Верицигуат (Vericiguatum) Діюча речовина
механізм дії. Верицигуат є стимулятором розчинної гуанілатциклази (РГЦ) — елементарного ферменту серцево-легеневої системи, який каталізує перетворення ГТФ на цГМФ у гладеньких м’язах судин після стимуляції, а відтак спричиняє розслаблення. Крім того, РГЦ є мішенню оксиду азоту (NO) і відіграє ключову фармакологічну роль у терапії стенокардії нітратами або молсидоміном.
Загалом внутрішньоклітинний цГМФ відіграє важливу роль у регуляції процесів, що впливають на судинний тонус, проліферацію, фіброз і запалення.
Патофізіологія серцевої недостатності пов’язана з порушенням синтезу NO і зниженням активності РГЦ. Верицигуат стимулює активність РГЦ безпосередньо і незалежно від NO, а також діє синергічно з NO, сприяючи розвитку NO-РГЦ-цГМФ-шляху. У результаті підвищується концентрація внутрішньоклітинного цГМФ, що може сприяти поліпшенню функції як міокарда, так і судин.
Фармакокінетика
Абсорбція. Абсолютна біодоступність верицигуату становить близько 93% при прийомі з їжею.
Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій збільшує tmax приблизно з 1 год (натщесерце) до 4 год (після їди), збільшує експозицію верицигуату на 19% (AUC) та 9% (Cmax), відповідно, для таблетки 5 мг та на 44% (AUC) та 41% (Cmax), відповідно, для таблетки 10 мг порівняно з прийомом натщесерце.
Розподіл. Верицигуат приблизно на 98% зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. Об’єм розподілу у стабільному стані становить близько 44 л.
Верицигуат накопичується у плазмі крові до рівнів 155-171% і досягає фармакокінетичного стійкого стану приблизно через 6 днів.
Метаболізм. Основним шляхом метаболізму верицигуату є N-глюкуронування (переважно під дією UGT1A9 та UGT1A1) до N-глюкуроніду, який фармакологічно неактивний. Таким чином, на частку N-глюкуроніду припадає близько 72% загальної AUC, а на частку незміненого верицигуату — близько 28% загальної AUC.
CYP-опосередкований метаболізм відіграє незначну роль (<5%).
Елімінація. Верицигуат має низький кліренс (1,6 л/год у здорових добровольців).
Т½ верицигуату становить близько 20 год у здорових людей і 30 год у пацієнтів із серцевою недостатністю.
Приблизно 53% прийнятої внутрішньо дози виводиться нирками (в основному у вигляді N-глюкуроніду) і 45% — з калом (в основному у вигляді верицигуату).
верицигуат показаний для лікування пацієнтів із симптоматичною хронічною серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду, стан яких стабілізовано після нещодавнього епізоду декомпенсації, що вимагала в/в терапії.
Рекомендована початкова доза: 1 раз на добу 2,5 мг верицигуату.
Підтримуюча доза: 1 раз на добу 10 мг верицигуату (після подвоєння початкової дози приблизно кожні 2 тижні).
підвищена чутливість до діючої речовини.
Одночасному застосуванні інших стимуляторів розчинної гуанілатциклази, таких як ріоцигуат.
більшість побічних ефектів під час терапії верицигуатом пояснюється фармакологічним механізмом дії та зумовлена розслабленням гладком’язових клітин судин або ШКТ.
До найпоширеніших побічних ефектів належать:
– гіпотонія (найчастіше, приблизно у 16,4% випадків);
– головний біль;
– запаморочення;
– диспепсія;
– нудота і блювання;
– гастро-езофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ);
– анемія.
симптоматична гіпотензія. Верицигуат може спричиняти симптоматичну гіпотензію через свій фармакологічний механізм дії.
Можливість розвитку симптоматичної гіпотензії слід враховувати у пацієнтів з гіповолемією, тяжкою обструкцією шляхів відтоку лівого шлуночка, гіпотензією у спокої, вегетативною дисфункцією, гіпотензією в анамнезі або при одночасному лікуванні антигіпертензивними препаратами, інгібіторами ФДЕ-5 або нітратами.
Якщо у пацієнтів виникають проблеми з переносимістю (симптоматична гіпотензія — нижче 90 мм рт.ст.), рекомендується тимчасово знизити дозу або припинити прийом верицигуату.
Ниркова та печінкова недостатність. Пацієнтам, які перебувають на діалізі, та пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю, лікування верицигуатом не рекомендується.
Вагітність. До сьогодні немає досвіду застосування верицигуату у вагітних. Однак дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність із супутньою токсичністю для плода. Тому як запобіжний захід верицигуат не слід застосовувати у період вагітності та у жінок, які не використовують контрацепцію.
Годування груддю. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що верицигуат може проникати у грудне молоко. З цієї причини не можна виключити ризик для немовляти, тому необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або лікування верицигуатом.
Верицигуат може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через такий побічний ефект, як запаморочення.
завжди слід враховувати можливість фармакодинамічної взаємодії з препаратами, які потенціюють антигіпертензивний ефект.
Крім того, слід дотримуватися обережності при застосуванні препаратів, що впливають на ферменти, які метаболізують верицигуат (UGT1A9 та UGT1A1): інгібітори UGT1A9/1A1, що можуть призводити до посилення впливу верицигуату.
симптоми: артеріальна гіпотензія.
Лікування: симптоматичне.
Виведення верицигуату за допомогою гемодіалізу малоймовірне через високий ступінь зв’язування його з білками плазми крові.