Анафранил^® (Anafranil^®)

Кломипрамина гидрохлорид - 25 мг

фармакодинамика. Лечебное действие кломипрамина осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина (5-HT), причем наиболее важным является подавление обратного захвата серотонина.
Кломипрамину, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: α₁-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-HT-рецепторов).
Кломипрамин воздействует на депрессивный синдром в целом, в том числе на такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, угнетенное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2–3 нед лечения.
Кломипрамин оказывает также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивных расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.
Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных или необусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредуемой серотонином и норадреналином.
Фармакокинетика. Всасывание. После в/м введения кломипрамин всасывается полностью. При повторном в/м или в/в введении Анафранила в дозе 50–150 мг/сут равновесная концентрация достигается на 2-й неделе лечения. Значения равновесной концентрации кломипрамина колеблются от 15 до 447 нг/мл, а активного метаболита N-десметилкломипрамина — от 15 до 669 нг/мл.
При пероральном приеме Анафранил полностью всасывается в ЖКТ. Системная биодоступность неизмененного препарата составляет около 50%, что связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, приводящим к образованию активного метаболита, N-десметилкломипрамина.
После приема постоянной дозы препарата внутрь равновесная концентрация кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют. При ежедневном назначении препарата в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Значения равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина находятся в аналогичном диапазоне. Тем не менее при применении Анафранила по 75 мг/сут эти значения на 40–85% выше, чем концентрация кломипрамина.
Распределение. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови составляет 97,6%. Кажущийся объем распределения составляет около 12–17 л/кг массы тела. Концентрация препарата в СМЖ составляет около 2% уровня его в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где определяется в концентрации, близкой к концентрации в плазме крови.
Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамина — деметилирование с образованием активного метаболита, N-десметилкломипрамина. N-десметилкломипрамин может быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP 3A4, CYP 2C19 и CYP 1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамин гидроксилируются с образованием 8-гидроксикломипрамина или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов не определена in vivo. Кломипрамин также гидроксилируется по 2-й позиции, и N-десметилкломипрамин может в дальнейшем деметилироваться с образованием дидесметилкломипрамина. 2- и 8-гидроксиметаболиты выводятся как глюкорониды с мочой. Выведение активных компонентов, кломипрамина и N-десметилкломипрамина, образовывая 2- и 8-гидроксикломипрамин, катализируется CYP 2D6.
Выведение. После в/м и в/в введения кломипрамина конечный Т_½ составляет в среднем 25 ч (диапазон колебаний — от 20 до 40 ч) и 18 ч соответственно. После перорального приема Т_½ из крови кломипрамина составляет в среднем 21 ч (диапазон колебаний — от 12 до 36 ч), а десметилкломипрамина — в среднем 36 ч.
Около ⅔ однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно ¹/₃ дозы — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% принятой дозы кломипрамина и около 0,5% — N-десметилкломипрамина.
Фармакокинетика у особых групп пациентов. У лиц пожилого возраста вне зависимости от применяемой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма концентрация его в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина пока не изучено.

взрослые:
депрессивные состояния различной этиологии, протекающие с различной симптоматикой: эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями; депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы;
фобии и панические нарушения (приступы);
обсессивно-компульсивные синдромы;
катаплексия, сопутствующая нарколепсии;
хронический болевой синдром (специфический болевой синдром при раке, нейропатический и идиопатический болевой синдром).
Дети (для таблеток):
обсессивно-компульсивные синдромы;
ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 6 лет и при условии исключения органических причин заболевания).
До настоящего времени нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Анафранила при лечении детей с депрессивными состояниями различной этиологии, фобиями, паническими нарушениями, катаплексией, сопутствующей нарколепсии, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Анафранил не следует применять при этих показаниях у детей.

взрослые. Дозировку препарата подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения более низких доз, а также в осторожном их повышении, особенно у лиц пожилого возраста и детей, которые более чувствительны к Анафранилу, чем пациенты других возрастных групп. С целью предупреждения удлинения интервала Q–T и развития серотонинергической токсичности необходимо придерживаться рекомендуемых доз Анафранила, а в случае необходимости повышения дозы следует делать это с осторожностью, особенно когда одновременно пациент принимает препараты, которые пролонгируют интервал Q–T.
В/м инъекции. Начинают терапию с введения 25–50 мг (содержимое 1–2 ампул), затем ежедневно повышают дозу на 25 мг (1 ампула) до достижения суточной дозы 100–150 мг (4–6 ампул). После отмеченного улучшения количество инъекций постепенно уменьшают, заменяя их поддерживающей терапией пероральными формами препарата.
В/в инфузии. Лечение начинают с в/в капельного введения 50–75 мг (содержимое 2–3 ампул) 1 раз в сутки. Для приготовления инфузионного р-ра используют 250–500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или р-ра глюкозы; продолжительность инфузии — 1,5–3 ч. В ходе инфузии необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможных побочных реакций. Особое внимание необходимо уделять контролю АД, поскольку может развиться ортостатическая гипотензия. Если удалось достичь отчетливого улучшения, лечение с помощью инфузий следует продолжать еще в течение 3–5 дней. Затем для поддержания достигнутого эффекта переходят на прием препарата внутрь; 2 таблетки по 25 мг обычно эквивалентны 1 ампуле Анафранила, содержащей 25 мг. С целью постепенного перехода от инфузионной терапии к поддерживающему пероральному приему препарата можно также сначала перевести больного на в/м введение.
Детям парентеральное введение препарата не рекомендуется.
Таблетки
Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии. Лечение начинают с назначения 1 таблетки, содержащей 25 мг кломипрамина, 2–3 раза в сутки. Затем в течение 1-й недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы, составляющей 4–6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу могут повышать до максимальной — 250 мг. После того как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирают поддерживающую дозу препарата, составляющую 2–4 таблетки по 25 мг.
Панические расстройства, агорафобия. Лечение начинают с дозировки 10 мг кломипрамина в сутки, возможно, в комбинации с препаратом группы бензодиазепинов. Затем, в зависимости от переносимости Анафранила, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта; после этого постепенно отменяют препарат группы бензодиазепинов. Требуемая в этих случаях суточная доза в значительной степени варьирует от 25 до 100 мг. При необходимости она может быть повышена до 150 мг. Рекомендуется не прекращать лечение в течение по крайней мере 6 мес, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.
Катаплексия, сопутствующая нарколепсии. Суточная доза составляет 25–75 мг.
Хронические болевые синдромы. Доза должна подбираться индивидуально (10–150 мг/сут), с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (и с учетом возможности уменьшения количества их применения).
Пациенты пожилого возраста. Лечение начинают с назначения дозировки по 10 мг/сут. Затем постепенно, примерно в течение 10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, который составляет 30–50 мг, и сохраняют ее на этом уровне до окончания лечения.
Дети. Обсессивно-компульсивные синдромы. Начальная доза — 25 мг/сут с повышением по индивидуальному графику до 3 мг/кг или 100 мг в первые 2 нед. Доза может быть повышена на протяжении последующих нескольких недель до 3 мг/кг массы тела или 200 мг.
Ночной энурез. Начальная доза у детей в возрасте 6–8 лет составляет 20–30 мг; у детей в возрасте 9–12 лет — 1–2 таблетки по 25 мг; у детей старше 12 лет — 1–3 таблетки по 25 мг. Применение препарата в более высоких дозах показано тем пациентам, у которых отсутствует клинический эффект после 1-й недели лечения. Обычно суточная доза препарата назначается в 1 прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы назначают раньше (в 16 ч). После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1–3 мес, постепенно снижая дозу. Опыта применения Анафранила у детей в возрасте младше 6 лет нет.
Нет достаточно подтвержденных данных относительно эффективности лечения детей и подростков с депрессивным статусом различной этиологии, фобиями, паническими приступами, катаплексией, сопутствующей нарколепсии, и хроническим болевым синдромом. Таким образом, Анафранил не назначают детям с вышеприведенными показаниями.

повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам группы дибензазепина. Антиаритмические препараты, например хинидин и пропафенон, которые потенцируют ингибирование CYP 2D6, не следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также сочетанное применение селективных ингибиторов МАО-А-обратимого действия, таких как моклобемид. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Врожденный синдром удлиненного интервала Q–T.
Анафранил не следует назначать пациентам при:
острой интоксикации депрессантами ЦНС (такими как снотворные, анальгетики или психотропные средства) или алкоголем;
острой задержке мочи;
остром делирии;
нелеченной закрытоугольной глаукоме;
гипертрофии предстательной железы с остаточной задержкой мочи;
пилоростенозе;
паралитической кишечной непроходимости.

возникающие нежелательные явления обычно слабо выражены и транзиторны, проходят в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Анафранила. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушения сна, волнение, ощущение тревоги, запор, сухость во рту, часто трудно отличить от проявлений депрессии.
В случае развития серьезных побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Анафранил следует отменить.
Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергическому действию Анафранила. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что повышает концентрацию препаратов в плазме крови даже при использовании средних терапевтических доз.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Психические нарушения: очень часто — сонливость, общая слабость, беспокойство, повышение аппетита; часто — растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у лиц пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), ощущение тревоги, возбуждение, нарушения сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушения памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания, бессонница, ночные кошмары, зевота; нечасто — активация симптомов психоза.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, тремор, головная боль, миоклонус; часто — делирий, нарушение речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; нечасто — судороги, атаксия; очень редко — изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы (включая дискинезию), медикаментозная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала S–T или зубца T) у пациентов без заболеваний сердца; иногда — аритмии, повышение АД; очень редко — нарушения внутрисердечной проводимости (например расширение комплекса QRS, увеличение интервала Q–T, изменения интервала P–Q, блокада ножек пучка Гиса, двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией).
Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту, запор; часто — тошнота; редко — рвота, дискомфорт в животе, диарея, анорексия, дисгевзия.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз в крови; очень редко — гепатит с желтухой или без нее.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — гипергидроз; часто — аллергические кожные реакции (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд; очень редко — локальные реакции (тромбофлебит, лимфангит, ощущение жара и аллергические кожные реакции), отеки (местные или общие), выпадение волос.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — нарушение мочеиспускания; очень редко — задержка мочи и задержка жидкости в организме.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: очень часто — увеличение массы тела, нарушения либидо и потенции; сухость во рту, гипергидроз, нарушение мочеиспускания; часто — галакторея, увеличение молочных желез, приливы, мидриаз; очень редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура.
Со стороны органов чувств: часто — нарушение вкусовых ощущений, шум в ушах, нарушение аккомодации, нечеткость зрения, мидриаз, глаукома.
Другие: после внезапной отмены или резкого снижения дозы Анафранила иногда возникают следующие симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, ощущение тревоги.

риск суицида. При выраженных депрессиях возрастает риск суицидальных действий, который может сохраняться до достижения стойкой ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация Анафранила с препаратами группы бензодиазепинов или с нейролептическими средствами. Есть сообщения о том, что на фоне приема Анафранила отмечается меньшее количество летальных случаев из-за передозировки, чем на фоне приема других трициклических антидепрессантов.
Психические эффекты. У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Анафранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности наиболее выражено в первые дни терапии и обычно уменьшается на протяжении 2 нед.
У больных шизофренией, применяющих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза.
Известно, что у пациентов с циклическими аффективными нарушениями, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость снизить дозу Анафранила или его отменить и назначить антипсихотическое средство. После купирования указанных состояний при наличии показаний лечение Анафранилом в низких дозах можно возобновить.
У пациентов, предрасположенных к психическим нарушениям, и лиц пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно ночью. После отмены лекарственного препарата указанные нарушения исчезают на протяжении нескольких дней.
Сердечно-сосудистые эффекты. С особой осторожностью следует назначать Анафранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например AV-блокадой I–III степени) или аритмиями. У таких пациентов так же, как и у лиц пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.
Возможен риск увеличения интервала Q–T при высших терапевтических дозах или терапевтических концентрациях кломипрамина, а также в случае сочетанного назначения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонин-норадреналина. Поэтому следует избегать одновременного применения препаратов, которые могут вызвать накопление кломипрамина. Также необходимо избегать одновременного назначения препаратов, которые могут удлинять интервал Q–Tc. В основе этих явлений — гипокалиемия. Поэтому перед назначением Анафранила в монотерапии или сочетанно с ингибиторами серотонина, серотонин-норадренергическими ингибиторами или диуретиками необходимо оценить уровень калия в плазме крови. До начала терапии Анафранилом необходимо оценить уровень калия в плазме крови и при его снижении — откорректировать.
Перед началом терапии Анафранилом рекомендуется измерить АД, поскольку у больных с ортостатической гипотензией или с лабильностью сосудистой системы может отмечаться резкое снижение АД.
Серотонинергический синдром. Ввиду риска серотонинергической токсичности целесообразно придерживаться рекомендуемых доз и с осторожностью повышать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергический препарат. Синдром серотонина с такими признаками, как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, приступы, делирий и кома, может возникать, когда кломипрамин назначен сочетанно с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития. Для флуоксетина T_½ составляет 2–3 нед, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.
Судороги. Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Анафранил следует назначать с особой осторожностью больным эпилепсией, а также при наличии других факторов, вызывающих возникновение судорожного синдрома, например при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, которые обладают противосудорожными свойствами (например бензодиазепинов). Считают, что возникновение судорог во время приема Анафранила зависит от дозы препарата. В связи с этим не следует превышать рекомендованную суточную дозу Анафранила.
Анафранил, как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения.
Антихолинергические эффекты. Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его необходимо назначать с особой осторожностью пациентам, в анамнезе у которых есть указания на повышенное внутриглазное давление, закрытоугольную глаукому или задержку мочи (например вследствие заболеваний предстательной железы).
Вследствие антихолинергического действия, присущего трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, которые носят контактные линзы.
Особые группы пациентов. Осторожность необходима при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также у лиц с опухолями мозгового слоя надпочечников (например феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае данные препараты могут провоцировать развитие гипертонического криза.
По причине возможных кардиотоксических эффектов требуется соблюдение осторожности при лечении больных гипертиреозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.
У пациентов с заболеваниями печени рекомендуется периодический контроль активности печеночных ферментов.
Необходимо соблюдать осторожность при применении Анафранила у пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у лиц пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.
Сообщалось о возникновении кариеса зубов при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Анафранилом рекомендуется регулярный осмотр пациента стоматологом.
Реакции гиперчувствительности. Отмечали частные случаи анафилактического шока. В/в введение Анафранила требует осторожности.
Изменения показателей анализа крови. Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Анафранилом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимательность относительно таких симптомов, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или во время продолжительного применения препарата.
Анестезия. Перед проведением общей или местной анестезии необходимо предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Анафранил.
Другие эффекты. Гипертермия как симптом злокачественного нейролептического синдрома отмечена у нескольких пациентов, получавших одновременно с Анафранилом сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.
Отмена препарата. Следует избегать резкой отмены Анафранила, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций.
Содержание лактозы и сахарозы. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, фруктозы, с острой лактазной недостаточностью не следует применять препарат в форме таблеток.
Период беременности и кормления грудью. Опыт применения Анафранила в период беременности ограничен. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между применением трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Анафранила в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект лечения матери превышает потенциальный риск для плода.
В тех случаях, когда трициклические антидепрессанты применяли в период беременности вплоть до родов, у новорожденных в течение первых нескольких часов или дней развивался синдром отмены, проявлявшийся одышкой, сонливостью, коликами, раздражительностью, артериальной гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями. Во избежание развития этого синдрома Анафранил должен быть по возможности постепенно отменен, приблизительно за 7 нед до ожидающихся родов.
Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо постепенно отменить Анафранил.
Дети. Парентеральное введение препарата детям не рекомендуют. Препарат в форме таблеток применяют у детей в возрасте старше 6 лет. Опыта применения Анафранила для лечения детей в возрасте до 6 лет нет. Нет достаточно подтвержденных данных относительно эффективности лечения детей с депрессивным статусом различной этиологии, фобиями, паническими приступами, катаплексией, сопутствующей нарколепсии, и хроническим болевым синдромом. Таким образом, Анафранил не назначают детям по вышеуказанным показаниями.
Способность влиять на скорость реакции при управлении траспортными средствами и работе с другими механизмами. Пациенты, принимающие Анафранил, должны быть предупреждены о том, что у них могут появиться нечеткость зрения, сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС и что в таких случаях им следует отказаться от управления транспортными средствами, работы с механизмами, а также от занятий иными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрой реакции.

сочетанное назначение ингибиторов CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4 предполагает повышение концентрации кломипрамина и снижение N-десметилкломипрамина, поэтому не обязательно влияние на общую фармакологию.
Ингибиторы МАО, которые также потенцируют ингибиторы CYP 2D6 in vivo, такие как моклобемид, противопоказаны для сочетанного назначения с кломипрамином.
Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), которые потенцируют ингибиторы CYP 2D6, не следует применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, являющиеся ингибиторами CYP 2D6, такие как флуоксетин, пароксетин или серталин, включая CYP 1A2 и CYP 2C19 (например флувоксамин), возможно, также повышают концентрации кломипрамина в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Стойкое повышение уровня кломипрамина в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (N-десметилкломипрамин уменьшается приблизительно в 2 раза).
Сочетанное лечение нейролептиками (например фенотиазинами) может привести к повышению уровня трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижению судорожного порога и приступам. Комбинация с тиоризадином может приводить к тяжелым сердечным аритмиям.
Сочетанное применение с тербинафином, являющимся сильным ингибитором CYP 2D6, может увеличивать экспозицию и кумуляцию кломипрамина и его N-деметилированных метаболитов. Как следствие, при одновременном применении препаратов необходимо корригировать дозу Анафранила.
Сочетанное применение с антагонистами Н₂-рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP 2D6 и CYP 3A4) может повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их доза должна быть снижена.
Взаимодействие при постоянном приеме пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Анафранилом (25 мг ежедневно) не установлено. Эстрогены неизвестны как ингибиторы CYP 2D6, основной фермент, вовлеченный в клиренс кломипрамина, поэтому взаимодействие не предполагается. Хотя в некоторых случаях при применении эстрогена в высокой дозе (50 мг ежедневно) и трициклического антидепрессанта имипрамина отмечалось усиление побочных реакций и терапевтической реакции, но непонятно отношение значимости этих случаев к кломипрамину и снижению дозы эстрогена. Рекомендуется контроль терапевтических реакций трициклических антидепрессантов.
Метилфенидат может способствовать повышению концентрации трициклических антидепрессантов, возможно, подавляя их метаболизм, поэтому необходимо корригировать дозу Анафранила.
Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов (например варфарина), возможно, путем ингибирования их метаболизма (CYP 2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови.
Сочетанное применение Анафранила с препаратами-индукторами цитохрома Р450, особенно CYP 3A4, CYP 2C19 и/или CYP 1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Анафранила.
Индукторы CYP 3A и CYP 2C, такие как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови.
Известные индукторы CYP 1A2 (например никотин/другие компоненты, сигаретный дым) снижают концентрации трициклических антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамина у курильщиков в 2 раза ниже сравнительно с концентрацией у некурильщиков.
Кломипрамин как in vivo, так и in vitro ингибирует активность CYP 2D6 (окисление спартеина) и, как следствие, кломипрамин может повышать концентрации одновременно примененных препаратов, которые метаболизируются главным образом при участии CYP 2D6, у лиц с фенотипом сильного метаболизатора.
Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения. Анафранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфаметилдопы. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом Анафранила требуется лечение АГ, следует применять лекарственные средства другого типа (например вазодилататоры или блокаторы β-адренорецепторов).
Антихолинергические средства. Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда средств (например фенотиазинов, антипаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.
Средства, угнетающие ЦНС. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, обладающих угнетающим влиянием на ЦНС (например опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов или средств для наркоза).
Диуретики могут привести к гипокалиемии, которая в свою очередь повышает риск удлинения интервала Q–Tc и трепетания-фибрилляции желудочков. Гипокалиемию необходимо устранить перед назначением Анафранила. Следует корригировать также и другие электролитные отклонения, например гипомагниемию.
Ингибиторы МАО. Не следует назначать Анафранил в течение по крайней мере 2 нед после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов, как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, генерализованные судороги, делирий и кома). Такого же правила следует придерживаться в том случае, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения Анафранилом. В любом из этих случаев первоначальные дозы Анафранила или ингибиторов МАО должны быть невысокими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата.
Опыт свидетельствует, что Анафранил может быть назначен не ранее чем через 24 ч после отмены ингибиторов МАО-А-обратимого действия, таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначается после отмены Анафранила, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 нед.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Сочетанное применение Анафранила с данными средствами может привести к усилению действия на серотониновую систему.
Серотонинергические средства. Синдром серотонина возможен при применении кломипрамина с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или литием. Для флуоксетина Т_½ составляет 2–3 нед, который рекомендуется выдержать до и после лечения флуоксетином.
Симпатомиметические средства. Анафранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).
Несовместимость. Р-р Анафранила для инъекций несовместим с р-ром диклофенака натрия для инъекций.

симптомы и жалобы, развивающиеся при передозировке Анафранила, сходны с описанными при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь должен расцениваться как весьма серьезное и грозящее летальным исходом событие, вне зависимости от величины принятой дозы.
Жалобы и симптомы. Симптомы обычно проявляются в пределах 4 ч после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 ч. Вследствие замедленного всасывания (антихолинергическое действие препарата), продолжительного Т_½ и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества, время, в течение которого пациент остается в зоне риска, составляет 4–6 дней.
Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, возможны симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии, удлинение интервала Q–T и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях — остановка сердца.
Кроме того, возможны угнетение дыхания, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, потливость, олигурия или анурия.
Лечение. Специфического антидота не существует, лечение является в основном симптоматическим и поддерживающим.
При подозрении на передозировку Анафранила, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать в течение минимум 72 ч.
Если пациент в сознании, необходимо как можно быстрее провести промывание желудка или вызвать рвоту. Если пациент без сознания, перед началом промывания желудка следует для профилактики аспирации провести интубацию трахеи при помощи трубки с манжетой; рвоту в этом случае не вызывают. Указанные мероприятия рекомендуется проводить в том случае, если с момента передозировки прошло 12 ч и более, поскольку антихолинергическое действие Анафранила может замедлять опорожнение желудка. Для замедления всасывания препарата полезно применять уголь активированный.
Лечение основывается на применении современных методов интенсивной терапии с постоянным мониторированием функций сердца, газового состава и электролитов крови, а также на применении при необходимости таких неотложных мер, как противосудорожная терапия, ИВЛ и методы реанимации. С тех пор, как появились сообщения о том, что физостигмин может вызывать выраженную брадикардию, асистолию и судороги, применять этот препарат для лечения передозировки Анафранила не рекомендуется. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, поскольку концентрация кломипрамина в плазме крови невысокая.

в защищенном от света и влаги месте.