ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Конвульсофін® таблетки 300 мг, Teva (Ізраїль)

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу

Склад

діюча речовина: вальпроєва кислота;

1 таблетка мiстить 333 мг кальцію вальпроату дигідрату, що вiдповiдає 300 мг кальцію вальпроату;

допомiжнi речовини: крохмаль картопляний, желатин, кремнiю діоксид осаджений, тальк, магнiю стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору круглі пласкі таблетки з розподільчою рискою з одного боку, гладенькими поверхнями, непошкодженими, скошеними краями та однаковим зовнішнім виглядом.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТX N03А G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Вальпроєва кислота є протиепілептичним засобом, який не має структурної подібності з діючими речовинами інших протиепілептичних засобів. Механізм дії вальпроєвої кислоти, як вважається, заснований на збільшенні вмісту гальмівного нейромедіатора — гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) внаслідок впливу на пресинаптичні ділянки та/або внаслідок безпосереднього впливу на ділянки постсинаптичних рецепторів, що полягає у зміні здатності мембран проводити калій.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування за рахунок дисоціації кальцієвої солі швидко утворюється вальпроєва кислота. Вона має високу ліпофільність і тому швидко і майже повністю всмоктується у травному тракті.

Максимальна концентрація лікарського засобу у плазмі крові досягається через 1–4 години. Лінійної залежності концентрації лікарського засобу у плазмі крові від дози не існує. Середній терапевтичний рівень активної речовини у плазмі крові становить 40–100 мкг/мл. При перевищенні верхньої межі цього рівня слід враховувати посилення побічних дій майже до рівня розвитку інтоксикації.

На 90–95% вальпроєва кислота зв'язується з білками плазми крові. Період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові при монотерапії у середньому становить 12–16 годин і при тривалій терапії залишається постійним.

Вальпроєва кислота майже повністю метаболізується у печінці. Приблизно 20% застосованої дози після ниркової екскреції виявляється у сечі у вигляді глюкуроніду складного ефіру. Менше 5% застосованої дози — у вигляді вальпроєвої кислоти. Головним метаболітом є 3-кетовальпроєва кислота.

Відомо, що вальпроєва кислота здатна проникати крізь плаценту та у грудне молоко. Після досягнення постійної концентрації концентрація речовини у грудному молоці становить до 10% від рівня у сироватці крові.

Клінічні характеристики

Показання

Для дорослих: як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією або без).

Для дітей: як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу; гострий і хронічний гепатит; захворювання печінки в індивідуальному або сімейному анамнезі, з проявами виражених тяжких форм недостатності функцій печінки та підшлункової залози; випадки, коли порушення функцій печінки на тлі прийому вальпроєвої кислоти призвели до летального наслідку у рідного брата або у сестри хворого; печінкова порфірія; порушення згортання крові; комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При необхідності одночасного застосування вальпроєвої кислоти з іншими препаратами протиепiлептичної дії можливою є їхня взаємодія отже необхідно слідкувати за рівнем концентрації активних речовин у сироватці крові.

Одночасне застосування з препаратами, що можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховане або не рекомендоване чи взагалі протипоказане, залежно від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, хлорохін, бупропріон, трамадол.

а) Вплив інших препаратів на вальпроєву кислоту

Протиепілептичні засоби

Протиепілептичні засоби, що індукують синтез ферментів, такі як фенобарбiтал, фенiтоїн, примідон та карбамазепiн, можуть прискорювати виведення вальпроєвої кислоти з організму i тим самим зменшувати дію препарату.

Фелбамат

Застосування фелбамату є причиною підвищення у лінійній залежності від дози, концентрації у сироватці крові вільної вальпроєвої кислоти на 18%.

Мефлохін

Мефлохін посилює розпад вальпроєвої кислоти, він має також спазмогенні властивості. Отже, одночасне застосування разом з цими препаратами може стати причиною епілептичного нападу.

Звіробій звичайний

Ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Карбапенеми

У разі одночасного застосування з карбапенемами спостерігається зниження рівня концентрації вальпроєвої кислоти на 60–100% протягом 2 днів. Внаслідок швидкого початку взаємодії та значного зниження концентрації вальпроєвої кислоти слід уникати їх одночасного застосування хворим, які досягли стабілізації стану.

Циметидин, еритроміцин та флуоксетин

Концентрація вальпроєвої кислоти у сироватці крові може підвищуватися у випадку одночасного застосування препарату разом з циметидином, еритроміцином та флуоксетином. Однак є окремі повідомлення про зниження концентрації вальпроєвої кислоти у сироватці крові внаслідок одночасного застосування препарату разом з флуоксетином.

Ацетилсаліцилова кислота

Одночасне застосування препаратів, що містять вальпроєву кислоту, та антикоагулянтів, а також ацетилсалiцилової кислоти, може призводити до посилення кровотечі у пацієнтів. Крім того, ацетилсалiцилова кислота знижує здатність вальпроєвої кислоти до зв'язування з білками плазми крові.

У разі гарячки та наявності больового симптому, особливо у немовлят та дітей молодшого віку, заборонено одночасно призначати застосування препаратів, що містять вальпроєву кислоту та ацетилсалiцилову кислоту. У випадках одночасного призначення рекомендовано регулярно проводити перевірку показників згортання крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування вальпроату та препаратів, що мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (саліцилати, фенілбутазон, жирні кислоти), може призвести до збільшення концентрації циркулюючого вальпроату у плазмі крові.

Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату у крові, що призводить до відсутності його терапевтичної ефективності. Тому при одночасному застосуванні з рифампіцином може виникнути необхідність у корекції дози вальпроату.

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З німодипіном (перорально та як екстраполяція — парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

б) Вплив вальпроєвої кислоти на інші лікарські засоби

Нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни

У поєднанні з барбітуратами, препаратами нейролептичної дії, антидепресантами та бензодіазепінами вальпроєва кислота може посилювати заспокійливу дію цих засобів на центральну нервову систему. У разі проведення такої комбінованої терапії пацієнти потребують ретельного нагляду, у разі необхідності дозу препарату слід відповідно зменшити.

Фенобарбітал

Підвищення рівня концентрації фенобарбiталу у сироватці крові, що може виражатися у посиленні седативної дії (особливо у дітей). У таких випадках дози фенобарбіталу або примідону слід зменшити (примідон під час метаболізму частково перетворюється на фенобарбітал). Тому рекомендовано забезпечення пильного нагляду за пацієнтами, що особливо стосується перших двох тижнів проведення комбінованої терапії.

Примідон

Вальпроєва кислота підвищує плазмові рівні примідону з посиленням його побічних ефектів (таких як седація); ці ознаки зникають при довготривалому лікуванні. Рекомендований клінічний нагляд та, при необхідності, корекція дози, особливо на початку застосування комбінованої терапії.

Фенітоїн

У випадках додаткового призначення вальпроєвої кислоти під час проведення курсу терапії із застосуванням фенітоїну або підвищення дози препарату може підвищитись рівень концентрації вільного фенітоїну у крові (концентрації не зв'язаного з білками фенітоїну, тобто його активної частини), без підвищення загального рівня концентрації фенітоїну у сироватці крові. Це може підвищувати ризик виникнення побічних явищ, особливо у формі ушкодження мозкової діяльності (див. розділ «Побічні реакції»).

Карбамазепiн

При одночасному застосуваннi вальпроєвої кислоти разом з карбамазепiном, симптоми, що спостерігаються, можна пояснити посиленням токсичного впливу карбамазепiну вальпроєвою кислотою. Ретельний нагляд за клінічним станом пацієнтів є особливо необхідним на перших етапах проведення комбінованої терапії. За потреби дозу слід зменшити.

Ламотриджин

Вальпроєва кислота може пригнічувати метаболізм ламотриджину, отже, за потреби, дозу слід зменшити. Існує підозра, оскільки є окремі повідомлення про випадки тяжких шкірних реакцій, що комбінована терапія із застосуванням ламотриджину та препаратів, що містять вальпроєву кислоту, призводить до підвищення ризику проявів шкірних реакцій. Ці реакції спостерігалися у період 6 тижнів після початку комбінованої терапії, прояви частково зникали після припинення застосування препаратів, а іноді тільки після відповідного лікування.

Зидовудин

Вальпроєва кислота може спричиняти підвищення рівня концентрації зидовудину у сироватці крові, що, у свою чергу, збільшує токсичний вплив зидовудину.

Вітамін-К-залежні атикоагулянти

Антикоагулянтний ефект варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів може підвищуватися внаслідок заміщення плазмових протеїнових зв'язок вальпроєвою кислотою.

Слід уважно спостерігати за протромбіновим часом.

Діазепам

Вальпроат заміщує діазепам у поєднанні з альбуміном плазми крові та пригнічує його метаболізм. При проведенні комбінованої терапії може підвищуватися концентрація вільного діазепаму та кліренс у плазмі крові, а також скорочення кількості фракцій вільного діазепаму (на 25–20%). Однак тривалість періоду напіввиведення зберігається незміненою.

Фелбамат

Вальпроєва кислота може підвищувати рівень концентрації фелбамату у сироватці крові на 50%.

Інші

Одночасне застосування вальпроату та лоразепаму призводить до зниження кліренсу лоразепаму у плазмі крові до 40%.

У разi одночасного призначення вальпроєвої кислоти з клоназепамом рівень концентрації фенітоїну у сироватці крові у дітей може підвищитися.

Таким же чином вальпроєва кислота впливає на метаболізм та зв'язування з білками плазми крові інших діючих речовин, наприклад, кодеїну.

Вальпроєва кислота частково метаболiзується в органiзмi до утворення кетонових тiл, отже, при лікуванні хворих на цукровий діабет з підозрою на кетоацидоз необхідно враховувати можливість хибно-позитивної реакції при проведенні проб на виділення кетонових тіл.

в) Інші взаємодії.

Одночасне застосування вальпроату з топіраматом супроводжується появою енцефалопатії та/або гіперамоніємії. Пацієнти, які приймають ці два препарати, вимагають ретельного нагляду з метою виявлення можливих ознак та симптомів енцефалопатії, спричиненої гіперамоніємією.

Оскільки препарат не має індуктивних властивостей щодо ензимів, застосування вальпроєвої кислоти не знижує дію протизаплідних гормональних препаратів («пігулок»).

Слід особливо наголосити, що потенційно токсичні для печінки лiкарськi препарати, так само як i алкоголь, можуть посилювати токсичний вплив вальпроєвої кислоти на печінку.

У пацієнтів, в історії хвороби яких спостерігалися судоми за типом абсансу, одночасне застосування препаратів, що містять вальпроєву кислоту та клоназепам, може спричинити стан абсансу.

Вальпроєва кислота не впливає на рівень літію у сироватці крові.

Вальпроат посилює седативний ефект алкоголю.

При одночасному лікуванні вальпроєвою кислотою, сертраліном (антидепресант) та рисперидоном (нейролептик) у пацієнтів з шизоафективними порушеннями виникає кататонія.

Особливості застосування

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах.

Таблетки вальпроату слід застосовувати з особливою обережністю (відносні протипоказання):

- дітям молодшого віку, які потребують одночасного лікування кількома протиепілептичними засобами;

- дітям з тяжкими формами нападів.

Застережні заходи також необхідні при лікуванні пацієнтів, які страждають від:

- уражень кісткового мозку;

- порушення обміну речовин, особливо вродженого порушення функцій ферментів;

- ниркової недостатності та гіпопротеїнемії;

- системного червоного вовчака.

Слід виявляти особливу обережність для пацієнтів, схильних до кровотеч.

Вальпроєва кислота може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід виявляти особливу обережність, призначаючи цей препарат пацієнтам, хворим на СНІД.

Захворювання печінки.

Умови виникнення.

Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, які іноді мали летальні наслідки.

Досвід лікування епілепсії свідчить про те, що до групи найбільшого ризику належать немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження, особливо при комплексній протисудомній терапії. У дітей віком від 3 років частота виникнення таких ускладнень є значно меншою і поступово знижується з віком.

Тяжкі порушення функцій печінки та підшлункової залози, які загрожують життю хворого, спостерігаються рідко, зазвичай протягом перших 6 місяців лікування.

Від таких наслідків страждають переважно діти віком до 15 років, особливо якщо вони страждають від чисельних порушень, для лікування яких застосовується комплексна терапія.

Найвиразніші клінічні прояви (анорексія, нудота, блювання, біль у шлунку, непереносимість звичних продуктів харчування, непереносимість вальпроєвої кислоти, підвищена втомлюваність, підвищення частоти/тяжкості нападів, гематоми/носові кровотечі, набряки повік, нижніх кінцівок, жовтяниця) спостерігаються ще до зміни лабораторних показників. Отже, клінічний нагляд за пацієнтами є важливішим, ніж дані лабораторних аналізів.

Застереження.

Рання діагностика базується переважно на клінічній картині. Насамперед слід враховувати два типи симптомів, що можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

- по-перше, неспецифічні системні симптоми, що зазвичай виникають раптово, такі як астенія, анорексія, підвищена втомлюваність, сонливість, раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі, що повторюються;

- по-друге, рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується повідомити пацієнта або, якщо це дитина, то її батьків, що при появі такої клінічної картини необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією. Крім клінічного обстеження, слід негайно провести печінкові проби.

Виявлення.

Перед початком та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично проводити печінкові проби. Серед класичних тестів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо ПЧ (протромбіновий час).

При підтвердженні аномально низького показника ПЧ, особливо при наявності відхилень від норми інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну та трансаміназ) лікування вальпроатом натрію необхідно припинити. Як застережний захід слід відмінити також і похідні саліцилатів, якщо приймали одночасно, оскільки у саліцилатів використовують спільні з вальпроатом шляхи метаболізму.

Як і при більшості протиепілептичних засобів, підвищення печінкових ферментів при застосуванні вальпроєвої кислоти зазвичай виникає на початку лікування і є тимчасовим.

Для дітей без проявів побічної дії необхідно визначення формули крові, у тому числі тромбоцитів, аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази, під час кожної другої консультації, а також визначення показників згортання крові. Після 12 місяців терапії, протягом яких не спостерігалося проявів побічних явищ, кількість консультацій у лікаря можна зменшити до 2–3 на рік.

Панкреатит

У дуже рідкісних випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Пацієнти, у яких спостерігаються нудота, блювання або гострий абдомінальний біль, повинні підлягати негайному медичному огляду (включаючи вимірювання рівня амілази сироватки крові). Маленькі діти належать до групи особливого ризику; цей ризик знижується зі збільшенням віку. Тяжкі судомні напади та тяжкі неврологічні порушення у комбінації з антиконвульсантами можуть бути факторами ризику. Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності, то ризик виникнення летальних випадків значно зростає. При панкреатиті застосування вальпроєвої кислоти слід припинити.

Негайне припинення прийому препарату є необхідним у випадках безпідставного погіршення загального стану, появи клінічних ознак порушення функцій печінки або патології підшлункової залози, схильності до кровотечі, підвищення більше, як у 2–3 рази рівня печінкових трансаміназ, навіть без клінічних симптомів (слід також розглянути можливість індуктивного впливу на синтез ензимів лікарського препарату, що застосовується одночасно), незначного підвищення рівня печінкових трансаміназ (підвищення показника в 1,5–2 рази), що супроводжується гострою гарячкою, різкою зміною показників згортання крові.

Протягом перших 6 місяців застосування препарату рекомендовано проведення щомісячного контролю клiнiчних даних та показників лабораторних аналiзiв дітей (приблизно віком від
15 років) та дорослих, у кожному випадку ці показники перевіряються перед початком лікування.

Жінки репродуктивного віку.

Існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у немовлят, які внутрішньоутробно зазнали впливу вальпроату, через можливість виникнення дефектів нервової трубки (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Рішення щодо застосування препарату жінкам репродуктивного віку слід приймати, ретельно зваживши, чи перевищує користь від лікування ризик виникнення вроджених вад розвитку у ненародженої дитини. Це рішення слід прийняти перед першим призначенням препарату, а також перед тим як жінка, яка вже отримує вальпроат, плануватиме вагітність. Під час лікування жінки дітородного віку повинні вживати ефективні заходи контрацепції.

Подальші застереження

Печінка

Бiльшiсть випадків виникнення тяжких уражень печінки відзначаються протягом перших
6 мiсяцiв лікування, в основному між 2-м та 12-м тижнями застосування препарату, та при одночасному застосуванні інших протиепiлептичних засобів.

Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо для пацієнтів, які належать до групи ризику, тобто для дітей та пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання печінки. Такі пацієнти також мають перебувати під пильним медичним наглядом.

Ниркова недостатність

У випадках лікування пацієнтів, які страждають від ниркової недостатності та гіпопротеїнемії, слід враховувати можливість підвищення рівня концентрації вільної вальпроєвої кислоти у сироватці крові. Такі випадки потребують відповідного зменшення добової дози препарату.

Система крові

Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також у випадку появи спонтанних гематом чи кровотеч, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках одночасного застосування препаратів-антагоністів вітаміну А рекомендованим є ретельний нагляд за змінами показника Квіка.

Системний червоний вовчак

Хоча застосування лікарських засобів, що містять вальпроєву кислоту, призводить до реакції з боку імунної системи у дуже рідкісних випадках, пацієнтам з ознаками червоного вовчака такі препарати слід призначати лише після ретельного виваження співвідношення користь-ризик.

Гіперамоніємія

Проведення терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, може спричинити підвищення концентрації аміаку у сироватці крові (гіперамоніємія). Отже, у випадках прояву таких ознак як апатія, сонливість, блювання, гіпотонія, а також підвищення частоти нападів слід перевірити рівень концентрації аміаку та вальпроєвої кислоти у сироватці крові. У разі необхідності добову дозу препарату слід зменшити. У випадках підозри на вже існуючі ферментні порушення циклу утворення сечовини, рівень концентрації аміаку у сироватці крові слід визначити до початку терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту.

Збільшення маси тіла.

На початку лікування пацієнтів слід інформувати про ризик збільшення маси тіла та вживати відповідних заходів, щоб зменшити цей ефект.

Суїцидальне мислення

У пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними засобами, були повідомлення про суїцидальні думки та поведінку. Проведені клінічні випробування протиепілептичних засобів показали невеликий підвищений ризик у виникненні суїцидального мислення та поведінки. Механізм цього ризику невідомий та за наявними даними не виключена можливість його виникнення для вальпроату.

Тому за пацієнтами необхідний ретельний контроль та проведення відповідного лікування при виявленні ознак суїцидальних думок або поведінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб спільно з ламотриджином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

Одночасно застосовувати вальпроєву кислоту та карбапенемові засоби не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

Одночасне застосування із вальпроєвою кислотою/вальпроатом натрію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інше

Слід пам'ятати також, що на початку проведення терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, може спостерігатися безпечна, найчастіше швидкоплинна нудота, що іноді супроводжується блюванням та втратою апетиту, ці симптоми минають самі або внаслідок зменшення добової дози препарату.

Слід стежити за тим, щоб пацієнти не вживали кислих напоїв та охолоджених харчових продуктів одночасно із застосуванням таблеток вальпроату.

У випадках, коли побічні ефекти виникають незалежно від дози вальпроєвої кислоти, застосування препарату рекомендовано припинити.

Пацієнти, якi перенесли захворювання кiсткового мозку, повинні перебувати під постійним наглядом.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не рекомендується застосовувати вальпроєву кислоту під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про співвідношення ризику та користі при продовженні застосування протиепілептичної терапії протягом вагітності.

Застосування вальпроєвої кислоти у І та на початку ІІ триместру вагітності пов'язано з високим ризиком виникнення вроджених вад розвитку плода, таких як порушення зарощення ембріональної нервової трубки (Spina bifida, мієломенінгоцеле), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, гіпоспадія у хлопчиків, а також деформації кінцівок. Частота виникнення цих аномалій розвитку така сама, як і при застосуванні інших протиепілептичних засобів. Білатеральна аплазія променевої кістки є рідким, проте специфічним для препаратів, що містять вальпроєву кислоту, наслідком. Разом з тим прийом вальпроєвої кислоти у період вагітності пов'язують зі збільшенням частоти виникнення лицьової дисморфії, яка також поєднується із затримкою розумового розвитку, аномаліями пальців та нігтів рук та ніг.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є прийом препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/на добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами. Тому, у разі можливості, вальпроєву кислоту слід призначати як монотерапію.

Якщо жінка планує вагітність

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Вальпроєва кислота проходить через плацентарний бар'єр, її концентрація у плазмі крові плоду вища, ніж у плазмі крові матері. Якщо не можна уникнути застосування вальпроєвої кислоти (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та розподіляти дозу на кілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Додатково необхідно здійснювати регулярний контроль концентрації препарату у плазмі крові, оскільки навіть про однаковому дозуванні концентрація у плазмі крові у період вагітності може суттєво змінюватися.

До цього часу не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінкам, які у період вагітності приймали вальпроєву кислоту. Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях фолієву кислоту можна призначати у дозі 5 мг/на добу за 1 місяць до та протягом перших 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, слід проводити спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода.

У період вагітності

Якщо не можна уникнути застосування вальпроєвої кислоти (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, при можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, слід проводити спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода.

Маніакальний синдром при біполярних розладах

Не рекомендується застосовувати вальпроєву кислоту під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції окрім випадків коли це справді необхідно (у випадках неефективності або непереносимості іншого лікування).

Перед пологами

У жінок перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених

У новонароджених, матері яких приймали цей лікарський засіб у період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов'язаний із дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та аЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Лікування вальпроатом у період вагітності не можна переривати без погодження із лікарем, тому що раптова відміна терапії або неконтрольоване зниження дози можуть призвести до епілептичних нападів у вагітної жінки, які можуть зашкодити їй та/або ненародженій дитині.

Годування груддю

Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко є досить низькою. Однак з урахуванням питань, що постають у зв'язку з наявними даними про уповільнення розвитку мови у дітей, матері яких у період вагітності приймали цей препарат, пацієнткам краще припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На початку лiкування вальпроєвою кислотою, при застосуванні її у вищих дозах та/або при комбінуванні з речовинами, що впливають на центральну нервову систему, прояви з боку центральної нервової системи, такі, наприклад, як сонливість або запаморочення, можуть змінювати реакційну здатність пацієнтів такою мірою, що незалежно вiд впливу на основне захворювання вони не зможуть самостiйно перебувати на вулицi, керувати або обслуговувати механізми.

Спосіб застосування та дози

Дози препарату пiдбирає лiкар iндивiдуально для кожного хворого, не можна самостiйно їх змiнювати, не порадившись з лiкарем. З метою уникнення побiчних ефектiв лiкування слід розпочинати малими дозами препарату, потiм їх поступово пiдвищувати до оптимальних пiдтримуючих добових доз. Особливої важливості це правило набуває при призначенні препарату хворим у період вагітності.

Лікування епілепсії.

Початкова добова доза препарату зазвичай становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищувати до досягнення оптимальної дози (див. підрозділ «Початок лікування»).

Середня добова доза становить 20–30 мг/кг. Якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити при ретельному нагляді за станом пацієнта.

Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу.

Для дорослих звичайна доза становить 20–30 мг/кг на добу.

Для осіб літнього віку дозу слід встановлювати залежно від рівня контролю над епілепсією.

Добову дозу визначати залежно від віку та маси тіла пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.

Не встановлено чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією препарату у сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу рекомендовано встановлювати на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові може стати доповненням до клінічного нагляду у випадках, коли епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли існує підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату у плазмі крові зазвичай становить 40–100 мг/л
(300–700 мкмоль/л).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Рекомендована початкова доза — 20 мг/кг/добу. Дозу можна коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Максимальна доза не має перевищувати 3000 мг на добу. Рекомендована підтримуюча доза для лікування біполярних розладів — 1000–2000 мг на добу. Дози необхідно коригувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді.

Профілактичне лікування необхідно встановлювати індивідуально, розпочинати лікування з мінімально ефективної дози.

Спосіб застосування.

Приймати внутрішньо. Добову дозу слід приймати за 1 або 2 рази, бажано під час прийому їжі. Одноразовий прийом можливий у випадку добре контрольованої епілепсії.

Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи її.

Початок лікування.

Якщо пацієнт уже отримує терапію та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом слід розпочинати поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через
2 тижні, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшувати дози препаратів, що приймаються одночасно.

Якщо пацієнт не приймає будь-яких інших протиепілептичних препаратів, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2–3 доби аби досягти оптимальної дози приблизно через 1 тиждень.

Якщо необхідно, то комбіноване лікування із застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід розпочинати поступово (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Препарат призначати дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Передозування

При наявності ознак отруєння слід взяти до уваги можливість складного отруєння, причиною якого стало застосування чисельних препаратів, наприклад, при спробі самогубства.

Токсичність вальпроєвої кислоти, за умов концентрації у сироватці крові, що не перевищує терапевтичного рівня (від 50 до 100 µг/мл) є відносно низькою. Гостра інтоксикація вальпроєвою кислотою, коли рівень її концентрації перевищує 100 µг/мл, у дорослих та дітей трапляється у рідкісних випадках.

У літературних джерелах описані окремі випадки гострого отруєння з летальними наслідками та хронічного передозування.

Симптоми передозування: сплутаність свідомості, надлишкова седативна дія та навіть кома, м'язова слабкість, зниження чи відсутність рефлексів, сонливість, втрата дихального автоматизму.

Спостерігалися окремі випадки гіпотонії, міоз, порушення з боку серцево-судинної системи та дихання, набряк мозку, метаболічний ацидоз, підвищення вмісту натрію у крові.

У дорослих та дітей високий рівень концентрації препарату в сироватці крові є причиною

неврологічних порушень, таких як підвищення інтенсивності нападів та зміни у поведінці.

У дітей найпоширенішим симптомом при помірно-тяжкому передозуванні є сонливість.

Рівні препарату у плазмі або сироватці крові не завжди відповідають тяжкості симптомів отруєння. При дуже високих рівнях препарату у плазмі крові спостерігалися епілептичні напади. Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної гіпертензії, пов'язаної з набряком головного мозку.

Терапевтичні заходи для лікування передозування.

Специфічного антидоту немає. Тому терапію обмежують загальними лікувальними заходами, спрямованими на виведення лікарського засобу з організму і підтримання важливих життєвих функцій.

Якщо це можливо, слід викликати блювання, промити шлунок або застосувати активоване вугілля. Протягом перших 30 хвилин після застосування препарату необхідним є ретельний нагляд. Ефективними можуть бути гемодіаліз і форсований діурез. Перитонеальний діаліз є неефективним.

Існує лише обмежений досвід щодо ефективності перфузії активованого вугілля у кров або повного переливання чи трансфузії плазми крові. На цій підставі рекомендується, особливо у випадках з дітьми, проведення інтенсивної терапії без застосування спеціальних заходів детоксикації. Необхідним є контроль рівня концентрації речовини у сироватці крові.

У кількох ізольованих випадках ефективним виявився налоксон.

Після того як гостра фаза отруєння минула, лікування вальпроатом слід відновити у найнижчій ефективній дозі, щоб уникнути ризику розвитку епілептичного статусу.

Побічні реакції

З боку крові та лiмфатичної системи: ушкодження функції кісткового мозку, тромбоцитопенія, еритроцитарна гіпоплазія, аплазія червоного кісткового мозку, в тому числі істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, панцитопенія, анемії, макроцитоз, зниження рівня концентрації фібриногену або фактора VIII, що призводить до збільшення тривалості кровотечі, збільшення протромбінового часу (особливо при застосуванні високих доз препарату), зазвичай без пов'язаних з ними клінічних проявів, особливо при застосуванні високих доз.

Вальпроєва кислота може інгібувати вторинну фазу агрегації тромбоцитів.

З боку судин: васкуліт, кровотеча.

З боку центральної нервової системи та психіки: екстрапірамідні порушення, сонливість, тремтіння кінцівок, парестезія, головний біль, спастичність м'язів, атаксія, збудженість, енцефалопатія невідомого патогенезу, седація, ступор, дзвін у вухах, галюцинації, хронічна енцефалопатія, що супроводжується комплексом неврологічних симптомів, порушення функцій вищої нервової системи, зумовлених діяльністю кори головного мозку, оборотне слабоумство, що супроводжується зворотною церебральною атрофією, синдром Паркінсона, кома, сплутаність свідомості, судоми, летаргія; порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, що можуть прогресувати до повної деменції і які є оборотними, зникаючи після припинення лікування за період часу тривалістю від кількох тижнів до кількох місяців; дрібноамплітудний постуральний тремор, вертиго, розлади мовлення.

З боку психіки: гіперактивність, порушення свідомості, особливо на початку лікування.

З боку шлунково-кишкового тракту: пiдвищене слиновидiлення, запалення слизової оболонки ротової порожнини, підвищення апетиту або зниження апетиту, гастроінтестинальні порушення (нудота, гастралгія), діарея, панкреатит, що іноді навіть може мати летальний наслідок, спазми у верхній частині живота, блювання.

Порушення метаболізму: гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, підвищення рівня вмісту аміаку, підвищення рівня тестостерону, гіпонатріємія, синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ).

Збільшення маси тіла є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників, що вимагає ретельного контролю за станом таких хворих.

Після застосування вальпроєвої кислоти описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно підвищена втомлюваність, астенія та міалгія. У випадку виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину, спричиненого вальпроєвою кислотою.

З боку шкiри та слизової оболонки: екзантема, висипання, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла, тимчасове і/або дозозалежне випадання волосся.

З боку імунної системи: алергічні реакції, виникнення несистемного або системного червоного вовчака, ангіоневротичний набряк, синдром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами або синдром підвищеної чутливості до лікарського засобу.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, енурез у дітей.

Гепатобіліарні розлади: захворювання печінки, печінкова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея, гінекомастія, полікістоз яєчників, дисменорея, безпліддя чоловіків.

З боку печiнки і жовчного міхура: тяжкі порушення функцій печінки (іноді навіть з летальними наслідками). У дітей, особливо в умовах проведення комбінованої терапії із застосуванням інших препаратів протиепілептичної дії, ризик ушкодження печінки зростає значною мірою (див. розділ «Особливості застосування та застережні заходи»).

З боку органів слуху і рівноваги: оборотна або необоротна втрата слуху.

Вроджені, сімейні і генетичні розлади: ризик тератогенних ефектів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»), оборотний синдром Фанконі (метаболічний ацидоз, фосфатурія, глюкозурія, поліурія з аміноацидурією, рахіт та затримка розвитку) після припинення курсу терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту.

Загальні: набряки, периферичні набряки.

Дуже рідко у дітей, чиї матері хворіють на епілепсію, спостерігалася затримка психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв'язок між генетичними, соціальними, екологічними факторами, захворюваннями матері та протиепілептичною терапією.

Дослідження: зменшення або збільшення маси тіла, зниження фібриногену крові.

Спостерігалися також і деякі інші зміни лабораторних показників, які полягали у зміні активності певних ферментів: АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази. Ці зміни лабораторних показників можуть бути дозозалежними та транзиторними, вимагають здійснення контролю та корекції лікування (зменшення дози або відміни препарату) залежно від їх характеру та ступеня інтенсивності (наприклад, припинення лікування, якщо рівні печінкових трансаміназ більше, ніж втричі перевищують верхню межу норми).

Повідомлялося також про зменшення товщини кісток при картині остеопорозу аж до патологічних переломів у пацієнтів, які застосовували вальпроєву кислоту протягом тривалого часу. Механізм впливу вальпроєвої кислоти на метаболізм кісток невідомий.

За умов проведення довготривалої терапії з одночасним застосуванням таблеток вальпроєвої кислоти та інших протиепілептичних препаратів, особливо фенітоїну, можливі ознаки ушкодження мозку (енцефалопатія); підвищення частоти судом, аритмія, байдужість, ступор, астенія м'язів (гіпотонія м'язів), порушення координації руху (дискінезія за типом хореї) та серйозні загальні зміни показників ЕЕГ (електроенцефалографії).

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка

По 100 таблеток у флаконі, по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники

Меркле ГмбХ.

Клоке Фарма-Сервіс ГмбХ.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності

Людвіг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Німеччина.

Штрассбургер Штрассе 77, 77767 Аппенвайер, Німеччина.

Аналоги КОНВУЛЬСОФІН® (CONVULSOFIN)

Аналоги КОНВУЛЬСОФІН^® (CONVULSOFIN)