Клофранил (Clofranil)

Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят; гипромеллоза; титана диоксид (Е117), полиэтиленгликоль 6000, бриллиантовый синий (Е133)

Кломипрамина гидрохлорид - 25 мг

фармакодинамика. Лечебное действие кломипрамина осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ), причем самым важным является подавление обратного захвата серотонина.
Для кломипрамина, кроме этого, характерен широкий спектр других фармакологических действий: α₁-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-НТ-рецепторов).
Кломипрамин влияет на депрессивный синдром в целом, в том числе особенно на такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, подавленное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2–3 нед лечения.
Кломипрамин оказывает также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивных расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.
Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных или не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредованного серотонином и норадреналином.
Фармакокинетика
Всасывание. Кломипрамин полностью всасывается в ЖКТ. Системная биодоступность неизмененного препарата составляет около 50%, это связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, что приводит к образованию активного метаболита N-десметилкломипрамина.
После приема постоянной дозы препарата внутрь равновесные концентрации кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют. При ежедневном применении препарата в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация в плазме крови устанавливается в диапазоне 20–175 нг/мл.
Значение равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина находится в аналогичном диапазоне. Однако при приеме кломипрамина по 75 мг/сут эти значения на 40–85% выше, чем концентрация кломипрамина.
Распределение. Связывание кломипрамина с белками плазмы крови достигает 97,6%. Объем распределения составляет около 12–17 л/кг массы тела. Концентрация препарата в СМЖ составляет около 2% от уровня в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где определяется в концентрациях, близких к таковым в плазме крови.
Метаболизм. Основной путь метаболизма кломипрамина — деметилирование с образованием активного метаболита N-десметилкломипрамина. N-десметилкломипрамин может быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP 3A4, CYP 2C19 и CYP 1A2. Кломипрамин и N-десметилкломипрамин гидроксилируются с образованием 8-гидроксикломипрамина или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов не определена in vivo. Кломипрамин также гидроксилируется по 2-й позиции и N-десметилкломипрамин может в дальнейшем деметилироваться с образованием дидесметилкломипрамина. 2- и 8-гидроксиметаболиты выделяются как глюкурониды с мочой. Выведение активных компонентов кломипрамина и N-десметилкломипрамина, образуя 2- и 8-гидроксикломипрамин, катализирует CYP 2D6.
Выведение. После приема внутрь Т_½ кломипрамина из плазмы крови составляет в среднем 21 ч (диапазон колебаний — 12–36 ч), а десметилкломипрамина — в среднем 36 ч.
Около ⅔ однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и около ¹/₃ дозы — с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% принятой дозы кломипрамина и около 0,5% — десметилкломипрамина.
Фармакокинетика у отдельных групп больных. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрация в плазме крови выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина до сих пор не изучено.

взрослые

• Депрессивные состояния различной этиологии, течение которых характеризуется различной симптоматикой:

– эндогенные, реактивные, невротические, органические, замаскированные, инволюционные формы депрессии;
– депрессия у больных шизофренией и психопатией;
– депрессивные синдромы, возникающие у лиц пожилого возраста; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями;
– депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы;

• фобии и панические расстройства (приступы);
• обсессивно-компульсивные расстройства;
• катаплексия, которая сопровождается нарколепсией;
• хронический болевой синдром (специфический болевой синдром при заболевании раком, нейропатический и идиопатический болевые синдромы).

До сих пор нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Клофранила при лечении детей с депрессивными состояниями различной этиологии, фобиями, паническими расстройствами, катаплексией, которая сопровождается нарколепсией, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Клофранил не следует применять при этих показаниях у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

взрослые
Гипокалиемию необходимо устранить перед назначением Клофранила.
Дозу препарата подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения низких доз препарата, а также в осторожном их повышении, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) и подростков, которые более чувствительны к Клофранилу, чем пациенты других возрастных групп.
После проведения поддерживающей терапии следует придерживаться оптимальной дозы. Пациентам с рецидивами депрессии в анамнезе поддерживающая терапия может быть показана в течение длительного периода, в зависимости от индивидуального риска рецидива. Продолжительность и необходимость дальнейшей терапии следует периодически пересматривать.
Для предотвращения возможного удлинения интервала Q–T и появления серотонинергической токсичности не следует превышать рекомендованные дозы Клофранила. Любое повышение дозы Клофранила требует осторожности в случае одновременного применения других серотонинергических лекарственных средств, пролонгирующих интервал Q–T.
Следует избегать резкой отмены терапии без медицинских оснований, так как это может привести к возникновению побочных реакций. Если Клофранил необходимо отменить после длительной терапии, дозу следует снижать постепенно, а пациент должен находиться под пристальным контролем.
Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии. Лечение начинать с назначения 1 таблетки, покрытой оболочкой, которая содержит 25 мг кломипрамина, 2–3 раза в сутки. Затем в течение 1-й недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы, составляющей 4–6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной, составляющей 250 мг.
После достижения четко выраженного улучшения подбирают поддерживающую дозу препарата, которая составляет 2–4 таблетки по 25 мг.
Панические расстройства, агорафобия. Лечение начинать с применения 10 мг кломипрамина в сутки. Затем, в зависимости от переносимости Клофранила, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Необходимая в этих случаях суточная доза Клофранила в значительной степени варьирует у пациентов и находится в диапазоне 25–100 мг. В случае необходимости ее можно повысить до 150 мг. Не рекомендуется прекращать лечение в течение 6 мес, поддерживающую дозу в течение этого периода следует медленно снижать.
Катаплексия, которая сопровождает нарколепсией. Суточная доза Клофранила составляет 25–75 мг.
Хронические болевые синдромы. Дозу Клофранила следует подбирать индивидуально, с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (а также с учетом возможности уменьшения их применения).
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) в целом более чувствительны к Клофранилу, чем пациенты других возрастных групп. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранила. Лечение начинать с назначения 10 мг/сут. Затем постепенно, примерно в течение 10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, составляющего 30–50 мг, и сохраняют ее на этом уровне до окончания лечения.
Обсессивно-компульсивные синдромы. Подростки более чувствительны к Клофранилу, чем пациенты других возрастных групп. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранила. Клинические данные по краткосрочной терапии у подростков и детей в возрасте старше 10 лет ограничены.
Начальная доза — 25 мг/сут с повышением в индивидуальном порядке до 3 мг/кг массы тела или 100 мг в течение первых 2 нед. Дозу можно повысить в течение следующих нескольких недель до 3 мг/кг или 200 мг, в зависимости от того, какая доза ниже.
Дети. Опыта применения Клофранила у детей нет.

повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим компонентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам группы дибензазепина.

• Антиаритмические препараты, например хинидин и пропафенон, которые являются мощными ингибиторами CYP 2D6, не следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
• Одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных обратимых ингибиторов МАО-А (таких как моклобемид) или неселективных обратимых ингибиторов МАО (таких как линезолид).
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда.
• Врожденный синдром удлиненного интервала Q–T.
• Острая интоксикация депрессантами ЦНС (такими как снотворные, анальгетики или психотропные средства) или алкоголем.
• Острая задержка мочи.
• Острый делирий.
• Нелеченная закрытоугольная глаукома.
• Гипертрофия предстательной железы с окончательной задержкой мочи.
• Пилоростеноз.
• Паралитическая кишечная непроходимость.

возникающие нежелательные явления, как правило, являются слабовыраженными и преходящими, исчезают в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Клофранила. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества препарата в плазме крови или его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушение сна, беспокойство, ощущение тревожности, запор, сухость во рту, часто бывает трудно отличить от проявлений депрессии.
В случае развития серьезных побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Клофранил следует отменить.
Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергическому действию Клофранила. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте могут замедляться, что приводит к повышению концентрации в плазме крови даже при применении средних терапевтических доз.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Психические расстройства: очень часто — головокружение, транзиторная утомляемость, беспокойство, повышение аппетита; иногда — растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), чувство тревоги, возбуждение, нарушение сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушения концентрации внимания , бессонница, ночные кошмары; нечасто — активация симптомов психоза.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, тремор, головная боль, миоклонус; часто — делирий, нарушения речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; нечасто — судороги, атаксия; очень редко — изменения на ЭЭГ, гиперпирексия, экстрапирамидные симптомы (включая дискинезии), лекарственная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.
Со стороны сердца: часто — синусовая тахикардия, сердцебиение, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала S–T или зубца Т) у пациентов без заболевания сердца; нечасто — аритмии, повышение АД; очень редко — нарушения внутрисердечной проводимости (например, расширение комплекса QRS, увеличение интервала Q–T, изменения интервала P–Q, блокада ножек пучка Гиса), двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией.
Со стороны сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — сухость во рту, запор; часто — тошнота; нечасто — рвота, дискомфорт в животе, диарея, снижение аппетита, потеря аппетита, дисгевзия.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; очень редко — гепатит с желтухой или без нее.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — аллергические дерматиты (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд; очень редко — местные реакции после в/в инъекций (тромбофлебит, лимфангиит, чувство жара и аллергические кожные реакции), отеки (местные или общие), выпадение волос.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — задержка мочи и задержка жидкости в организме.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — нарушение либидо и потенции, эректильная дисфункция; нечасто — галакторея, аменорея, увеличение грудных желез.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — сухость во рту, повышенное потоотделение, нарушение мочеиспускания; часто — приливы, мидриаз; очень редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто — увеличение массы тела.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура.
Со стороны органа зрения: очень часто — нарушение аккомодации, нечеткость зрения; очень редко — глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — звон в ушах.
Другие: после внезапной отмены или быстрого снижения дозы Клофранила иногда возникают такие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, чувство тревоги.
Побочные явления, определенные на основании спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового наблюдения. Поскольку размер охватываемой популяции неизвестен, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.
Со стороны нервной системы: серотониновый синдром, экстрапирамидные симптомы (в том числе акатизия и поздняя дискинезия).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: рабдомиолиз (как осложнение злокачественного нейролептического синдрома).
Исследование: гиперпролактинемия.
Эпидемиологические исследования, проведенные главным образом с участием пациентов в возрасте ≥50 лет, свидетельствовали о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты. Механизм, который обусловливает данный риск, неизвестен.

риск суицида. Депрессия связана с повышением риска суицидальных мыслей, возможностью нанесения вреда себе и самоубийства. Обострение суицидальных мыслей и суицидального поведения могут отмечать у пациентов, получающих терапию антидепрессантами.
Клофранил не следует применять для лечения депрессий у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В исследованиях эффективности лечения депрессий в этой возрастной группе терапевтическая эффективность трициклических антидепрессантов не продемонстрирована.
Опубликованные данные, полученные в рамках исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и аналогичных лекарственных средств, свидетельствуют о наличии повышенного риска суицидального поведения при лечении депрессии у детей, подростков и молодых людей (в возрасте до 25 лет). Подобный эффект нельзя исключать для других антидепрессантов (включая Клофранил), соответствующие данные по которым отсутствуют.
Так, у пациентов, получающих антидепрессанты, необходим тщательный мониторинг признаков ухудшения депрессии, в частности суицидального поведения и/или акатизии (внутреннее беспокойство, психомоторное возбуждение), главным образом в начале терапии и при изменении дозы. Кроме того, пациентам необходим постоянный мониторинг при завершении лечения, поскольку подобная симптоматика может возникать при отмене лечения или в начальной фазе рецидива.
Кроме депрессивных состояний, психиатрические заболевания также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, следовательно, следует соблюдать такие же требования и при лечении антидепрессантами.
Следует сообщить родственникам пациента и лицам, которые за ним ухаживают, что они должны быть осмотрительными по поводу развития других симптомов психиатрических заболеваний (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) и суицидальности, и немедленно сообщать о них врачу, который предоставляет пациенту медицинскую помощь.
Антидепрессивная помощь не является полноценной заменой госпитализации, которая необходима, если пациент представляет угрозу для самого себя. Врачу следует назначать минимальную из доступных доз лекарственного средства, особенно в начале терапии, чтобы избежать риска возникновения подобной ситуации.
Что касается риска передозировки с летальным исходом, при лечении Клофранилом сообщалось о меньшем количестве летальных случаев, чем при лечении другими трициклическими антидепрессантами. Для снижения риска передозировки следует назначать самую низкую из возможных доз Клофранила для достижения оптимального эффекта лечения пациента.
Психиатрические эффекты. У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Клофранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности является наиболее выраженным в первые дни терапии и обычно снижается в течение 2 нед.
У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза. В результате активационного эффекта трициклических антидепрессантов возможно усиление тревожности, внутреннего беспокойства и возбуждения у пациентов с ажитацией или сопутствующей шизофренической симптоматикой.
Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающих трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы Клофранила или его отмене и назначении антипсихотического средства. После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение Клофранилом в низких дозах можно восстанавливать.
У пациентов, склонных к психическим расстройствам, и лиц пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие фармакогенного психоза (делирия), преимущественно ночью. После отмены препарата указанные расстройства исчезают в течение нескольких дней.
Судороги. Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Клофранил следует назначать с особой осторожностью больным эпилепсией, а также при наличии других факторов, вызывающих возникновение судорожного синдрома, например при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств, в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например бензодиазепинов). Считается, что возникновение судорог во время приема Клофранила зависит от величины дозы препарата. В связи с этим следует превышать рекомендуемую суточную дозу Клофранила.
Клофранил, как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при условии тщательного медицинского наблюдения.
Антихолинергические эффекты. Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует назначать с осторожностью пациентам, в анамнезе которых есть указания на повышенное внутриглазное давление, закрытоугольную глаукому или задержку мочи (например вследствие заболеваний предстательной железы).
Вследствие антихолинергического действия, свойственного трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.
Серотониновый синдром. Из-за риска серотонинергической токсичности необходимо придерживаться рекомендуемых доз и с осторожностью повышать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергической препарат. Серотониновый синдром с такими признаками, как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, эпилептические судороги, делирий и кома, может возникать, если кломипрамин применять одновременно с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты или препараты лития, триптаны, L-триптофан, трамадол, фентанил или сибутрамин. Рекомендуется 2–3 нед до и после лечения флуоксетином не применять кломипрамин.
Сердечно-сосудистые эффекты. С особой осторожностью следует назначать Клофранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например с AV-блокадой I–III степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.
Возможен риск увеличения интервала Q–T и возникновения атипичной желудочковой тахикардии при назначении высших терапевтических доз кломипрамина, а также в случае сочетанного назначения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Поэтому одновременного назначения препаратов, которые могут вызывать накопление кломипрамина, следует избегать. Также следует избегать одновременного назначения препаратов, которые могут удлинять интервал Q–T. В основе этих явлений — гипокалиемия. Поэтому перед назначением Клофранила или Клофранила в сочетании с ингибиторами серотонина, серотонин-норадренергическими ингибиторами или диуретиками необходимо определить уровень калия в плазме крови и при его снижении следует его скорректировать. Комбинированное применение Клофранила с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и диуретиками требует осторожности.
Перед началом терапии Клофранилом рекомендуется измерить АД, поскольку у больных ортостатической гипотензией или лабильностью сосудистой системы возможно резкое снижение АД.
Особые группы пациентов. Следует соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например с феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае возможно развитие гипертонического криза.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гипертиреозом и пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы, поскольку антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов этих препаратов могут обострять нежелательные сердечные эффекты.
При необходимости у пациентов с заболеваниями почек и печени рекомендуется постоянное наблюдение как по уровню ферментов печени и функции почек, так и по концентрации действующего вещества и его метаболитов в плазме крови.
Необходима осторожность при лечении Клофранилом пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, которые вынуждены соблюдать постельный режим.
Сообщалось о возникновении кариеса при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому в случае длительной терапии Клофранилом рекомендуется регулярное обследование пациента стоматологом.
Нет данных о дальнейшей безопасности для детей и подростков по росту, половому созреванию и когнитивному и поведенческому развитию.
Реакции гиперчувствительности. Имели место отдельные случаи анафилактического шока. В/в введение Клофранила требует осторожности.
Изменения показателей анализа крови. Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Клофранилом сообщалось лишь в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимание к таким симптомам, как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или при длительном применении препарата. При снижении количества нейтрофилов ниже нормы следует отменить препарат.
Анестезия. Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.
Другие эффекты. Гипертермию как симптом злокачественного нейролептического синдрома отмечали у нескольких пациентов, получавших вместе с Клофранилом сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.
Отмена препарата. Следует избегать резкой отмены Клофранила, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций. Если необходимо прекратить терапию, дозу следует снижать настолько быстро, насколько это возможно, но всегда иметь в виду, что резкая отмена терапии может привести к возникновению побочных реакций.
Содержание лактозы. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, острой лактозной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Существуют очевидные подтверждения риска для плода человека, но этот риск может преобладать над терапевтической пользой для беременной. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Клофранила в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект от лечения для беременной, несомненно, превышает потенциальный риск для плода.
У новорожденных, матери которых принимали трициклические антидепрессанты до рождения ребенка, проявлялись такие симптомы, как респираторные нарушения, вялость, колики, повышенная раздражительность, гипотония или гипертония, дрожь, судороги и эпилептические припадки в течение первых нескольких часов или дней после рождения.
Чтобы избежать развития этого синдрома, Клофранил следует отменять постепенно примерно за 7 нед до ожидаемых родов по клиническим показаниям.
Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует прекратить кормление грудью, либо постепенно отменить Клофранил.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, которые принимают Клофранил, должны быть предупреждены о том, что у них могут возникать нечеткость зрения, головокружение и другие нарушения со стороны ЦНС (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), и в таких случаях им следует отказаться от управления транспортными средствами, работы с механизмами, а также от занятий другими видами деятельности, требующими повышенного внимания. Пациенты должны быть предупреждены и о том, что эти эффекты могут усиливаться на фоне приема других лекарственных средств и алкоголя.

фармакодинамическое взаимодействие
Ингибиторы МАО. Не следует назначать Клофранил менее чем через 2 нед после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов и состояний, как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, генерализованные судороги, делирий и кома). Такого же правила следует придерживаться, если ингибитор МАО назначается после предшествующего лечения Клофранилом. В любом из этих случаев начальные дозы Клофранила или ингибиторов МАО должны быть низкими, их следует повышать постепенно, под постоянным контролем эффектов препарата.
Имеющийся риск свидетельствует, что Клофранил можно применять не ранее чем через 24 ч после отмены ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначают после отмены Клофранила, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 нед.
Поскольку антибиотик линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО, его не следует назначать пациентам, которые получают кломипрамин.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Применение Клофранила в сочетании с этими препаратами может привести к усилению действия на серотониновую систему.
Серотонинергические средства. Серотониновый синдром может наблюдаться, когда кломипрамин применяют с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или солями лития. До и после лечения флуоксетином рекомендуется не применять кломипрамин в течение 2–3 нед.
Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения. Клофранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы. Поэтому в случаях, когда одновременно с приемом Клофранила необходимо лечение АГ, следует применять лекарственные средства другого типа (например вазодилататоры или блокаторы β-адренорецепторов).
Симпатомиметики. Клофранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).
Средства, угнетающие ЦНС. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (например опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов или общих анестетиков).
Антихолинергические средства. Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда лекарственных средств (например фенотиазинов, противопаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.
Диуретики. Сочетанное применение Клофранила с диуретиками может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, повышает риск удлинения интервала Q–Tс и двунаправленной желудочковой тахикардии. Гипокалиемию необходимо устранить перед назначением Клофранила.
Фармакокинетическое взаимодействие. Клофранил (кломипрамин) выводится преимущественно путем метаболизма. Основной путь метаболизма — деметилирование с формированием активного метаболита N-десметилкломипрамина с последующим гидроксилированием и последующей конъюгацией N-десметилкломипрамина и начального лекарственного вещества. Несколько цитохромов Р450 вовлечены в деметилирование, преимущественно CYP 3A4, CYP 2C19 и CYP 1A2. Выведение обоих активных компонентов происходит путем гидроксилирования, и это катализует CYP 2D6.
Одновременное применение ингибиторов CYP 2D6 может привести к примерно 3-кратному повышению концентрации обоих активных веществ у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма дебризохина/спартеина, что превращает их фенотип в фенотип медленного метаболизма. Сочетанное назначение ингибиторов CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4 приводит к повышению концентрации кломипрамина и снижению концентрации N-десметилкломипрамина, поэтому такое назначение не обязательно влияет на общую фармакологию.

• Ингибиторы MAO, которые также являются мощными ингибиторами CYP 2D6 in vivo, такие как моклобемид, противопоказаны для сочетанного назначения с кломипрамином.
• Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), которые являются мощными ингибиторами CYP 2D6, не следует применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые являются ингибиторами CYP 2D6, такие как флуоксетин, пароксетин, серталин, и флувоксамин, ингибирующий другие CYP, включая CYP 1F2 и CYP 2C19, также повышают концентрацию кломипрамина в плазме крови с соответствующими неблагоприятными эффектами. Устойчивый уровень кломипрамина в плазме крови увеличивается примерно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (уровень N-десметилкломипрамина снижается примерно в 2 раза).

Сочетанное лечение нейролептиками (например фенотиазинами) может привести к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижению судорожного порога и приступам. Комбинация с тиоридазином может приводить к тяжелой аритмии.

• Сочетанное применение с тербинафином, который является сильным ингибитором CYP 2D6, может увеличивать экспозицию и кумуляцию кломипрамина и его N-деметилированных метаболитов. Как следствие, при одновременном применении препаратов необходимо корректировать дозу Клофранила.
• Сочетанное применение с антагонистами Н₂-рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP 2D6 и CYP 3A4) может повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их дозу следует снизить.
• Взаимодействие в случае постоянного приема пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Клофранила (25 мг/сут) не установлено. Нет данных об эстрогенах как ингибиторах CYP 2D6, основного фермента, вовлеченного в клиренс кломипрамина, и их взаимодействия не предвидится. Хотя в некоторых случаях при применении высокой дозы эстрогена (50 мг/сут) и трициклического антидепрессанта имипрамина отмечалось увеличение выраженности побочных реакций и терапевтического действия, но нет доказательств такой зависимости относительно кломипрамина и необходимости снижения доз эстрогенов при их одновременном применении. Рекомендуется контроль эффективности действия трициклических антидепрессантов.
• Метилфенидат может способствовать повышению концентрации трициклических антидепрессантов, подавляя их метаболизм, поэтому необходимо корректировать дозу Клофранила.
• Одновременное применение вальпроата с кломипрамином может подавлять метаболизм CYP 2C и/или фермент UGT и, таким образом, повышать уровень кломипрамина и десметилкломипрамина в плазме крови.
• Одновременное применение Клофранила и грейпфрута, грейпфрутового и клюквенного сока может изменять концентрацию кломипрамина в плазме крови.
• Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов (например варфарин), которое возможно путем ингибирования их метаболизма (CYP 2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови. Сочетанное применение Клофранила с препаратами — индукторами цитохрома Р450, особенно CYP 3A4, CYP 2C19 и/или CYP 1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Клофранила.
• Применение индукторов CYP 3A4 и CYP 2C19, таких как рифампицин или противосудорожные препараты (например барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), может привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови.
• Известные индукторы CYP 1A2 (например никотин/другие компоненты сигаретного дыма) снижают концентрацию трициклических антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамина у пациентов, которые курят, в 2 раза ниже по сравнению с концентрацией у пациентов, которые не курят (изменения концентрации N-десметилкломипрамина отсутствуют). Кломипрамин как in vivo, так и in vitro ингибирует активность CYP 2D6 (окисление спартеина) и, как следствие, может повышать концентрации одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся, главным образом, с участием CYP 2D6, у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма.
• Одновременное применение с ионообменными смолами, такими как колестирамин или колестипол, может вызвать снижение концентрации кломипрамина в плазме крови. При необходимости одновременного применения кломипрамин рекомендуется назначать как минимум за 2 ч до или через 4–6 ч после применения смол.
• Одновременное применение Клофранила и зверобоя (Hipericum perforatum) может снижать концентрацию кломипрамина в плазме крови.

симптомы, развивающиеся при передозировке Клофранила, принятого внутрь, схожие с теми, которые описаны при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями являются нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические нарушения. У детей случайный прием препарата внутрь необходимо расценивать как очень серьезный случай, который может иметь летальный исход, независимо от принятой дозы.
Симптомы обычно возникают в течение 4 ч после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 ч. Вследствие медленного всасывания (антихолинергическое действие препарата) продолжительность Т_½ и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества, то есть периода возможных проявлений передозировки, достигает 4–6 дней.
В связи с передозировкой таблеток Клофранила с замедленным высвобождением сообщалось о редких случаях фармакобезоаров (сгустков непереваренного или неусвояемого вещества) различной тяжести, в том числе с летальным исходом. Фармакобезоар может быть рентгеноконтрастным, что означает невозможность исключения этого диагноза на основе радиологического подтверждения (рентгенологически или КТ-сканированием). Образование фармакобезоара может привести к медленному непрерывному высвобождению и абсорбции кломипрамина, что может привести к осложнениям в случае передозировки, не исключая летальный исход через 1 ч после приема препарата и начального лечения с помощью промывания желудка и активированного угля. Поскольку промывание желудка может быть неэффективным и даже может спровоцировать еще большее повышение системных уровней препарата, в особым образом отобранной популяции пациентов следует рассмотреть целесообразность физического удаления безоара эндоскопическим или хирургическим методами. Вследствие редкости случаев такого рода клинические данные относительно оптимального лечения, с учетом как симптомов и состояния пациента, так и уровня действующего вещества, размера и расположения фармакобезоара, недостаточны.
Проявления передозировки
Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала Q–T и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушения внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; очень редко — остановка сердца.
Кроме того, возможны угнетение дыхания, депрессия, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.
Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.
При подозрении на передозировку Клофранила, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать его в течение 72 ч.
Как лечение интоксикации высокими дозами таблеток трициклических антидепрессантов со стандартным высвобождением рекомендована первичная дезактивация активированным углем или промывание желудка в течение 1 ч после приема. Учитывая повышенный риск судорог, активированный уголь имеет преимущества над промыванием желудка. Пациентам с тяжелой интоксикацией или частичной потерей защитных рефлексов следует сначала провести интубацию трахеи с помощью трубки. Повторное пероральное применение активированного угля может быть эффективным для ускоренного выведения (вторичной дезактивации) некоторых трициклических антидепрессантов. Гемодиализ не является эффективным методом вторичной дезактивации.
Пациентам с артериальной гипотензией и/или желудочковой аритмией с расширением комплекса QRS на ЭКГ (>100 мс) показано применение р-ра бикарбоната натрия (1 ммоль/кг) в виде болюсной инъекции или короткой инфузии (5 мин). Процедура может быть повторена до повышения АД и нормализации ЭКГ, но только до максимального рН артериальной крови — 7,55. Может потребоваться в/в введение лидокаина. Пациентам с брадиаритмией показано временное установление водителя ритма. При двунаправленной желудочковой тахикардии рекомендована в/в инъекция в разовой дозе 0,5–1,5 г магния сульфата.
Пациентам с судорогами — в/в введение бензодиазепинов.
Пациентам с комой и/или дыхательной недостаточностью — интубация и ИВЛ.
Гипервентиляцию можно использовать для повышения рН артериальной крови только тогда, когда сопутствующее не применять бикарбонаты (риск тяжелого алкалоза).
Из-за влияния на сердце пиридостигмин и физостигмин противопоказаны при лечении периферических и центральных антихолинергических симптомов.

при температуре не выше 25 °С.