Метформин-Санофи (Metformin-Sanofi) (343425) - инструкция по применению ATC-классификация

Метформин - 1000 мг

фармакодинамика. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом. Метформин действует тремя путями:
– приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
– улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
– задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазы. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). Независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, метформин оказывает положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект доказан при применении терапевтических дозировок в контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего ХС, ЛПНП и ТГ. В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно уменьшалась.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального применения метформина время достижения C_max составляет около 2,5 ч. Биодоступность таблеток 500 мг или 800 мг составляет около 50–60%. После приема внутрь фракция, которая не абсорбировалась и выводится с калом, составляет 20–30%. После приема внутрь абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются через 24–48 ч и составляют менее 1 мкг/мл. По данным исследований, максимальные уровни метформина в плазме крови (C_max) не превышают 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и слегка замедляется. По данным исследований, после перорального применения дозы 850 мг выявлено снижение C_max в плазме крови на 40%, уменьшение AUC на 25% и увеличение на 35 мин периода достижения C_max в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается за такой же период. Эритроциты, скорее всего, являются второй камерой распределения. Средний объем распределения (V_d) колеблется в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь Т_½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и потому Т_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у больных с избыточной массой тела:
– в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или одновременно с инсулином для лечения взрослых;
– в качестве монотерапии или комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.
Для уменьшения выраженности осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии при неэффективности диетотерапии.

взрослые пациенты с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥90 мл/мин).
Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо откорректировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. При лечении высокими дозами (2000–3000 мг/сут) рекомендуется применять таблетки с дозировкой 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема. В случае перехода с другого противодиабетического средства необходимо прекратить прием этого средства и назначить метформин как указано выше.
Комбинированная терапия в сочетании с инсулином. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови. У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала лечения по крайней мере ежегодно. Метформин можно применять пациентам с умеренной почечной недостаточностью, стадия ІІІа (клиренс креатинина 45–59 мл/мин или СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м²) только в случае отсутствия других условий, которые могут повысить риск развития лактоацидоза, с последующей коррекцией дозы: начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут и должна быть разделена на 2 приема. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у лиц пожилого возраста необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3–6 мес).

Если клиренс креатинина или СКФ снижается до <45 или 45 мл/мин/1,73 м² соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.
Дети. Монотерапия или комбинированная терапия одновременно с инсулином. Препарат применять у детей в возрасте от 10 лет и подростков. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг 1 раз в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо откорректировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза составляет 2000 мг/сут, разделенная на 2–3 приема.

– повышенная чувствительность к метформину или любому другому компоненту препарата;
– любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
– диабетическая кома;
– почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин);
– острые состояния, течение которых сопровождается риском развития нарушений функции почек, таких как обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
– заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострения хронического заболевания), декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
– печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предупреждения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное повышение дозы и применение суточной дозы в 2–3 приема. Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждом системно-органном классе побочные реакции указаны в порядке убывания их клинического значения.
Нарушение обмена веществ: редко — лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При длительном применении препарата может снижаться всасывание витамина В₁₂, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В₁₂, если у пациента отмечается мегалобластная анемия.
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: часто — нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуются медленное повышение дозы и суточная доза препарата в 2–3 приема во время или после приема пищи.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение показателей функции печени или гепатиты, полностью исчезающие после отмены метформина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что повышает риск развития лактоацидоза. В случае обезвоживания (сильной диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью. Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение средствами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например гипотензивными препаратами, мочегонными средствами и НПВП). Другие факторы риска возникновения лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы. В случае появления каких-либо симптомов лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу. Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня pH крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и увеличение соотношения содержания лактат/пируват.
Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его завершения (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ <30 мл/мин и должно быть временно приостановлено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышению риска развития лактоацидоза. У пациентов применение метформина следует прекратить до или во время исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после его проведения, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, которое проводят под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.
Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2-го типа. По результатам однолетних контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако нет данных относительно действия метформина на рост и половое созревание при более длительном применении метформина, поэтому рекомендуется внимательное наблюдение за этими параметрами у детей, которые получают лечение метформином, особенно в период полового созревания.
Дети в возрасте 10–12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований 15 детей в возрасте 10–12 лет эффективность и безопасность применения метформина у данной группы пациентов не отличались от таковой у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с осторожностью детям в возрасте 10–12 лет.
Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету, равномерное употребление углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена пациентов. Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины или меглитинидами).
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Имеются ограниченные данные по применению метформина у беременных, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при наступлении беременности для лечения сахарного диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, с целью снижения риска развития пороков плода.
Кормление грудью. Метформин экскретируется в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочные эффекты не выявлены. Однако поскольку данных о безопасности применения препарата недостаточно, кормление грудью не рекомендуется в течение терапии метформином. Решение о прекращении кормления грудью необходимо принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышало максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета на площадь поверхности тела.
Дети. Препарат применять для лечения детей в возрасте от 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует быть осторожным при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

комбинации, которые не рекомендуется применять
Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности. При лечении метформином следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих спирт.
Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. В/в применение йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ может привести к развитию почечной недостаточности и, как следствие, кумуляции метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ >60 мл/мин/1,73 м² применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м²) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Некоторые лекарственные средства, например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию почек, что может повысить риск возникновения лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или их применения в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.
Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (ГКС системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой сочетанной терапии необходимо корректировать дозу препарата.
Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2. Одновременное применение метформина с:
- ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
- индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может повысить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
- ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим повышением концентрации метформина в плазме крови;
- ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.
Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может возрасти. При необходимости следует взвесить возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

при применении препарата в дозе 85 г развития гипогликемии не выявлено. Однако в этом случае отмечали развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут привести к возникновению лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и его следует лечить в стационаре. Самым эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

не требует специальных условий хранения.