Эросил (Erosil) (211468) - инструкция по применению ATC-классификация
![Эросил (Erosil)](/_ipx/s_368x368/https://compendium.com.ua/img/inf/356761_92_48_17_14.jpg)
Эросил инструкция по применению
Состав
Сильденафила цитрат - 100 мг
Фармакологические свойства
фармакодинамика.
Механизм действия. Эросил — пероральное лекарственное средство, которое применяется для лечения нарушений эрекции у мужчин. Препарат представляет собой цитратную соль силденафила, селективный ингибитор циклической гуанозинмонофосфат (цГМФ) — специфической фосфодиестеразы типа 5 (ФДЕ5).
Физиологический механизм эрекции полового члена состоит в освобождении оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что вызывает повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), расслабление тучных мышц кавернозного тела и усиление притока к ним крови.
Силденафил не имеет прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффективность оксида азота (NО), угнетая фосфодиестеразу типа 5 (ФДЕ5), что отвечает за деградацию цГМФ в кавернозном теле.
Когда при сексуальной стимуляции происходит локальное высвобождение NО, угнетение ФДЕ5 силденафилом вызывает повышение уровня цГМФ в кавернозном теле, вследствие чего наступает расслабление тучных мышц и усиливается приток крови к кавернозному телу.
Применение силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии полового возбуждения.
Влияние на фармакодинамику. Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным относительно ФДЕ5. Его влияние на ФДЕ5 более сильный, чем других известных фосфодиестераз (в 10 раз более сильный, чем ФДЕ6, в 80 раз — чем ФДЕ1, в 700 раз — чем ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7 — ФДЕ11). В частности силденафил имеет в 400 раз лучшую селективность относительно ФДЕ5, чем ФДЕ3, цГМФ специфической изоформы фосфодиестеразы, которая принимает участие в процессах регуляции сердечных сокращений.
Нарушение зрения. При применении силденафила в дозе 100 мг у некоторых пациентов через 1 час выявлено (с помощью теста «Farnsworth-Munsell 100») легкое непостоянное нарушение различия цвета (синего/зеленого); через 2 часа после приема препарата эти изменения исчезали.
Вероятным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЕ6, которая принимает участие в процессе передачи света в сетчатке. Результаты исследований in vitro показывают, что эффект силденафила на ФДЕ6 в 10 раз уступает его активности относительно ФДЕ5. Силденафил не влияет на остроту зрения, контрастность восприятия, электроретинограммы, внутриглазное давление или пупилометрию.
Эффективность. Эффективность силденафила, которую оценивали относительно способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточна для проведения полового акта, была продемонстрирована и сохранялась при длительном применении препарата (1 год).
В исследовании при приеме силденафила в дозах 25 мг 50 мг 100 мг улучшение эрекции наблюдалось в 62%, 74%, 82% соответственно. Кроме улучшения эректильной функции, анализ МИЭФ (международный индекс эректильной функции) показал, что лечение силденафилом повышает также оргазм и удовлетворение от полового акта.
При лечении силденафилом улучшение было отмечено у 59% больных сахарным диабетом; у больных, которые перенесли радикальную простатектомию, — 43%, больных с травмой спинного мозга — 83%.
Фармакокинетика. Силденафил быстро абсорбируется. Cmax препарата достигаются в течение 30–120 минут (с медианой 60 минут) после его перорального применения натощак. Средняя абсолютная биодоступность после перорального применения составляет 41% (с диапазоном значений от 25 до 63%). В рекомендованном диапазоне доз (от 25 до 100 мг) показатели AUC и Cmax силденафила после его перорального применения повышаются пропорционально к дозе.
При применении силденафила во время приема пищи степень абсорбции снижается со средним удлинением Tmax до 60 минут и средним снижением Cmax на 29%.
Средний равновесный объем распределения (Vd) составляет 105 л, что свидетельствует о распределении препарата в тканях организма. После однократного перорального применения силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафила составляет приблизительно 440 нг/мл (коэффициент вариации составляет 40%). Поскольку связывание силденафила и его главного N-десметил-метаболита с белками плазмы крови достигает 96%, средняя максимальная плазменная концентрация свободного силденафила достигает 18 нг/мл (38 нмоль). Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от общих концентраций силденафила.
У здоровых добровольцев, которые применяли силденафил однократно в дозе 100 мг, через 90 минут в єякуляте определялось меньше 0,0002% (в среднем 188 нг) от примененной дозы.
Биотрансформация. Метаболизм силденафила осуществляется главным образом при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (главный путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Главный циркулирующий метаболит образовывается путем N-деметилирования силденафила. Селективность метаболита по отношению к ФДЕ5 сопоставима с селективностью силденафила, а активность метаболита по отношению к ФДЕ5 составляет приблизительно 50% от активности начального вещества. Плазменные концентрации этого метаболита составляют приблизительно 40% от концентраций силденафила в плазме крови. N-деметилированный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, а период его полувыведения составляет приблизительно 4 часа.
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, предопределяя период его полувыведения продолжительностью 3–5 ч. Как после перорального, так и после внутривенного применения экскреция силденафила в виде метаболитов осуществляется главным образом с калом (приблизительно 80% от введенной пероральной дозы) и, в меньшей степени, с мочой (приблизительно 13% от введенной пероральной дозы).
Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста (возраст 65 лет и старше) отмечалось снижение клиренса силденафила, что предопределяло повышение плазменных концентраций силденафила и его активного N-деметилированного метаболита приблизительно на 90% по сравнению с соответствующими концентрациями у здоровых добровольцев младшего возраста (18–45 лет). В связи с возрастными отличиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение плазменной концентрации свободного силденафила составляло приблизительно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин), фармакокинетика силденафила оставалась неизменной после его однократного перорального применения в дозе 50 мг. Средние AUC и Cmax N-деметилированного метаболита повышались на 126% и 73% соответственно по сравнению с такими показателями у добровольцев аналогичного возраста без нарушений функции почек. Однако из-за высокой межиндивидуальной вариабельностью эти отличия не были статистически значимыми. У добровольцев с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к средним повышениям AUC и Cmax на 100% и 88% соответственно по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значения AUC и Cmax N-деметилированного метаболита значительно повышались на 79% и 200% соответственно.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (классов А и В по классификации Чайлда-Пью) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с добровольцами аналогичного возраста без нарушений функций печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с нарушениями функций печени тяжелой степени не изучалась.
Показания Эросил
лечение нарушений эрекции, которые определяются как неспособность достичь и поддержать эрекцию полового члена, необходимую для успешного полового акта.
Для эффективного действия Эросила требуется сексуальное возбуждение.
Применение Эросил
препарат применяют перорально.
Взрослые. Рекомендованная доза препарата составляет 50 мг и применяется в случае необходимости примерно за час до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости препарата дозу можно увеличить до 100 мг или снизить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 100 мг. Частота применения максимальной рекомендованной дозы препарата составляет 1 раз в сутки. При применении препарата во время приема еды действие препарата может наступать позже, чем при его применении натощак.
Пациенты пожилого возраста. Необходимость в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥65 лет) отсутствует.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/хв) рекомендованная доза препарата является такой же, как приведено выше в разделе «Взрослые».
Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/хв) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно увеличить постепенно до 50 мг и до 100 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью (например циррозом) клиренс силденафила снижен, следует рассмотреть возможность применения дозы 25 мг. В зависимости от эффективности и переносимости препарата при необходимости дозу можно увеличить постепенно до 50 мг и до 100 мг.
Пациенты, которые применяют другие лекарственные средства. Если пациенты одновременно применяют ингибиторы CYP3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (за исключением ритонавира, применение которого одновременно с силденафилом не рекомендуется, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
С целью минимизации возможного развития постуральной гипотензии у пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов, их состояние нужно стабилизировать с помощью блокаторов α-адренорецепторов до начала применения силденафила. Также следует рассмотреть возможность применения начальной дозы 25 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Препарат не показан к применению лицами в возрасте до 18 лет.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
— Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказанно, поскольку известно, что силденафил имеет влияние на пути метаболизма оксида азота/циклического гуанозинмонофосфату (цГМФ) и потенцирует гипотензивный эффект нитратов.
— Состояния, при которых не рекомендована сексуальная активность (например, тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени).
— Потеря зрения на один глаз в результате неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5 или нет.
— Наличие таких заболеваний, как нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (АД ниже 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства фосфодиэстераз сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовалась в таких подгруппах пациентов.
Побочные эффекты
чаще всего возможны такие побочные реакции как головная боль, приливы крови, диспепсия, заложенность носа, боль в спине, головокружение, тошнота, приливы жара, нарушения зрения, цианопсия и затмение зрения.
Инфекционные и инвазивные заболевания: ринит.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, гипестезия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги, рецидивы судорог, синкопе.
Со стороны органов зрения: нарушение восприятия цвета, расстройства зрения, затмения зрения, расстройства слезовиделения, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, гиперемия глаз, яркость зрения, конъюнктивит, неартериальная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, ретинальний кровоизлияние, артериосклеротическая ретинопатия, нарушение со стороны сетчатки, глаукома, дефекты поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, нарушения со стороны радужной оболочки, мидриаз, появление сияющих кругов вокруг источника света (гало) в поле зрения, отек глаз, припухлость глаз, нарушения со стороны глаз, гиперемия конъюнктивы, раздражения глаз, аномальные ощущения, в глазах отек ввек, обесцвечение склеры.
Со стороны органов слуха: звон в ушах, глухота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, усиленное сердцебиение, внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда, желудочковая аритмия, фибрилляция передсердь, нестабильная стенокардия, приливы крови к лицу, приливы жара, гипертензия, гипотензия.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: заложенность носа, носовое кровотечение, заложенность придаточных пазух носа, ощущения сжатия в горле, отек слизистой оболочки носа, сухость в носу.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диспепсия, гастроезофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в верхней части живота, сухость в рту, гипестезия ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной ткани: высыпание, синдром Стивенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: кровотечение из полового члена, приапизм, гематоспермия, продленная эрекция.
Общие расстройства: боль в груди, повышенная утомляемость, ощущение жара, раздражения.
Расстройства, выявленные в результате обследования: повышенная частота сердечных сокращений.
Особые указания
к началу терапии следует собрать медицинский анамнез пациента и провести физикальное обследование для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных причин.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку сексуальная активность сопровождается определенным риском со стороны сердца, к началу любого лечения эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Силденафил имеет сосудорасширяющий эффект, который проявляется легким и кратковременным снижением артериального давления. До назначения силденафила врач должен тщательным образом взвесить, или может такой эффект оказывать неблагоприятное влияние на пациентов с определенными основными заболеваниями, особенно в комбинации с половой активностью. К пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорам принадлежат пациенты с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия) или пациенты с редким синдромом мультисистемной атрофии, одним из проявлений которой тяжелое тяжелое нарушение регуляции артериального давления со стороны вегетативной нервной системы.
Силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов.
Сообщалось о тяжелых побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярные кровоизлияния, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени сбегались с применением силденафила. У большинства пациентов, но не у всех, существовали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Много таких побочных реакций наблюдалось во время или сразу после полового акта, и только несколько случилось вскоре после применения силденафила без половой активности. Поэтому невозможно определить, или связанно развитие таких побочных реакций непосредственно с факторами риска, или их развитие предопределено другими факторами.
Приапизм. Средства для лечения эректильной дисфункции, в том числе и силденафил, следует назначать с осторожностью пациентам с анатомическими деформациями пениса (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые содействуют развитию приапизма (такими как серпообразно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Сообщалось о случаях продленной эрекции и приапизма. Если эрекция длится больше чем 4 ч, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к стойкой потере потенции.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЕ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЕ5 или другими препаратами для лечения гипертензии легочной артерии, которые содержат силденафил (например Ревацио), или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендовано.
Влияние на зрение. Спонтанные сообщения о возникновения дефектов зрения поступали ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЕ5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). О случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, которая является редким состоянием, приходили спонтанные сообщения и сообщалось в наблюдательном исследовании ассоциировано с применением силденафила и других ингибиторов ФДЕ5 (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентов следует предупредить, что в случае внезапного нарушения зрения применения препарата Еросил следует прекратить и немедленно обратиться к врачу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное приложение с ритонавиром. Одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное приложение с блокаторами α-адренорецепторов. Пациентам, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии в некоторых склонных к этому пациентов. Симптоматическая гипотензия обычно возникает в течение 4 ч после применения силденафила. С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать лишь у гемодинамически стабильных пациентов, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов. Рекомендованная начальная доза таким пациентам представляет 25 мг силденафила. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Влияние на кровотечения. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет ни одной информации относительно безопасности применения силденафила пациентам с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила пациентам этой группы возможно лишь после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Препарат Еросил содержит лактозу, потому его не следует применять мужчинам с такими редкими наследственными нарушениями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Потеря слуха. Врачам следует посоветовать пациентам прекратить применение ингибиторов ФДЕ5, включая препарат Еросил, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случаях внезапного снижения или потери слуха. Об этих явлениях, которые также могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, сообщалось с ассоциацией во времени с применением ингибиторов ФДЕ5, включая препарат Еросил. Определить, или эти явления прямо связаны с применением ингибиторов ФДЕ5 или с другими факторами невозможно.
Одновременное применение с гипотензивными препаратами. Еросил имеет системное сосудорасширяющее действие и может в дальнейшем снижать артериальное давление у пациентов, которые применяют гипотензивные лекарственные средства. В отдельном исследовании врачебного взаимодействия одновременное применение амлодипина (5 мг или 10 мг) и препарату Еросил (100 мг) перорально наблюдалось среднее дополнительное снижение систолического давления на 8 мм рт. ст. и диастолического — на 7 мм рт. ст.
Заболевания, которые передаются половым путем. Применение препарата Еросил не защищает от заболеваний, которые передаются половым путем. Следует рассмотреть возможность проинструктировать пациентов относительно необходимых предохранительных средств для защиты от заболеваний, которые передаются половым путем, включая вирус иммунодефицита человека.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не предназначен для применения женщинами.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами не проводились.
Поскольку во время клинических исследований силденафила наблюдались головокружение и нарушение зрения, пациентам нужно знать свою индивидуальную реакцию на прием Эросила, прежде чем управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
Взаимодействия
эффекты других лекарственных средств на силденафил.
Исследование in vitro.
Метаболизм силденафила происходит преимущественно при участии изоформі 3А4 (главный путь) и изоформі 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP), поэтому ингибиторы этих изоферментов способны снижать клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов могут повышать клиренс силденафілу.
Исследование in vivo.
Отмечается снижение клиренса силденафила при его одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя при одновременном применении силденафила и ингибиторов CYP3A4 рост частоты побочных явлений не наблюдался, рекомендованная начальная доза силденафила составляет 25 мг.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, очень мощного ингибитора Р450, в состоянии равновесной концентрации (500 мг 1 раз в сутки) и силденафила (разовая доза 100 мг) приводило к повышению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза) и повышению AUC силденафила на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч плазменные уровни силденафила все еще составляли приблизительно 200 нг/мл по сравнению с уровнем приблизительно 5 нг/мл, характерным для применения силденафила отдельно, что соответствует значительному влиянию ритонавира на широкий спектр субстратов Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти фармакокинетические данные одновременное применение силденафила и ритонавира не рекомендуется; в любом случае максимальная доза силденафила при никаких обстоятельствах не должны превышать 25 мг в течение 48 ч.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавара, ингибитора CYP3A4, в дозе, которая обеспечивает равновесную концентрацию (1200 мг трижды в сутки) и силденафила (100 мг однкратно) приводило к повышению Cmax силденафила на 140% и увеличению системной экспозиции (AUC) силденафила на 210%. Не выявлено влияния силденафила на фармакокинетику саквинавира. Предполагается, что более мощные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженное влияние.
При применении силденафила (100 мг разово) и эритромицина, умеренного ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг дважды в сутки в течение 5 дней) наблюдалось повышение системной экспозиции силденафила на 182% (АUC). У здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 суток) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации и дальнейший Т½ силденафила или его главного циркулирующего метаболита. Циметидин (ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4) в дозе 800 мг при одновременном применении с силденафилом в дозе 50 мг у здоровых добровольцев приводил к повышению плазменных концентраций силденафила на 56%.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 в стенке кишечника и может вызвать умеренное повышение плазменных уровней силденафила.
Однократное применение антацидных средств (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Хотя исследований специфического взаимодействия со всеми лекарственными средствами не проводилось, по данным популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика силденафила не изменялась при его одновременном применении с лекарственными средствами, которые относятся к группе ингибиторов CYP2C9 (толбутамид, варфарин, фенитоин), группы ингибиторов CYP2D6 (таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), группы тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, петлевых и калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, антагонистов β-адренорецепторов или индукторов метаболизма CYP450 (таких как рифампицин, барбитураты).
Сообщалось, что одновременное применение антагониста эндотелина босентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесном состоянии (125 мг 2 раза на сутки) и силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Cmax силденафила на 62,6% и 55,4% соответственно. Поэтому одновременное применение таких мощных индукторов CYP3A4, как рифампін, может приводить к более выраженному снижению концентрации силденафілу в плазме крови.
Никорандил представляет собой гибрид активатора кальциевых каналов и нитрата. Нитратный компонент предопределяет возможность его серьезного взаимодействия с силденафилом.
Эффекты силденафила на другие лекарственные средства.
Исследование in vitro.
Силденафил — слабый ингибитор изоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4 (ІК50 > 150 мкмоль) цитохрома Р450. Поскольку пиковые плазменные концентрации силденафила составляют приблизительно 1 мкмоль, влияние силденафила на клиренс субстратов этих изоферментов маловероятный.
Отсутствуют данные относительно взаимодействия силденафила и таких неспецифических ингибиторов фосфодиестеразы как теофиллин и дипиридамол.
Исследование in vivo.
Поскольку известно, что силденафил имеет влияние на метаболизм оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), было установлено, что этот препарат потенцирует гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или с нитратами в любой форме противопоказано.
У некоторых предрасположенных к этому пациентов одновременное применение силденафила и блокаторов α-адренорецепторов может привести к развитию симптоматической гипотензии, что чаще всего возникало на протяжении 4 ч после применения силденафила. В ходе исследований специфического взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг), и силденафил (25 мг, 50 мг и 100 мг) применяли одновременно пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина. В этих исследуемых популяциях наблюдалось среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7 мм.рт.ст., 9/5 мм.рт.ст. и 8/4 мм.рт.ст., и среднее снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм.рт.ст., 11/4 мм.рт.ст., 4/5 мм.рт.ст. соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при применении доксазозина, иногда сообщалось о развитии симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях речь шла о случаях головокружения и предобморочном состоянии, но без синкопе.
Не наблюдалось ни одних значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) или варфарина (40 мг), которые метаболизируются CYP2C9.
Силденафил (50 мг) не приводил к удлинению времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивного действия алкоголя здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях этанола крови 80 мг/дл.
У пациентов, которые применяли силденафил, не наблюдалось никаких отличий профиля побочных эффектов по сравнению с плацебо при одновременном применении таких классов гипотензивных лекарственных средств как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина ІІ, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы адренергичных нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы α-адренорецепторов. В специальном исследовании взаимодействия при одновременном применении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с АГ наблюдалось дополнительное снижение систолического АД в положении лежа на 8 мм рт. ст.
Соответствующее снижение диастолического АД составляло 7 мм.рт.ст. По величине эти дополнительные снижения АД были сопоставимы с теми, которые наблюдались при применении только силденафила у здоровых добровольцев.
Силденафил в дозе 100 мг не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами CYP3A4.
Известно, что применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению AUC и Cmax босентану (125 мг дважды на день) на 49,8% и 42% соответственно.
Передозировка
при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобными тем, которые наблюдались при применении силденафила в низших дозах, но встречались чаще и были тяжелее. Применения силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности, но вызывало рост количества случаев развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений со стороны органов зрения).
В случае передозировки при необходимости применяют обычные поддерживающие мероприятия.
Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно в результате высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.
Условия хранения
при температуре не выше 25 °С.
![Эросил](/_ipx/_/https://compendium.com.ua/img/inf/356761_92_48_17_14.jpg)