ТАЛАЗОПАРІБ (TALAZOPARIBUM) Діюча речовина
фармакодинаміка. Механізм дії. Талазопариб є інгібітором ферменту полі(АДФ-рибозо)полімерази (PARP) ссавців, включаючи PARP1 та PARP2, які відіграють роль у репарації ДНК. Дослідження in vitro на лініях ракових клітин з дефектами генів репарації ДНК, включаючи BRCA1 та BRCA2, показали, що цитотоксичність, викликана талазопарибом, може включати інгібування ферментативної активності PARP та підвищене утворення комплексів PARP-ДНК, що приводить до пошкодження ДНК, зниження проліферації клітин. Протипухлинна активність талазопарибу спостерігалася в моделях ксенотрансплантата раку молочної залози, отриманих від пацієнтів з мутаціями в генах BRCA1 або BRCA2, або BRCA1 та BRCA2 дикого типу.
Електрофізіологія серця. У дозі 1 мг (рекомендована доза для лікування раку молочної залози) талазопариб не спричиняв значного подовження інтервалу Q–Tc (>20 мс).
Фармакокінетика. Після прийому талазопарибу в дозі 1 мг (рекомендована доза для лікування раку молочної залози) per os раз на добу як монотерапії середнє значення AUC і Cmax препарату в плазмі крові в рівноважному стані становили 208 (37%) нг·год/мл і 16,4 (32%). Середнє (CV%) значення концентрації перед введенням наступної дози у рівноважному стані становило 3,53 (61%) нг/мл.
Після прийому талазопарибу в дозі 0,5 мг (рекомендована доза для лікування раку передміхурової залози) per os раз на добу в комбінації з ензалутамідом середнє (CV%) значення концентрації перед введенням наступної дози в рівноважному стані становило 3,29–3,68 нг/мл (45–48%).
Фармакокінетика талазопарибу є лінійною у дозах 0,025–2 мг. Медіана коефіцієнта накопичення талазопарибу після перорального застосування 1 мг раз на добу становить 2,3–5,2. Концентрації талазопарибу в плазмі крові досягають рівноважного стану протягом 2–3 тиж при монотерапії і протягом 9 тиж при сумісному застосуванні з ензалутамідом.
Абсорбція. Середній час досягнення Cmax становить 1–2 год після прийому.
Після одноразового прийому талазопарибу в дозі 0,5 мг з їжею з високим вмістом жирів і калорій (приблизно 800–1000 калорій, при цьому 150, 250 і 500–600 калорій припадає на білки, вуглеводи і жири відповідно) середня Cmax знижувалася на 46%, медіана часу досягнення Cmax збільшувалася з 1 до 4 год, а значення AUC не змінювалося.
Розподіл. Середній уявний об’єм розподілу талазопарибу становить 420 л. Зв’язування талазопарибу з білками in vitro становить 74% і залежить від концентрації талазопарибу.
Середній кінцевий Т½ з плазми крові (± стандартне відхилення) становить 90 (±58) год, а середній уявний пероральний кліренс (варіабельність між суб’єктами) становить 6,45 л/год (31%).
Метаболізм. Талазопариб піддається мінімальному метаболізму в печінці. Виявлені метаболічні шляхи включають моноокиснення, дегідрування, кон’югацію монодесфторталазопарибу з цистеїном та кон’югацію з глюкуронідом.
Виведення. Екскреція талазопарибу здійснюється переважно нирками — приблизно 68,7% (у незмінному вигляді 54,6%) від загальної введеної дози. З калом виводиться 19,7% (у незмінному вигляді 13,6%) талазопарибу.
Дослідження in vitro
Транспортери: талазопариб є субстратом транспортерів P-gp і BCRP, але не субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 або MATE2-K.
Талазопариб не є інгібітором P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 або MATE2-К.
Ферменти CYP: талазопариб не є інгібітором CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 або CYP 3A4/5.
Талазопариб не є індуктором CYP 1A2, CYP 2B6 або CYP 3A4.
UGT: талазопариб не є інгібітором ізоформ UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 та 2B15).
як монотерапія у дорослих пацієнтів з HER2-негативним раком молочної залози (місцевопоширеним або метастатичним) з патогенними або ймовірно патогенними гермінальними мутаціями в генах BRCA (gBRCAm).
FDA схвалено застосування талазопарибу в комбінації з ензалутамідом для терапії дорослих пацієнтів з метастатичним резистентним до кастрації раком передміхурової залози та мутацією в генах HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C).
per os раз на добу, незалежно від їди. Капсули необхідно ковтати повністю, не відкривати і не розчиняти у воді чи іншій рідині. У разі пропуску прийому препарату слід прийняти наступну призначену дозу у звичайний час.
Дозування
Рекомендована доза для пацієнтів з gBRCAm HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози становить 1 мг per os раз на добу (до розвитку прогресування захворювання або неприйнятної токсичності).
Рекомендована доза для пацієнтів з метастатичним резистентним до кастрації раком передміхурової залози та мутацією в генах HRR становить 0,5 мг per os раз на добу у поєднанні з ензалутамідом (до розвитку прогресування захворювання або неприйнятної токсичності). Пацієнти, які отримують талазопариб і ензалутамід, також повинні одночасно отримувати аналог гонадотропін-рилізинг-гормону або мають бути піддані двосторонній орхіектомії.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
gBRCAm HER2–негативний місцевопоширений або метастатичний рак молочної залози. Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 30–59 мл/хв) — 0,75 мг талазопарибу per os раз на добу, пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (КК 15-29 мл/хв) — 0,5 мг талазопарибу per os один раз на добу.
Метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози з мутацією у генах HRR. Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 30–59 мл/хв) — 0,35 мг талазопарибу per os раз на добу в поєднанні з ензалутамідом, пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (КК 15–29 мл/хв) — 0,25 мг талазопарибу per os раз на добу в поєднанні з ензалутамідом.
Модифікація дози інгібіторів Р-глікопротеїну
У пацієнтів з gBRCAm HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози слід уникати одночасного застосування талазопарибу з такими інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp), як ітраконазол, аміодарон, карведилол, кларитроміцин, ітраконазол і верапаміл. У разі неможливості уникнути одночасного застосування необхідно знизити дозу талазопарибу до 0,75 мг per os раз на добу. Після відміни інгібітору P-gp дозу талазопарибу слід підвищити (через 3–5 Т½ інгібітору P-gp) до застосовуваної раніше дози.
У разі застосування талазопарибу з іншими інгібіторами P-gp необхідно стежити за посиленням побічних реакцій та змінювати дозу відповідно до рекомендацій.
Пацієнти з печінковою недостатністю не потребують зміни дози.
Пацієнти віком від 65 років. У клінічних дослідженнях не виявлено відмінностей у безпеці чи ефективності у пацієнтів цієї групи порівняно з молодшими пацієнтами.
Педіатрична популяція. Безпека та ефективність застосування талазопарибу у дітей не встановлені.
відома гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого компонента препарату.
Період годування грудьми.
найчастішими (≥20%) побічними реакціями, включаючи відхилення лабораторних показників, були зниження рівня гемоглобіну, кальцію, зменшення кількості нейтрофілів, лімфоцитів, тромбоцитів, підвищення рівня глюкози, активності АсАТ, АлАТ, ЛФ, стомлюваність, головний біль, алопеція, нудота, блювання, діарея та зниження апетиту.
необхідно провести тестування на вагітність у жінок із репродуктивним потенціалом до початку застосування талазопарибу.
Контрацепція. Жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування талазопарибом та протягом 7 міс після прийому останньої дози препарату.
Грунтуючись на дослідженнях генотоксичності та репродукції на тваринах, пацієнтам чоловічої статі з партнерками репродуктивного віку або вагітними партнерками необхідно використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування талазопарибом та протягом 4 міс після прийому останньої дози.
Фертильність. Згідно з дослідженнями на тваринах, талазопариб може порушувати фертильність у чоловіків із репродуктивним потенціалом.
Вагітність. Грунтуючись на результатах досліджень на тваринах та механізмі дії, талазопариб може завдати шкоди ембріону та плоду при застосуванні під час вагітності. Немає доступних даних про застосування талазопарибу вагітними пацієнтками для інформування про ризики, пов’язані із застосуванням препарату. У дослідженні репродукції на тваринах введення талазопарибу вагітним щурам у період органогенезу викликало вади розвитку плода та структурні зміни скелета, а також загибель ембріона та плода.
Годування грудьми. Немає даних про вміст талазопарибу в материнському молоці, вплив препарату на вироблення молока або вплив на дитину, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Зважаючи на можливість викликаних талазопарибом серйозних побічних реакцій у дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не рекомендується годувати грудьми під час лікування препаратом та протягом 1 міс після прийому останньої дози.
вплив інгібіторів P-gp
gBRCAm HER2-негативний місцевопоширений або метастатичний рак молочної залози
Слід уникати одночасного застосування талазопарибу з такими інгібіторами P-gp: ітраконазолом, аміодароном, карведилолом, кларитроміцином, ітраконазолом та верапамілом. Сумісне введення талазопарибу з цими інгібіторами P-gp збільшує концентрацію талазопарибу, що може підвищити ризик побічних реакцій. У разі неможливості уникнути одночасного застосування слід знизити дозу талазопарибу. При відміні інгібітору P-gp дозу талазопарибу слід підвищити.
При одночасному застосуванні талазопарибу з іншими інгібіторами P-gp слід стежити за посиленням побічних реакцій та модифікувати дозу відповідно до рекомендацій.
Метастатичний резистентний до кастрації рак передміхурової залози з мутацією у генах HRR
Вплив поєднаного застосування інгібіторів P-gp на експозицію талазопарибу, у разі прийому талазопарибу у комбінації з ензалутамідом, не вивчався.
При одночасному застосуванні талазопарибу з інгібіторами P-gp необхідно стежити за посиленням побічних реакцій та модифікувати дозу відповідно до рекомендацій.
Вплив індукторів P-gp
Одночасне введення індуктора P-gp (рифампіну) з одноразовою дозою 1 мг талазопарибу підвищує Cmax останнього, не впливаючи на його AUC.
Вплив інгібіторів BCRP
При одночасному застосуванні талазопарибу з інгібітором BCRP необхідно спостерігати за посиленням побічних реакцій та модифікувати дозу відповідно до рекомендацій.
Спільне введення талазопарибу з інгібіторами BCRP може збільшити експозицію талазопарибу, що може підвищити ризик розвитку побічних реакцій.
Засоби, що знижують кислотність
Одночасне застосування засобів, що знижують кислотність, включаючи інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів гістаміну або інші засоби, що знижують кислотність, не впливає на всмоктування талазопарибу.
Ензалутамід
Одночасний прийом ензалутаміду з талазопарибом збільшував експозицію талазопарибу приблизно вдвічі.
симптоми передозування не встановлені.
У разі передозування необхідно припинити застосування препарату, розглянути можливість очищення ШКТ, проводити загальні підтримувальні заходи та симптоматичну терапію. Специфічного лікування у разі передозування талазопарибу немає.