Лоперамид (Loperamidum)
Лоперамид - 2 мг
Фармакодинамика. Антидиарейное средство. Связываясь с опиатными рецепторами кишечной стенки, блокирует выделение ацетилхолина и простагландинов. Вследствие этого уменьшается перистальтика, замедляется продвижение содержимого кишечника, увеличивается время абсорбции воды и электролитов, повышается тонус анального сфинктера, что приводит к устранению недержания кала и позывов к дефекации. В отличие от других опиатных агонистов лоперамид связывает кальмодулин — белок, регулирующий транспорт ионов в кишечнике, а также не оказывает морфиноподобного действия на ЦНС.
Фармакокинетика. Лоперамид легко абсорбируется в кишечнике. Действие препарата наступает быстро (через 1 ч после приема внутрь 85% лоперамида определяют в ЖКТ, 5% — в печени) и длится 4–6 ч. Максимальную концентрацию в крови определяют через 4 ч после перорального приема. Период полувыведения препарата — 17–40 ч; 70% лоперамида всасывается в кишечнике в неизмененном виде. После всасывания 30% препарата снова выделяется в кишечник, а 40% метаболизируется в печени и в виде конъюгатов выводится с желчью. Около 5% лоперамида выводится с мочой в виде метаболитов.
При нормальной функции печени уровень лоперамида в плазме крови и моче низкий, при нарушении функции печени возможно повышение концентрации препарата. Препарат не проникает через ГЭБ.
симптоматическое лечение острой и хронической диареи различного генеза (аллергической, психоэмоциональной, лекарственной, обусловленной рентгеновским облучением, изменением режима питания и качественного состава пищи, нарушениями метаболизма и абсорбции, а также несептической формой синдрома раздраженной толстой кишки, язвенным колитом); регуляция стула у больных с илеостомой.
при острой диарее детям в возрасте 2–5 лет — по 1 мг 3 раза в сутки; 6–8 лет — по 2 мг 2 раза в сутки, 9–12 лет — 2 мг 3 раза в сутки.
На 2-й день лечения при продолжающейся диарее препарат назначают в дозе 2 мг после каждой дефекации, но не превышая максимальную суточную дозу, которая составляет 3 мг на 10 кг массы тела.
При острой диарее у взрослых и детей старше 12 лет начальная доза составляет 4 мг, затем по 1 таблетке (2 мг) после каждой дефекации в случае жидкого стула. Установленную оптимальную дозу принимают 1 раз в сутки или распределяют на несколько приемов. Средняя суточная поддерживающая доза составляет 4–8 мг. Максимальная суточная доза — 16 мг. Терапевтический эффект, как правило, развивается на протяжении 48 ч.
При хронической диарее начальная доза для взрослых составляет 4 мг, затем устанавливают поддерживающую дозу, которая обеспечивает частоту дефекации нормальной консистенции 1–2 раза в сутки (2–12 мг в сутки), но не превышая максимальной суточной дозы — 16 мг.
После нормализации стула или при отсутствии дефекации в течение 12 ч прием препарата прекращают.
возраст до 2 лет, кишечная непроходимость, острый язвенный колит, псевдомембранозный колит, I триместр беременности, период кормления грудью, повышенная чувствительность к препарату.
возникают, как правило, только при длительном применении препарата. Возможны реакции гиперчувствительности (кожная сыпь), ощущение дискомфорта, боль в эпигастральной области и нижней части живота, метеоризм; редко — повышенная утомляемость, апатия, головная боль, сонливость или бессонница, головокружение, ощущение сухости во рту, тошнота и рвота, запор, крайне редко — кишечная непроходимость.
таблетки Лоперамида содержат лактозу, поэтому препарат с осторожностью применяют при непереносимости лактозы, галактоземии и нарушении всасывания глюкозы/галактозы.
При лечении диареи (особенно у детей) необходимо восстанавливать потерю жидкости и электролитов и придерживаться диеты. Для продолжительного применения в педиатрической практике терапевтические дозы не установлены. При отсутствии эффекта препарата на протяжении 2 сут необходимо уточнить диагноз и исключить инфекционный генез диареи. Если известна этиология заболевания, следует применять этиотропные средства (препарат не заменяет антибактериального лечения при инфекционных заболеваниях). Применение препарата можно повторить, если соблюдение диеты или специфическое лечение не устраняют диарею. После нормализации стула или при отсутствии дефекации в течение 12 ч прием препарата прекращают. С осторожностью применяют при нарушении функции печени, обезвоживании, у пациентов пожилого возраста (риск потери жидкости и электролитов).
Несмотря на отсутствие данных о тератогенном и эмбриотоксическом действии препарата, применять лоперамид во II и III триместр беременности можно только в случае, если терапевтический эффект преобладает над потенциальным риском для плода.
В случае возникновения слабости, утомляемости, сонливости или головокружения при применении препарата рекомендуют воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.
не рекомендуют сочетанное применение Лоперамида с атропином и другими холинолитическими препаратами (во избежание взаимного усиления эффектов), эритромицином, метоклопрамидом. Колестирамин рекомендуют применять не позднее чем за 2 ч до приема лоперамида. Клинически значимого взаимодействия Лоперамида с лекарственными препаратами других групп не выявлено.
Опиоидные анальгетики повышают риск развития тяжелого запора.
Симптомы: угнетение ЦНС (ступор, нарушение координации, сонливость, миоз, гипертонус мышц, угнетение дыхания), кишечная непроходимость.
Лечение: промывание желудка, применение активированного угля. Специфический антидот опиатов — налоксон (вводят 0,4 мг/мл в/в многократно с 2–3-минутными интервалами); клиническое наблюдение за состоянием пациента в течение 48 ч. При необходимости — поддержание функции дыхания.
в сухом, защищенном от света месте при температуре 15–25 °C.
Диарея ― одна из ведущих проблем здравоохранения. Она не только существенно ухудшает качество жизни, но и в некоторых случаях может приводить к фатальным последствиям. Так или иначе, с проявлениями острых кишечных инфекций время от времени сталкивается каждый житель Земли. Кроме того, существует масса заболеваний и патологических состояний, которые также сопровождаются диареей разной степени тяжести, что не только доставляет дискомфорт, но и может влиять на течение основного заболевания.
Лоперамид ― это препарат, который на слуху как у врачей, так и у пациентов. Он известен благодаря своей способности быстро и эффективно прекращать диарею. И хотя в некоторых ситуациях он является удобным инструментом для контроля пассажа содержимого ЖКТ, необходимо учитывать особенности его терапевтического эффекта и метаболизма, чтобы во время применения препарата достичь максимального эффекта при минимуме побочных реакций.
Механизм действия и эффекты Лоперамида
Лоперамид, действующее вещество одноименного препарата ― это синтетическое производное пиперидина (LiverTox, 2019). Препарат был одобрен для применения в США в 1976 г. и до сегодня считается популярным лекарственным средством для лечения острой диареи. Он представляет собой аналог опиатов с преобладающим антидиарейным эффектом, действующий как через холинергическую, так и через нехолинергическую системы. Лоперамид угнетает высвобождение простагландинов (в частности, простагландина Е2) и ацетилхолина благодаря связыванию с μ-опиатными рецепторами миэнтерического сплетения кишечной стенки (Lee K.J., 2015). Вследствие этого тормозится простагландин Е2-опосредованная секреция воды (Huges S., 1984), а также замедляются пропульсивные перистальтические движения кишечника, что приводит к замедлению пассажа кишечного содержимого и повышению всасывания воды, электролитов и глюкозы кишечной стенкой. Аналогичный эффект наблюдается в исследованиях при стимуляции кишечной стенки холерным токсином (Sandhu B.R., 1981), а также термостабильным и термолабильным токсинами E. coli (Huges S., 1982). На всасывание воды и электролитов в кишечнике здорового человека лоперамида гидрохлорид не влияет (Huges S., 1984). Кроме того, препарат повышает тонус анального сфинктера, что способствует снижению императивных позывов к дефекации и уменьшает выраженность недержания каловых масс (инструкция МЗ Украины).
Лоперамид не является структурным аналогом морфина или кодеина и характеризуется минимальным эйфорическим действием, поскольку активно выводится (LiverTox, 2019), однако его обезболивающий эффект натолкнул ученых на мысль о топическом применении препарата (в форме крема) для лечения нейропатической боли (Kopsky D.J., 2019).
Действующее вещество препарата Лоперамид после приема внутрь быстро абсорбируется в ЖКТ, однако при первом же прохождении через печень практически полностью экстрагируется из крови и интенсивно метаболизируется, вследствие чего системная биодоступность препарата не превышает 0,3% (инструкция МЗ Украины). Это важно учитывать при сочетании Лоперамида с другими препаратами, которые также метаболизируются в печени. Например, при применении сочетанно с ко-тримоксазолом биодоступность лоперамида (концентрация его в плазме крови) возрастает почти в 2 раза (Kamali F., 1996). Подобные эффекты можно наблюдать при сочетанном применении Лоперамида с хинидином, ритонавиром, итраконазолом и гемфиброзилом (инструкция МЗ Украины).
Показания к применению Лоперамида
Основным показанием к применению Лоперамида является симптоматическое лечение острой диареи у детей в возрасте старше 12 лет и взрослых. Что касается детей младшего возраста, риск развития побочных эффектов у них высок даже при дозе менее 0,25 мг/кг/сут, поэтому его допустимо применять только в тех случаях, когда связанное с диареей обезвоживание представляет угрозу для жизни (Sandhu B.K., 1983). При лечении кишечных инфекций в легкой форме или средней тяжести следует отдавать предпочтение адекватному пополнению жидкости в организме за счет употребления ее внутрь или в/в регидратации (Su-Ting T.L., 2007).
Существует информация, что лоперамид допустимо применять для лечения диареи путешественников. Доказано, что сочетание его с антибактериальными препаратами (например азитромицином) достоверно уменьшает длительность проявления клинических симптомов (Ericsson C.D., 2007).
В результате некоторых исследований была установленна эффективность применения лоперамида в комбинации с другими препаратами для лечения недержания кала у женщин. Адекватная комбинированная терапия позволяет достичь улучшения консистенции каловых масс, уменьшения количества императивных позывов и повышения прямокишечной чувствительности (Sjödahl J., 2015).
Лоперамид может применяться для терапии синдрома раздраженной кишки с преобладающим диарейным синдромом ― при его курсовом применении достоверно уменьшается выраженность абдоминального болевого синдрома, снижается частота императивных позывов (Trinkley K.E., 2014), а также улучшается консистенция каловых масс (Шептулин А.А., 2014). Однако длительность его применения ограничена из-за антихолинергических и прочих побочных эффектов (Hadley S.K., 2005).
Также существует информация о том, что лоперамид возможно назначать пациентам при хронической диарее. В то время как острая диарея (длится до 14 сут) обычно связана с инфекционными агентами, хроническая (более 4 нед) ассоциирована с такими неинфекционными причинами, как воспалительные заболевания толстой кишки, гипертиреоидизм, недостаточность поджелудочной железы, тонкокишечная мальабсорбция и т.д. Однако во всех этих случаях расстройства стула являются лишь симптомом заболевания, которое требует детального обследования и более специализированной терапии (Lee K.J., 2015).
Описан опыт применения лоперамида для лечения диареи и недержания кала у пациентов с болезнью Помпе (Karabul N., 2014) ― системным заболеванием, в основе которого лежит повреждение нервных и мышечных клеток всего человеческого организма, обусловленное депонированием гликогена в лизосомах.
Возможно применение лоперамида в хирургической практике в период адаптации после сложных операций на ЖКТ. Диарея является одним из самых распространенных осложнений гастроэнтерологической хирургии (Lobo D.N., 1992). В частности, описан опыт эффективного контроля пассажа кишечного содержимого у больных с высокой концевой илеостомой (Mackowski A., 2015). Также рекомендуется включать лоперамид в схемы терапии при синдроме короткой кишки — специфическом синдроме, возникающем после обширной резекции тонкой кишки (Harjai M.M., 2001) или тонко-толстокишечного сегмента (Mainguet P., 1977).
В литературе есть информация о применении лоперамида для восстановления контроля за актом дефекации после сверхрадикальных колопроктологических операций (например колопроктэктомия при диффузном семейном полипозе с последующим созданием илеоанального резервуара). В этом случае способность к удержанию кала и его порционному отхжодению восстанавливается в течение длительного времени ― 6 мес и более. При этом пациент принимает лоперамид курсами либо эпизодически по необходимости (Волков А.В., 2013). Кроме того, существует опыт назначения лоперамида в комплексе предоперационной подготовки и ранней послеоперационной терапии при обширных хирургических вмешательствах на перианальной области ― он позволяет задержать первое отхождение стула после операции на 3–4 дня, чем создает благоприятные условия для заживления послеоперационной раны (Помазкин В.И., 2011).
При анализе данных из зарубежных источников зафиксировано, что лоперамид популярен в онкологии ― применяется для борьбы с диареей, индуцированной химиотерапией (Zidan J., 2001) или иммунотерапией (Schaefer E.S., 2016), особенно если в схему включены флуороурацил или иринотекан, а также курсами облучения области живота и таза (Muehlbauer P.M., 2009). При этом диарея имеет сложный патогенез, длительное течение (на протяжении всего курса лечения) и может вызывать значимое обезвоживание, потерю электролитов или истощение, что существенно влияет на выживаемость больных.
У пациентов с ВИЧ при назначении высокоактивной антиретровирусной терапии (в частности, ингибиторы протеазы) часто развивается диарея как побочный эффект. В таком случает также рекомендуется применять лоперамид (Горяйнов С.В., 2013).
Как и когда применять Лоперамид
Лоперамид предназначен для лечения острой диареи у детей в возрасте старше 12 лет и взрослых. Однако следует учитывать, что препарат не предназначен для лечения состояний, которые сопровождаются существенной потерей воды и электролитов. Он может применяться в комплексной терапии тяжелых кишечных инфекций, однако на первом плане должна быть адекватная оральная или парентеральная регидратация.
Общий принцип применения Лоперамида сводится к тому, что лечение начинают с 2 таблеток (4 мг) и принимают еще одну таблетку (2 мг) после каждого следующего жидкого испражнения. При этом согласно официальной инструкции суточная доза не должна превышать 6 таблеток (12 мг) препарата. Таблетки при этом следует глотать целиком и запивать достаточным количеством воды. Такая схема лечения подходит для терапии как кишечных инфекций, так и синдрома раздраженной кишки (инструкция МЗ Украины).
Существует также рекомендация (Yates J., 2005) применять лоперамид для комплексного лечения диареи путешественников по такой схеме: 2 таблетки по 2 мг после первого жидкого стула и 1 таблетка после каждого последующего (не более 8 мг за 24 ч), что позволяет ограничить длительность заболевания одними сутками. Рекомендуется дополнять терапию эмпирическим назначением антибактериальных препаратов из группы фторхинолонов или азитромицина.
Для усиления эффекта лоперамид допустимо сочетать с симетиконом ― препаратом, который уменьшает вздутие живота благодаря снижению поверхностного натяжения кишечного содержимого (облегчение отхождения газов) (Barr W., 2014).
Лоперамид не рекомендуется длительно применять для самолечения (отпускается без рецепта врача) ― если в течение 48 ч диарея не прекратилась, следует отменить прием препарата и обратиться за медицинской помощью.
Что важно знать
Лоперамид не предназначен для лечения неспецифического язвенного колита или псевдомембранозного колита. Поскольку при этих заболеваниях перистальтика усиливается незначительно, существует риск развития токсического мегаколона ― серьезного осложнения, которое может представлять угрозу для жизни. Чтобы этого избежать, следует прекращать прием Лоперамида при появлении признаков вздутия живота или запора (инструкция МЗ Украины).
Если препарат принимать бесконтрольно или в сочетании с антибактериальными средствами, возможно повышение системной биодоступности лоперамида, которое приведет к передозировке. К симптомам передозировки Лоперамида относятся сонливость, угнетение дыхания, нарушение координации движений и мышечный гипертонус. Поскольку лоперамид действует на опиатные рецепторы, лечение его передозировки аналогично лечению передозировки опиатов ― в качестве антидота используется налоксон. Причем системные эффекты лоперамида по своей длительности превышают эффекты налоксона, поэтому пациент должен находиться под наблюдением 48 ч и при необходимости получать повторные дозы антидота (инструкция МЗ Украины).
Лоперамид не следует применять для лечения антибиотикассоциированной диареи, поскольку угнетение моторики ЖКТ усугубит действие токсинов на слизистую оболочку, а бурный рост условно-патогенной микрофлоры также может сопровождаться повышенным газообразованием, что приведет к развитию кишечной непроходимости (Лузина Е.В., 2009).
Выводы
Лоперамид является удобным в применении препаратом для симптоматического лечения острой диареи. Однако длительное его применение возможно только под контролем врача. Не следует заниматься самолечением (для самолечения его рекомендуется применять не более 2 сут), необходимо обратиться к врачу для установления правильного диагноза. Также не следует забывать об адекватной регидратаци, диете и употреблении пробиотиков.