НЕЙПОГЕН (NEUPOGEN®)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

раствор для инъекций 30 млн ЕД шприц 0.5 мл, № 1В аптеку
Филграстим
30 млн ЕД
Прочие ингредиенты: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид до рн=4, сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.
раствор для инъекций 30 млн ЕД флакон 1 мл, № 5В аптеку
Филграстим
30 млн ЕД
Прочие ингредиенты: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид до рн=4, сорбитол, полисорбат 80, вода для инъекций.
DA По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Филграстим — высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот, продуцируется штаммом K-12 Escherichia coli, в геном которой методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ).

Г-КСФ — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 ч после введения с незначительным увеличением числа моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией Нейпоген может вызвать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов в интервале рекомендуемых доз зависит от дозы препарата. Функция нейтрофильных гранулоцитов, образующихся в организме человека при введении препарата Нейпоген, нормальная или усиленная, что было продемонстрировано в исследованиях хемотаксиса и фагоцитоза.

Лечение препаратом Нейпоген значительно снижает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, которые нередко отмечают у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получавшие препарат Нейпоген и цитотоксическую химиотерапию или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, реже нуждаются в госпитализации и требуют менее продолжительного лечения в стационаре, а также более низких доз антибиотиков по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Нейпоген значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение препарата Нейпоген как самостоятельно, так и после химиотерапии активирует клетки — предшественники гемопоэза в периферической крови. Эти аутологические клетки — предшественники периферической крови можно получать у больного и вводить ему после лечения цитостатиками в высоких дозах или вместо трансплантации костного мозга, или в дополнение к ней, а также после миелосупрессивной и цитотоксической терапии в высоких дозах. Введение клеток-предшественников периферической крови ускоряет восстановление кроветворения, снижая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Эффективность и безопасность при применении препарата Нейпоген у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной) препарат Нейпоген стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений и связанных с ними проявлений.

Назначение препарата Нейпоген при ВИЧ-инфекции позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов и придерживаться рекомендуемых доз антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Нейпоген не выявлено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Фармакокинетика. Как при в/в, так и при п/к введении филграстима отмечена положительная линейная зависимость его концентрации в плазме крови от дозы. После п/к введения в рекомендуемых дозах концентрациия в плазме крови превышала 10 нг/мл на протяжении 8–16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл/кг массы тела.

Как после п/к, так и после в/в введения элиминация филграстима из организма проходит по кинетике 1-го порядка. Средний Т½ филграстима из плазмы крови составляет около 3,5 ч, а клиренс приблизительно равен 0,6 мл/мин/кг.

Непрерывная инфузия филграстима на протяжении до 28 сут больным после аутологичной трансплантации костного мозга не сопровождалась признаками кумуляции и увеличением Т½ препарата. При концентрации 0,96 мг/мл профиль фармакокинетики демонстрирует минимальную разницу, связанную с концентрацией, по сравнению с более низкими концентрациями 0,6 и 0,3 мг/мл. Эта разница не влияла на общий фармакодинамический ответ (как определялось по нейтрофильному ответу).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению со здоровыми и пациентами с почечной недостаточностью средней степени тяжести Сmax и AUC увеличивались, а объем распределения и клиренс уменьшались.

ПОКАЗАНИЯ

с целью уменьшения длительности и тяжести нейтропении у пациентов (взрослых и детей), получающих интенсивную миелосупрессивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

С целью уменьшения продолжительности нейтропении у больных, получающих высокодозовую химиотерапию цитотоксическими препаратами с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга.

Длительное применение показано детям и взрослым с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с клинически значимыми инфекциями в течение предыдущих 12 мес и нейтропенией с абсолютным числом нейтрофилов <0,5·109/л с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты инфекций.

Препарат Нейпоген показан с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови.

Препарат Нейпоген также показан при устойчивой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов ≤1,0·109/л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией для снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении неуместны.

ПРИМЕНЕНИЕ

п/к или в виде коротких в/в инфузий (30 мин) на 5% р-ре глюкозы 1 раз в сутки до тех пор, пока число нейтрофилов не достигнет ожидаемого минимума и не вернется в диапазон нормальных величин. Отдают предпочтение п/к пути введения препарата. Выбор пути введения зависит от конкретного клинического случая.

Флаконы и шприцы-тюбики с препаратом Нейпоген предназначены лишь для одноразового использования!

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0,5 МЕ (5 мкг/кг массы тела — эквивалентно 16,6 мкл для флаконов по 30 млн ЕД, 8,3 мкл для предварительно наполненных шприцев по 30 млн ЕД и 5,2 мкл для предварительно наполненных шприцев по 48 млн ЕД) 1 раз в сутки п/к или в виде коротких в/в инфузий (30 мин) на 5% р-ре глюкозы. Содержимое флакона препарата Нейпоген 30 млн ЕД соответствует суточной дозе, необходимой для введения пациенту с массой тела 60 кг. Первую дозу препарата Нейпоген вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать лечение препаратом Нейпоген до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемого минимума и не достигнет нормальных значений, суточную дозу филграстима следует корректировать в зависимости от динамики числа нейтрофилов следующим образом:

Число нейтрофилов Корекция дозы препарата Нейпоген
>1,0·109/л на протяжении 3 дней Дозу необходимо снизить до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут
Абсолютное число нейтрофилов превышает 1·109/л на протяжении более 3 дней Препарат Нейпоген необходимо отменить
Если в период лечения абсолютное число нейтрофилов снижается до 1,0·109/л, дозу препарата Нейпоген необходимо повысить в соответствии со схемой

Дозы до 7 млн ЕД (70 мкг)/кг массы тела являются эффективными и хорошо переносятся при применении по данным показаниям.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Начальная доза

При врожденной нейтропении: начальная доза составляет 1 200 000 ЕД (12 мкг)/кг/сут однократно или в несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении: 500 000 ЕД (5 мкг)/кг/сут ежедневно п/к однократно или в несколько введений.

Коррекция дозы

Доза для каждого пациента подбирается индивидуально с целью поддержания минимального количества абсолютного числа нейтрофилов 1,5·109/л. Для поддержания необходимого числа нейтрофилов рекомендовано длительное ежедневное введение препарата. Необходимо удвоить дозу препарата, если целевое абсолютное число нейтрофилов 1,5·109/л не достигнуто через 1–2 нед. Дозу препарата следует вдвое снизить, если число гранулоцитов превышает 10·109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы. Доза, превышающая 14 500 000 ЕД (145 мкг)/кг/сут, является безопасной и хорошо переносилась.

Способ и длительность применения

После химиотерапии по поводу злокачественных новообразований

Препарат Нейпоген применяют в виде п/к инъекций или коротких инфузий (после разведения 5% р-ром глюкозы для инъекций, см. Правила приготовления и хранения р-ра) в течение 30 мин. В большинстве случаев предпочитают п/к путь введения препарата. В рандомизированных клинических исследованиях применялась доза 230 мкг/м2/сут, п/к (4,0–8,4 мкг/кг/сут).

Лечение препаратом Нейпоген следует начать не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии.

Лечение препаратом Нейпоген следует продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не вернется до 1,0·109/л после низкого уровня, а затем отменить. После стандартной химиотерапии солидных опухолей ожидаемая продолжительность лечения составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность лечения может существенно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Отмечают типичное транзиторное увеличение числа нейтрофилов через 1–2 дня после начала лечения препаратом Нейпоген. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта не рекомендуется отменять препарат Нейпоген раньше времени до достижения максимального снижения числа нейтрофилов, ожидаемого после химиотерапии, и нормализации количества нейтрофилов.

При миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга

Начальная доза — 1 МЕ/кг/сут в/в капельно на протяжении 30 мин или 24 ч или же 1 МЕ/кг/сут путем непрерывной п/к инфузии на протяжении 24 ч.

Препарат Нейпоген разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. Указания относительно разведения). Первую дозу препарата Нейпоген вводят не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии — не более 28 дней.

При мобилизации клетокпредшественников периферической крови (у больных, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией аутологичных клеток-предшественников периферической крови с трансплантацией костного мозга или без него). Для активации клеток-предшественников периферической крови, проведенной как самостоятельная терапия, — по 1,0 МЕ (10 мкг)/кг/сут путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии или п/к введения 1 раз в сутки на протяжении 6 дней подряд. Для инфузий Препарат Нейпоген разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы (см. Указания относительно разведения). Рекомендуется проводить 3 лейкафереза подряд на 5–7-й день.

Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии — по 0,5 МЕ (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить на протяжении периода, когда абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов повышается с <0,5·109/л до >5,0·109/л. Больным, не получающим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В других случаях рекомендуется проводить дополнительные процедуры лейкафереза. У пациентов, которым ранее проводили очень экстенсивную миелосупрессивную терапию, получавших препарат Нейпоген с целью мобилизации периферических стволовых клеток крови, может быть недостаточно периферических стволовых клеток крови для достижения минимального рекомендованного уровня (минимальное общее число клеток при лейкаферезе: ≥10–30·104 гранулоцитарно-макрофагальных колониеобразующих клеток/кг или ≥1–2,5·106 CD34 + клеток на кг массы тела) или восстановления количества тромбоцитов, что необходимо для достижения значений у ранее нелеченных пациентов или пациентов, получавших менее экстенсивное лечение.

Мобилизация клетокпредшественников периферической крови у здоровых доноров для алогенной трансплантации

По 1 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в виде п/к инъекции на протяжении 4–5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью достижения количества CD34+ ≥4·106 клеток на кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность у здоровых доноров в возрасте младше 16 и старше 60 лет не изучали.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1–4 млн МЕ (1–4 мкг)/кг/сут однократно в виде п/к инъекции до нормализации количества нейтрофилов >2,0·109/л. Максимальная суточная доза составляет не более 10 мкг/кг. Нормализация количества нейтрофилов, как правило, достигается через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза составляет 300 мкг/сут в виде п/к инъекции 2–3 раза в неделю через день. В дальнейшем могут быть необходимы индивидуальная коррекция дозы и продолжительный прием препарата для поддержания числа нейтрофилов >2,0·109/л. Для поддержания абсолютного числа нейтрофилов >2,0·109/л 1-ю неделю лечения доза составляет 300 мкг/сут, при этом средняя частота введения препарата составляла 3 дня в неделю. Для поддержания абсолютного числа нейтрофилов >2,0·109/л может потребоваться длительное применение.

Особые указания относительно дозирования

Пациенты пожилого возраста. Клинические исследования препарата Нейпоген включали небольшое число больных пожилого возраста, однако специальных исследований в этой возрастной группе не проводили, поэтому дать для нее рекомендации относительно дозирования не представляется возможным.

Дети. При применении препарата в педиатрической практике при тяжелой хронической нейтропении и онкологических заболеваниях профиль безопасности препарата Нейпоген не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию при применении препарата у детей такие же, как и для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Тяжелая почеченая и/или печеночная недостаточность. Коррекции дозы не требуется, поскольку фармакокинетические и фармакодинамические показатели при применении препарата у данной категории пациентов подобны таковым у здоровых добровольцев.

Указания относительно разведения

Препарат Нейпоген можно разводить 5% р-ром глюкозы, не допускается разведение 0,9% р-ром натрия хлорида. Разведенный Препарат Нейпоген может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Правильно разведенный препарат (5% р-ром глюкозы или 5% р-ром глюкозы с альбумином), однако, совместим со стеклом и некоторыми пластмассами, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом. Если препарат Нейпоген разводится до концентрации <1,5 МЕ (15 мкг/кг) в 1 мл, в р-р следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация достигла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме р-ра 20 мл суммарные дозы препарата Нейпоген <30 МЕ (300 мкг/кг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% р-ра сывороточного альбумина человека.

Ни в коем случае не рекомендуется разводить препарат до конечной концентрации <0,2 МЕ (2 мкг/кг) в 1 мл.

Готовый р-р препарата Нейпоген хранить при температуре 2–8 °C не более 24 ч.

Флаконы и шприц-тюбики с препаратом предназначены лишь для одноразового использования.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к препарату, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Препарат Нейпоген не следует использовать с целью повышения дозы цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендуемой.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Наиболее часто: боль в костях и общая мышечная боль. Частота этих побочных реакций при применении препарата со временем уменьшается. Также отмечались непрогрессирующая спленомегалия и тромбоцитопения. Менее чем у 10% пациентов головную боль и диарею отмечали вскоре после начала терапии препаратом Нейпоген. Случаи анемии и носового кровотечения выявляли с такой же частотой, но только при длительном лечении. Сообщалось о транзиторном повышении концентрации мочевой кислоты, активности ЛДГ и ЩФ в плазме крови без клинических симптомов, а также транзиторной умеренной гипогликемии и транзиторном незначительном снижении уровня глюкозы в крови. Побочные реакции, возможно связанные с терапией препаратом Нейпоген, обычно возникали менее чем у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией: реакции в месте введения, головная боль, гепатомегалия, артралгия, алопеция и кожные высыпания.

В течение длительного применения препарата Нейпоген у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией развивался кожный васкулит.

Редко — протеинурия/гематурия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, спленомегалия; часто — тромбоцитопения; нечасто — нарушения со стороны селезенки.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — гипогликемия, повышение активности ЩФ, ЛДГ, гиперурикемия.

Неврологические расстройства: часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея.

Расстройства гепатобилиарной системы: часто — гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, кожный васкулит, боль в месте инъекции, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль (54,2% в фазе острого лечения, 24,3% в фазе длительного поддерживающего лечения); часто — остеопороз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — гематурия, протеинурия.

Пациенты после химиотерапии

Наиболее часто: слабая или умеренная костно-мышечная боль, возникавшая у 10% пациентов, и тяжелая костно-мышечная боль, возникавшая у 3% пациентов. Костно-мышечная боль купируется обычными анальгетиками. Менее частыми побочными реакциями были нарушения мочеиспускания, дизурия легкой и умеренной степени.

В контролируемых клинических исследованиях применение препарата Нейпоген не приводило к увеличению частоты побочных реакций, ассоциированных с цитотоксической химиотерапией. Побочные реакции, которые наблюдались у больных, получавших химиотерапию с/без адъювантной терапии препаратом Нейпоген: тошнота, рвота, алопеция, диарея, слабость, анорексия, мукозит, головная боль, кашель, сыпь, боль в грудной клетке, генерализованная слабость, ангина, запор и боль невыясненного генеза.

Отмечено повышение активности ЛДГ, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови (обратные, дозозависимые изменения, обычно легкие или умеренные) примерно у 30; 80; 50 и 10% пациентов соответственно, при применении препарата Нейпоген в рекомендованных дозах.

Есть данные о транзиторной гипотензии, которая не требовала медикаментозной коррекции. Отмечали единичные случаи сосудистых расстройств (веноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме) у пациентов после получения высокодозовой химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга. Причинно-следственной связи с применением препарата Нейпоген не установлено. Изредка сообщалось о симптомах, свидетельствующих о реакции аллергического типа, около половины из которых ассоциировалось с введением первой дозы. В целом такие симптомы чаще выявляли после в/в введения. В некоторых случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

У пациентов, получавших филграстим, сообщалось об аллергических реакциях, в том числе анафилаксии, кожных высыпаниях, крапивнице, ангионевротическом отеке, одышке и гипотензии, которые развивались в начале терапии или при дальнейшем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между препаратом и побочной реакцией. При развитии серьезных аллергических реакций терапию препаратом Нейпоген необходимо прекратить.

Очень редко сообщалось о кожном васкулите у пациентов, получавших длительное лечение. Есть данные об единичных случаях протеинурии/гематурии. Примерно у 1/3 пациентов развилась субклиническая спленомегалия при длительной терапии. Сообщалось о единичных случаях синдрома Свита (острый фебрильный дерматоз). На основании имеющихся данных причинно-следственная связь с приемом препарата Нейпоген не установлена. Нельзя исключить вероятность развития синдрома Свита.

В отдельных случаях отмечали обострение ревматоидного артрита.

Редко сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, иногда приводящих к смерти, в том числе интерстициальной пневмонии при применении препарата Нейпоген после химиотерапии, в частности при применении схем, содержащих блеомицин, хотя причинно-следственная связь с лечением не была установлена (см. инструкцию по медицинскому применению блеомицина).

Редко сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны легких: интерстициальная пневмония, отек легких, легочные инфильтраты и фиброз легких, некоторые из них привели к дыхательной недостаточности или респираторному дистресс-синдрому взрослых, который может иметь летальный исход.

Очень редко сообщалось о псевдоподагре у пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение филграстимом.

Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — повышение активности ЩФ (50%), ЛДГ (60%), гиперурикемия (30%).

Неврологические расстройства: часто — головная боль.

Сосудистые расстройства: редко — сосудистые расстройства.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, ангина; редко — легочные инфильтраты.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота (14%), рвота (9%); часто — запор, анорексия, диарея, мукозит.

Расстройства гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (10%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция, сыпь; нечасто — синдром Свита; редко — кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль; редко — обострение ревматоидного артрита, псевдоподагра.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — нарушения со стороны лабораторных показателей мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — слабость, генерализованная слабость; нечасто — боль неустановленного генеза; редко — аллергические реакции.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров

Существуют ограниченные данные при длительном наблюдении здоровых доноров.

Наиболее часто — транзиторная костно-мышечная боль, в основном слабая или умеренная. В отдельных случаях — тяжелая.

Лейкоцитоз (лейкоциты >50·109/л) отмечали у 41% доноров, транзиторную тромбоцитопению (тромбоциты <100·109/л) выявляли у 35% доноров после применения филграстима и лейкафереза. У здоровых доноров, получавших филграстим, сообщалось о незначительном транзиторном повышении активности ЩФ, ЛДГ, АсАТ и концентрации мочевой кислоты без клинических последствий. Редко — обострение симптомов артрита.

Были зарегистрированы отдельные случаи острой подагры. В единичных случаях — изменения в системе коагуляции. Редко после мобилизации отмечалась окклюзия сосудов. Неизвестно, связана ли окклюзия сосудов непосредственно с применением препарата.

Часто регистрировались бессимптомные случаи спленомегалии. Выявлены отдельные случаи разрыва селезенки, некоторые — с летальным исходом, у здоровых доноров (и пациентов) после введения Г-КСФ. Очень редко — тяжелые аллергические реакции.

У здоровых доноров при постмаркетинговом применении очень редко сообщалось о побочных реакциях (кровохарканье, легочные инфильтраты).

Сообщалось об отдельных случаях легочных инфильтратов, которые могут привести к остановке дыхания или респираторному дистресс-синдрому взрослых.

В исследованиях с участием доноров периферических стволовых клеток крови сообщалось о головной боли, вероятно, вызванной применением филграстима.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз (41%), тромбоцитопения (35%); нечасто — нарушение функции селезенки.

Нарушение обмена веществ и питания: часто — повышение уровня ЩФ, ЛДГ; редко — повышение уровня АсАТ, гиперурикемия.

Неврологические расстройства: очень часто — головная боль (13%).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль (26%); нечасто — обострение ревматоидного артрита.

Со стороны иммунной системы: нечасто — тяжелые аллергические реакции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

В клинических исследованиях единственной побочной реакцией, которая была связана с применением филграстима, была костно-мышечная боль, в основном слабая или умеренная. Частота возникновения боли была подобна таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Спленомегалия, связанная с терапией препаратом Нейпоген, отмечалась у <3% пациентов. Во всех случаях спленомегалия была низкой или умеренной степени при физикальном обследовании с благоприятным клиническим течением. Случаи гиперспленизма не отмечены. Спленэктомия не проводилась ни в одном из случаев. Спленомегалию довольно часто выявляют у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также у большинства пациентов со СПИДом в различной степени выраженности. В таких случаях причинно-следственная связь с приемом препарата Нейпоген не установлена.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нарушение функции селезенки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — костно-мышечная боль (25%).

Побочные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период

Со стороны иммунной системы: редко сообщалось об аллергических реакциях, включая анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, которые могут развиваться в начале лечения или при последующем лечении филграстимом. В некоторых случаях восстановление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что свидетельствует о наличии причинно-следственной связи.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом следует прекратить.

Со стороны крови и лимфатической системы: у пациентов с серповидно-клеточной анемией описаны единичные случаи серповидно-клеточного кризиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Отмечались редкие случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — явления псевдоподагры у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — случаи острого фебрильного дерматоза (синдром Свита) (с частотой ≥0,01 и <0,1%), кожный васкулит (0,001%) у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших филграстим.

Лабораторные показатели: у пациентов, получавших филграстим после цитотоксической химиотерапии, отмечали обратимое повышение уровня мочевой кислоты, ЩФ, ЛДГ без клинических проявлений (обычно слабое или умеренное).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

лечение препаратом Нейпоген проводится только под контролем онколога или гематолога, имеющего опыт применения Г-КСФ при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, где есть возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Меры предосторожности

а) Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызвать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Ввиду возможности опухолевого роста применять препарат Нейпоген при любых злокачественных заболеваниях миелоидного характера необходимо с осторожностью.

В клинических исследованиях не установлено, способствует ли препарат Нейпоген трансформации миелодиспластических синдромов в острый миелобластный лейкоз. При любом предопухолевом миелоидном заболевании применять препарат Нейпоген необходимо с осторожностью.

б) Больные с онкологической патологией

Лейкоцитоз: менее чем у 5% больных, получавших препарат Нейпоген в дозах >300 000 (3 мкг)/кг/сут, количество лейкоцитов увеличивалось до 100·109/л и больше. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не отмечено. Однако, учитывая возможный риск, связанный с выраженным лейкоцитозом, во время лечения препаратом Нейпоген необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов в периферической крови. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50·109/л, препарат Нейпоген следует немедленно отменить. Если препарат Нейпоген применяется для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, его отменяют в том случае, когда количество лейкоцитов превысит 70·109/л.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией: особую осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных, получающих высокодозовую химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов оказывают более выраженное токсическое действие, включая сердечные, легочные, неврологические и дерматологические побочные эффекты (см. инструкции для применения конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия препаратом Нейпоген не предотвращает тромбоцитопении и анемии, которые обусловлены миелосупрессивной химиотерапией. Ввиду возможности применения химиопрепаратов в высоких дозах (например полные дозы согласно схемам) у больного существует большой риск развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит. С особой осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызвать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью препарата Нейпоген, уменьшало выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие меры предосторожности

При возникавших случаях остеопороза, которые отмечали при длительной терапии, больным остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген более 6 мес, показан контроль минеральной плотности костной ткани.

Повышенная гематопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным позитивным изменениям при визуализации костей, что следует учитывать при интерпретации результатов.

В редких случаях (>0,01 и <0,1%) после введения Г-КСФ сообщалось о побочных реакциях со стороны легких — интерстициальной пневмонии. Пациенты с легочными инфильтратами или пневмонией в недавнем анамнезе могут иметь повышенный риск осложнений. Возникновение симптомов со стороны легких (кашель, лихорадка и одышка в сочетании с признаками рентгенологических инфильтративных изменений легких), ухудшение функции легких и увеличение количества нейтрофилов могут быть предварительными симптомами респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таких случаях препарат Нейпоген следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Существует ограниченный опыт применения препарата Нейпоген у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и/или почек (см. Фармакокинетика).

Действие препарата Нейпоген у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат Нейпоген увеличивает число нейтрофилов периферической крови путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) эффект может быть ниже.

Наследственная непереносимость фруктозы: препарат Нейпоген содержит сорбит в концентрации 50 мг/мл. Маловероятно, что в результате монотерапии препаратом Нейпоген в организм попадет достаточное количество сорбита для развития клинически значимой токсической реакции. Однако пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы его следует применять с осторожностью.

в) Больные с тяжелой хронической нейтропенией

Трансформация в лейкоз или предлейкоз: особое внимание следует уделять диагностике тяжелых хронических нейтропений, чтобы дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения необходимо провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костмана), которые получали препарат Нейпоген, отмечено незначительное количество случаев (12,1% на протяжении 5 лет) развития миелодиспластических синдромов и лейкоза. Миелодиспластический синдром и лейкоз — естественные осложнения данного заболевания; их связь с приемом препарата Нейпоген не определена. У 12% пациентов с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях выявляли аномалии, в том числе моносемию 7. Если у больных с синдромом Костманна выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно взвесить риск и пользу продолжения терапии препаратом Нейпоген; в случае развития миелодиспластического синдрома или лейкоза Нейпоген следует отменить. До настоящего времени не установлено, способствует ли продолжительное лечение препаратом Нейпоген у больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна) развитию лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Применение у детей с тяжелой хронической нейтропенией или злокачественными опухолями. 65% пациентов, получавших лечение по поводу тяжелой хронической нейтропении в клинических исследованиях, были в возрасте до 18 лет. Доказана эффективность лечения у детей в возрасте до 18 лет, большую часть которых составляли пациенты с врожденной нейтропенией. Профиль безопасности препарата Нейпоген у детей при лечении тяжелой хронической нейтропении не отличается от такового у взрослых. Результаты клинических исследований у детей свидетельствуют, что безопасность и эффективность применения препарата Нейпоген подобны таковым у взрослых и детей, получающих миелосупрессивную химиотерапию.

Анализ крови: необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов, особенно на протяжении первых нескольких недель лечения препаратом Нейпоген. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно <100·109/л, следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении его дозы. Отмечают также другие изменения клеточного состава крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемию и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз (9,1%) были выявлены при длительном наблюдении (более 5 лет) у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Неизвестно, связана ли указанная патология с лечением.

Прочее: следует исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения препаратом Нейпоген. Во время клинических исследований у 31% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при пальпации выявляли спленомегалию. Увеличение объема органа определялось вскоре после начала лечения и имело тенденцию к стабилизации. Выявлено, что повышение дозы замедляло или останавливало увеличение селезенки; у 3% больных требовалась спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно. Для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно пальпаторного исследования.

У небольшого числа больных отмечали гематурию и протеинурию. Для их контроля следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

г) Больные, которым проводится мобилизация клетокпредшественников периферической крови

Мобилизация: проспективных рандомизированных исследований по сравнению двух методов мобилизации (только филграстим или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) у одного и того же контингента больных не проводили. Степень расхождения результатов между отдельными больными и результатами лабораторного определения количества CD34+-клеток показывает, что прямое сравнение разных исследований затруднено. Поэтому оптимальный метод порекомендовать сложно. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации клеток-предшественников периферической крови до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0·106 CD34+/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались на протяжении длительного времени до попытки мобилизации клеток-предшественников, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина сочетанно с препаратом Нейпоген оказалось эффективным при активации клеток-предшественников. Если планируется пересадка периферических клеток-предшественников, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание необходимо обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозовой химиотерапии. Если результатов мобилизации согласно вышеприведенным критериям недостаточно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения, которые не требуют использования клеток-предшественников.

Оценка выхода клеток-предшественников: оценивая количество клеток-предшественников, мобилизованных у больных при применении препарата Нейпоген, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от используемой методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям относительно их количества, основанного на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Статистический анализ зависимости между числом введенных CD34+-клеток и темпом нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии указывает на сложную, но стабильную зависимость.

В данное время общепринятое минимальное значение выхода CD34+-клеток не определено. Рекомендуемое значение минимального выхода, равное или превышающее 2,0·106 CD34+-клеток/кг, основано на опубликованной тактике, использование которой привело к достаточному восстановлению картины крови. Выход, который превышает это значение, вероятно, сопровождается более быстрой нормализацией.

д) Мобилизация клетокпредшественников периферической крови у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в специализированном центре. Мобилизация клеток-предшественников возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно гематологических показателей донора, критериям выбора. Транзиторный лейкоцитоз (>50·109/л) отмечали у 41% здоровых доноров, >75·109/л — у 2% здоровых доноров. Транзиторная тромбоцитопения (<100·109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза выявлена у 35% доноров. Кроме того, зарегистрированы 2 случая тромбоцитопении <50·109/л после проведения процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно когда количество тромбоцитов <100·109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов <75·109/л, при назначении антикоагулянтов или при нарушениях гомеостаза. Препарат Нейпоген следует отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70·109/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая одиночные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

В данное время длится продолжительное наблюдение за безопасностью применения препарата Нейпоген у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4 лет после назначения препарата Нейпоген. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг продолжительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Особые указания для реципиентов алогенных клеток-предшественников, полученных при применении препарата Нейпоген

Применение аллогенного трансплантата может ассоциироваться с повышением риска развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

е) Нейтропения при ВИЧ-инфекции

При лечении препаратом Нейпоген необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное количество нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно на протяжении первых нескольких дней, потом 2 раза в неделю на протяжении первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебания значений абсолютного количества нейтрофилов для определения действительного максимального их снижения забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

Больным с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например комплексом Micobacterium avium) или с опухолевыми поражениями костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией этих состояний.

ж) Другие меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно проводить анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с сопутствующей костной патологией, с остеопорозом, получающим непрерывное лечение препаратом Нейпоген на протяжении более 6 мес, может быть показан контроль плотности костной ткани.

Исследований относительно применения препарата Нейпоген у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не проводилось, поэтому его назначение пациентам этой группы не рекомендуется.

Действие препарата Нейпоген у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат Нейпоген увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем влияния, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому у больных со сниженным количеством клеток-предшественников (например получавших интенсивную лучевую терапию или химиотерапию) степень повышения количества нейтрофильных гранулоцитов может быть более низкой.

Влияния препарата Нейпоген на реакцию «трансплантат против хозяина» не установлено.

Препарат Нейпоген содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома у взрослых препарат отменяют и назначают соответствующее лечение.

Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения препарата Нейпоген в период беременности не установлена. В исследованиях на животных данных относительно наличия тератогенных свойств у препарата Нейпоген не получено. У кролей отмечена повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не выявлено. При назначении препарата Нейпоген беременным следует соотносить ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода.

Неизвестно, проникает ли препарат Нейпоген в грудное молоко, поэтому применять Нейпоген в период кормления грудью не рекомендуется.

Дети

Цитотоксическая химиотерапия. Безопасность и эффективность препарата Нейпоген подобны у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

У пациентов, которым проводится миелосупрессивная или миелоаблативная терапия после аутологенной трансплантации костного мозга. Безопасность и эффективность препарата Нейпоген не изучали у здоровых доноров в возрасте до 16 лет.

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Безопасность и эффективность препарата Нейпоген у новорожденных не установлена. Длительное применение показано детям с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с абсолютным числом нейтрофилов <0,5·109/л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности событий, связанных с инфекциями (см. Способ применения и дозы).

Применение у детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями. 65% пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании, были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения очевидна для пациентов этой возрастной группы, при этом у большинства из них отмечали врожденную нейтропению. Не отмечено разницы в профиле безопасности у детей, получавших лечение по поводу тяжелой хронической нейтропении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не отмечено влияния препарата Нейпоген на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

безопасность и эффективность введения препарата Нейпоген в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать препарат Нейпоген в пределах 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучали.

При одновременном назначении препарата Нейпоген и флуороурацила тяжесть нейтропении может повышаться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможно увеличение выраженности действия препарата Нейпоген при комбинированном применении, но такие исследования не проводили.

Нельзя смешивать препарат Нейпоген с 0,9% р-ром натрия хлорида ввиду фармацевтической несовместимости.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

эффекты передозировки препаратом Нейпоген не установлены. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией при применении препарата Нейпоген в дозах, превышающих 14 500 000 ЕД (145 мкг)/кг массы тела в сутки симптомы передозировки не отмечены. При передозировке отмена препарата Нейпоген сопровождалась снижением числа нейтрофилов на 50% в течение 1–2 дней и возвращением к нормальному уровню через 1–7 дней.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать! Флаконы и шприц-тюбики, которые были заморожены, использовать нельзя.

Разбавленные р-ры препарата Нейпоген следует готовить не более чем за 24 ч до использования и хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C.

Флаконы и шприц-тюбики с препаратом Нейпоген можно использовать только для разового введения препарата.

Дата добавления: 13.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2013

Developed by Maxim Levchenko