Снотворные и седативные препараты
Современная история седативных и снотворных препаратов началась с барбитала и фенобарбитала, вышедших на фармацевтический рынок в 1903 и 1912 г. соответственно. Указанные лекарственные средства занимали ведущее место среди седативных и снотворных препаратов до конца 1950-х годов. В 1957 г. был синтезирован хлордиазепоксид, обладающий снотворным, седативным и миорелаксирующим эффектами. Производные бензодиазепина обладали рядом преимуществ по сравнению с барбитуратами: более низкая токсичность при передозировке, значимо меньшее количество нежелательных эффектов и вариантов лекарственного взаимодействия.
Небензодиазепиновые ГАМК-ергические агонисты появились в клинической практике в 1992 г. Развитие толерантности к данной группе препаратов и лекарственная зависимость наблюдаются реже, чем у бензодиазепинов.
Классификация седативных и снотворных лекарственных средств
- Барбитураты: ультракороткого действия — метогекситал, тиопентал натрия; короткого действия — пентобарбитал, секобарбитал; с промежуточной продолжительностью действия — амобарбитал, апробарбитал, бутарбитал, буталбитал; с продолжительным действием — барбитал, фенобарбитал, примидон.
- Производные бензодиазепина: с быстрым началом действия –алпразолам, клоназепам, диазепам, флуразепам, лоразепам, мидазолам, триазолам; с несколько замедленным началом действия: эстазолам, квазепам, темзепам, с медленным началом действия — клобазам, оксазепам.
- Небензодиазепиновые ГАМК-ергические агонисты: золпидем, залеплон, зопиклон, эсзопиклон.
- Мелатонин: мелатонинсодержащие препараты.
Механизм действия снотворных и седативных средств
Строение ГАМКА-рецепторного комплекса
Обычно ГАМКA-рецепторный комплекс состоит из 2 α-, 2 β- и 1 γ-субъединицы. Для каждой из субъединиц существует несколько изоформ: для α-субъединицы — 6 изоформ, для β-субъединицы — 3 изоформы; для γ-субъединицы — 3 изоформы. Кроме того, идентифицированы δ-, ε-, θ-, π-субъединицы и 3 изоформы ρ-субъединицы.
Механизм действия барбитуратов
Барбитураты вызывают постсинаптическое усиление действия ГАМК, взаимодействуя с α- и β-субъединицами ГАМКА-рецепторного комплекса. Барбитураты увеличивают ток хлорных ионов, вызывая ГАМК-индуцированное постсинаптическое торможение. Влияние фенобарбитала и пентобарбитала на ГАМКА-рецепторные комплексы является дозозависимым. Барбитураты потенциируют действие ГАМК, увеличивая ток хлорных ионов, даже при крайне низких концентрациях нейромедиатора.
Механизм действия производных бензодиазепина
Производные бензодиазепина действуют как положительные аллостерические модуляторы по отношению к ГАМКА-рецепторному комплексу.
В каждом ГАМКA-рецепторном комплексе существует 2 сайта для связывания с ГАМК и только 1 сайт для связывания с бензодиазепинами. Сайт связывания с производными бензодиазепина расположен в специфическом «кармане» в месте сопряжения (пересечения) α- и γ-субъединиц. В изоформах 1, 2, 3 и 5 α-субъединицы расположен остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), обладающий высоким сродством к производным бензодиазепина. Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не обладают сродством к производным бензодиазепина.
Производные бензодиазепина связываются с «карманом», образованным α- и γ-субъединицами, и вызывают конформационные изменения ГАМКА-рецепторного комплекса, позволяя ГАМК присоединиться к нему. Образованная связь, в свою очередь, является причиной конформационного изменения хлорного канала ГАМКА-рецепторного комплекса, вызывая гиперполяризацию клетки и обеспечивает тормозной эффект ГАМК в центральной нервной системе.
Механизм действия небензодиазепиновых ГАМК-ергических агонистов
Небензодиазепиновые агонисты ГАМК-рецепторов связываются с теми же рецепторными комплексами, что и производные бензодиазепина. Поэтому их и называют небензодиазепиновыми ГАМК-ергическими агонистами. Механизм действия указанной группы напоминает механизм действия производных бензодиазепина. Вместе с тем предполагают, что механизм связывания данной группы препаратов с ГАМКА-рецепторным комплексом будет зависеть от изоформ субъединиц, входящих в его состав.
Механизм действия мелатонина
Действие мелатонина происходит различными молекулярными путями. Наиболее подробно описанной в научной литературе является активация двух типов мембраноспецифических рецепторов — высокоаффинных ML1-рецепторов и низкоаффинных ML2-рецепторов. Активация связанных с G-белком ML1-рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы в клетках-мишенях. Активация ML2-рецепторов, которые в настоящее время обозначают как МТ3, приводит к гидролизу фосфоинозитидов. MT3 экспрессируется в различных областях мозга и является ферментом хинон-редуктазой 2. Описаны два подтипа M1-рецепторов: MТ1 и МТ2. MТ1 широко распространен в тубулярной части гипофиза и супрахиазматическом ядре гипоталамуса, являющихся анатомическим центром циркадных ритмов в организме человека, а также в коре головного мозга, таламусе, черной субстанции, прилежащем ядре, миндалевидном теле, гиппокампе, мозжечке, роговице и сетчатке глаза. МТ2 в основном распределен в сетчатке глаза и вторично — в гиппокампе, коре, паравентрикулярном ядре и мозжечке. Путем воздействия на рецепторы мелатонин обеспечивает спокойное бодрствование, переход ко сну, нормальный переход между фазами медленного и быстрого сна и их развитие.
Где можно купить снотворные и седативные средства?
Снотворные и седативные средства (преимущественно таблетки) можно приобрести в аптеках Украины. Данные препараты за редким исключением выписываются лечащим врачом и отпускаются по рецепту. Так называемые легкие снотворные и седативные препараты — без рецепта. Чтобы узнать о принадлежности того или иного седативного или снотворного препарата к группе рецептурных или безрецептурных препаратов см. apteki.ua.