, а во 2-ю (контрольную) — 64 пациента, получавшие аналогичное лечение, но без полиэнзимных препаратов. Обе группы больных не отличались между собой по полу, возрасту, длительности заболевания, клиническим и гемодинамическим признакам ГКМП, а также базисным средствам патогенетической терапии. Эффективность терапии оценивали через 4–8 мес. В эти же сроки проведено повторное обследование больных.

Большинству больных проведены острые ФКГ- и ЭхоКГ-фармакологические пробы с применением нитратов (1 мг нитроглицерина), блокаторов β-адренорецепторов (80 мг обзидана) и антагонистов кальция (30 мг коринфара) по стандартным методикам.

При назначении рационального комплекса медикаментозных средств для лечения больных с ГКМП учитывали прежде всего наличие или отсутствие симптомов застойной сердечной недостаточности. При этом дифференцировали основной симптом — одышку при физической нагрузке как следствие высокого давления в левом предсердии из-за диастолической ригидности левого желудочка (венозная гипертензия малого круга кровообращения, отсутствие увеличения печени, отеков и пр.).

С учетом представленных данных больным с фракцией выброса > 75% назначали различные блокаторы β-адренорецепторов, при фракции выброса < 50% использовали нитраты и/или антагонисты кальция, а при фракции выброса 50–75% рекомендовали терапию блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами кальциевых каналов; 38 (84,4%) больным 1-й группы и 53 (82,8%) 2-й группы дополнительно назначали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эднит, ренитек, энап).

ГКМП протекала с нарушениями липидного обмена, которые характеризовались изменениями в крови концентрации ХС, увеличением содержания ТГ на фоне дисбаланса липопротеинов (за счет возрастания уровня ЛПОНП). СЭТ способствовала улучшению метаболизма липидов, хотя нормализации параметров ЛПОНП в указанные сроки наблюдения не происходило (рис. 27).
На фоне длительного применения СЭТ (рис. 28) регистрировали стабилизацию показателей липидного обмена.

Необходимо обратить внимание на то, что традиционная терапия не оказывала корригирующего влияния на липидный обмен у больных с ГКМП. По нашим данным [67], изолированная стандартная терапия не оказывала влияния на процессы ПОЛ, тогда как подключение к лечению вобэнзима приводило к нормализации перечисленных параметров ПОЛ (рис. 29).

Полученные результаты подтверждают известные антиоксидантные свойства вобэнзима, но уже при использовании иного контингента больных. Применение в комплексном лечении больных вобэнзима вызывало нормализацию кальцитриола в крови и отчетливую тенденцию к снижению паратиреоидного гормона и кальцитонина (рис. 30).

Такие механизмы действия СЭТ представлены впервые. Авторы [67] считают, что это может расширить показания к назначению препаратов СЭТ, в частности повысить возможности лечения заболеваний, сопровождающихся признаками гиперпаратиреоидизма.

СЭТ во многом способствовала ликвидации дисбаланса других гормональных систем при ГКМП. Так, зарегистрирована нормализация уровней эстрадиола, прогестерона, активности ренина и альдостерона. Отметим, что традиционное лечение больных тоже вело к подобной положительной динамике параметров гормонального статуса, но это касалось лишь концентрации прогестинов и, отчасти, ренина и альдостерона (рис. 31 и 32).

В целом изменения изученных гормонов на фоне СЭТ (1-я группа) значительно превосходили таковые у больных 2-й группы. Таким образом, впервые установлено гормонкорригирующее действие вобэнзима, причем, возможно, свойственное не только больным с ГКМП.

Применение СЭТ вело также (рис. 33) к нормализации концентраций IgG и ЦИК, а также параметров функции полиморфноядерных лейкоцитов (показателей фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов со стафилококком-209 и числа формазанположительных нейтрофильных гранулоцитов в тесте с нитросиним тетразолием). К концу лечения у больных 1-й группы зарегистрировано отсутствие сдвигов в иммунной системе. У больных 2-й (контрольной) группы оставались без динамики концентрация ЦИК и показатели фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (хотя последние достоверно увеличились по сравнению с исходными значениями).

Изучали также динамику ЭхоКГ-показателей у больных с ГКМП на фоне приема вобэнзима. Так, у больных контрольной группы толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в систолу и диастолу, а также систолическая экскурсия межжелудочковой перегородки к концу наблюдения не изменялись, тогда как у больных основной группы эти параметры уменьшались на 4,2–10% (рис. 33).

Более выраженной на фоне СЭТ оказалась динамика показателей внутрисердечной гемодинамики и насосной функции левого желудочка (рис. 34).

В основной группе зарегистрирована нормализация скорости циркулярного укорочения волокон миокарда, конечного диастолического размера и объема левого желудочка, статистически достоверное повышение скорости раннего диастолического прикрытия передней створки митрального клапана.

Анализ применения СЭТ у больных с ГКМП демонстрирует положительные результаты и дает основание для дальнейших исследований в этом направлении.

Заключая раздел применения СЭТ при заболеваниях органов кровообращения, необходимо отметить, что получены новые данные о влиянии полиэнзимных препаратов на некоторые патогенетические механизмы заболеваний сердца и сосудов, что раскрывает новые возможности повышения эффективности лечения.