Кливас Дуо капсулы твердые 100 мг + 5 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

фармакодинамика.
Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, а также повышает уровень ХС ЛПВП. Он также снижает уровень апопротеина В (АпоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), ХС ЛПНП, ТГ ЛПОНП, а также повышает уровень апопротеина А-I (АпоА-I). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и АпоВ/AпоА-I. Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта — через 2 нед. Максимальный эффект обычно достигается через 4 нед и продолжается в дальнейшем.
Ацетилсалициловая кислота необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот эффект на тромбоциты обусловлен ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо подавляет синтез тромбоксана А2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и обладающего сосудосуживающим действием) в тромбоцитах. Этот эффект постоянный и обычно длится в течение всего 8-дневного периода жизни тромбоцитов.
Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но имеющего сосудорасширяющий эффект) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект имеет временный характер. После выведения ацетилсалициловой кислоты из крови ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. Как следствие, однократная низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (<100 мг/сут) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах при отсутствии значительного влияния на синтез простациклина.
Пациенты детского возраста. Европейское агентство лекарственных средств отозвало обязательства предоставить результаты исследований применения комбинации розувастатин / ацетилсалициловая кислота во всех подгруппах пациентов детского возраста по утвержденным показаниям (по применению детям см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика.
Розувастатин
Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20%.
Распределение. Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Генетические полиморфизмы: распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, привлекает белки-транспортеры OATP1B1 и BCRP. Пациенты с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) подвергаются риску повышения экспозиции розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA ассоциируются с более высокой экспозицией (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.
Биотрансформация. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Выведение. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (вместе абсорбированное и неабсорбированное действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Т_½ из плазмы составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса лекарственного средства составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Печеночный захват розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Ацетилсалициловая кислота
Всасывание. После перорального приема ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. C_max в плазме крови достигается через 0,5–2 ч. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке кишечника в процессе всасывания.
После перорального приема абсорбция АСК обычно является быстрой и полной. Пища уменьшает скорость, но не степень всасывания ацетилсалициловой кислоты.
Распределение. Объем распределения АСК составляет примерно 0,20 л/кг массы тела. Уровень связывания первого продукта превращения АСК, противовоспалительной салициловой кислоты, с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином, составляет 90%. Салициловая кислота медленно проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Она проникает через плаценту и попадает в грудное молоко.
Биотрансформация. АСК превращается преимущественно в салициловую кислоту путем гидролиза. Т_½ АСК короткий и составляет примерно 15–20 мин.
Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глициновой кислоты и глюкуроновой кислоты и следовые остатки гентизиновой кислоты. В высших терапевтических дозах способность салициловой кислоты к преобразованию исчерпывается, а фармакокинетика имеет нелинейный характер. Это приводит к удлинению видимого Т_½ салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 ч. Выведение. Выводится преимущественно почками. Канальцевая резорбция салициловой кислоты зависит от рН. Подщелачивая мочу, доля неизмененной салициловой кислоты при выведении увеличивается примерно с 10% до 80%.
Линейность/нелинейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.
Особые популяции
Возраст и пол. Возраст и пол не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной таковой у взрослых добровольцев.
Раса. Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C_max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C_max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда–Пью, отсутствует.

Лекарственное средство Кливас Дуо предназначен для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний как заместительная терапия у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется при одновременном применении монокомпонентов лекарственного средства в эквивалентных терапевтических дозах.

лекарственное средство Кливас Дуо можно принимать в любое время суток во время еды. Капсулы следует глотать целиком, не разжевывая, и запивать большим количеством жидкости.
Дозировка
Рекомендуемая доза лекарственного средства Кливас Дуо составляет 1 капсулу в сутки. Комбинированный препарат не подходит для начальной терапии. Пациенты, состояние которых должным образом контролируется при одновременном приеме монокомпонентов в стабильных дозах, могут перейти на Кливас Дуо. Выбор дозы лекарственного средства Кливас Дуо должен базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации на момент перехода. Если возникает необходимость в изменении дозы любого из действующих веществ комбинированного препарата по любой причине (например, недавно диагностирована сопутствующая болезнь, изменение состояния пациента или взаимодействие с другим лекарственным средством), следует снова перейти на применение отдельных компонентов для определения дозы.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушения функции почек корректировка дозы не требуется. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек противопоказано применение лекарственного средства Кливас Дуо в любой дозе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с легкой и умеренной формой нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени противопоказано применение лекарственного средства Кливас Дуо в любой дозе. Не наблюдалось усиления системной экспозиции у пациентов с показателем 7 или ниже по шкале Чайлда–Пью. Однако усиление системной экспозиции наблюдалось у пациентов с показателем 8 и 9 по шкале Чайлда–Пью (см. Фармакокинетика). Для этих пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости оценки функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения у пациентов с показателем выше 9 по шкале Чайлда–Пью отсутствует. Лечение препаратом Кливас Дуо противопоказано пациентам с заболеванием печени в активной фазе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Этнические особенности. У пациентов монголоидной расы наблюдалось усиление системной экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика).
Генетические полиморфизмы. Существуют определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать усиление экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам, которые имеют любые из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу розувастатина.
Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАTP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, в определенных случаях, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда нельзя избежать одновременного применения таких лекарственных средств с розувастатином, следует взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты уменьшают благоприятный эффект розувастатина, поэтому следует избегать приема дополнительных доз ацетилсалициловой кислоты (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Безопасность и эффективность применения розувастатина/ацетилсалициловой кислоты у детей (до 18 лет) не установлены. Комбинацию розувастатин/ацетилсалициловая кислота не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

по применению розувастатина:
– заболевания печени в активной фазе, в том числе со стойким повышением уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии или любым повышением уровней трансаминаз в плазме крови по меньшей мере втрое от верхней границы нормы (ВГН);
– тяжелая форма нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
– миопатия;
– сопутствующая терапия циклоспорином;
– одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Относительно применения ацетилсалициловой кислоты:
– гиперчувствительность к НПВП; БА, ринит и полипы носа. Противопоказано пациентам с мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, гипотензией, тахикардией и рвотой);
– активная или повторная язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и/или желудочно-кишечные кровотечения или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния;
– геморрагический диатез, нарушение свертываемости крови, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
– тяжелая форма нарушения функции печени или почек;
– тяжелая некомпенсированная сердечная недостаточность;
– комбинация с метотрексатом, применяемым в дозах >15 мг/неделю (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Относительно применения лекарственного средства Кливас Дуо:
– период беременности и кормления грудью. Противопоказано применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции;
– гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

розувастатин
Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае ухудшения симптомов применение лекарственного средства Кливас Дуо следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина.
Влияние на почки
Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, которые лечились высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетную мускулатуру
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 × ВГН), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует.
Перед началом лечения
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
– нарушение функции почек;
– гипотиреоз;
– наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
– злоупотребление алкоголем;
– возраст >70 лет;
– ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
– сопутствующее применение фибратов.
У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 × ВГН), лечение начинать не следует.
В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (>5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке, что сохраняется даже после прекращения применения статинов.
В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолиз (в том числе несколько смертельных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через семь дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае. Такое одновременное применение требует тщательного медицинского надзора. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).
Ацетилсалициловая кислота
Одновременное применение лекарственного средства Кливас Дуо и антикоагулянтов или других препаратов, изменяющих гемостаз (например: варфарин, тромболитические и антитромбоцитарные средства, противовоспалительные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), не рекомендуется, если нет острой необходимости, поскольку они увеличивают риск кровотечения. Если одновременного применения этих препаратов нельзя избежать, показан частый контроль МЧС. Следует предупредить пациентов о необходимости следить за признаками кровотечения, особенно в ЖКТ.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с гиперчувствительностью к анальгетическим, противовоспалительным, противоревматическим средствам, а также с аллергией на другие вещества. Также необходимо тщательно следить за состоянием здоровья пациентов с аллергическими реакциями (например сыпь, зуд или крапивница), астмой, поллинозом, отеком слизистой носа (полипы носовой полости) или хроническими респираторными заболеваниями в анамнезе.
Пациентам с АГ, желудочно-кишечными язвами в анамнезе, а также хронической или рецидивирующей язвенной болезнью или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе; при наличии симптомов хронической желудочной или дуоденальной диспепсии или их рецидива; при одновременном применении препаратов, увеличивающих риск развития язв (такие как пероральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и деферазирокс), следует избегать применения АСК (что может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка и кровотечение).
Пациенты должны сообщать врачу о любых необычных симптомах кровотечения. Если возникают желудочно-кишечные кровотечения или язвы, лечение следует отменить.
Пациенты пожилого возраста в группе риска неблагоприятных эффектов НПВП, включая АСК, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут иметь летальный исход. Если требуется длительная терапия, пациентов следует регулярно осматривать.
Следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (противопоказания при тяжелой форме), поскольку АСК в основном метаболизируется печенью. Тесты по определению функции печени следует регулярно проводить у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью.
В случае нарушения у пациента функции почек или нарушения кровообращения (например: патология сосудов почки, застойная сердечная недостаточность, гиповолемия, большие операции, сепсис или значительные кровопотери) требуется осторожность при лечении, поскольку АСК также увеличивает риск нарушения функции почек и ОПН.
Не рекомендуется одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами, такими как бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон. Лекарственное средство не рекомендуется применять в случае меноррагии — это может усилить менструальное кровотечение.
При хирургических операциях (в том числе стоматологических) применение препаратов, содержащих АСК, повышает вероятность появления/усиления кровотечения, что обусловлено угнетением агрегации тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, что определяется для каждого конкретного случая, но обычно — на неделю.
АСК может способствовать возникновению синдрома Рея у детей. Синдром Рея - это очень редкое заболевание, которое поражает мозг и печень и может привести к летальному исходу. Не применять лекарственное средство детям (в возрасте до 18 лет).
У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз эритроцитов или гемолитическую анемию. К факторам увеличения риска гемолиза относятся: высокие дозы препарата, лихорадка и острый инфекционный процесс.
Прием алкоголя одновременно с АСК повышает риск поражения ЖКТ. Пациенты должны знать о риске повреждения ЖКТ и возникновения кровотечений при приеме розувастатина с АСК одновременно с алкоголем, особенно когда алкоголь употребляется длительное время или в больших количествах.
При одновременном применении НПВП, таких как ибупрофен или напроксен, нужна осторожность, поскольку НПВП могут уменьшить ингибиторное влияние АСК на агрегацию тромбоцитов.
Сообщалось о редких случаях возникновения серьезных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса - Джонсона, в связи с применением АСК. Следует прекратить применение лекарственного средства в случае появления любых клинических симптомов реакций гиперчувствительности, включая высыпания на коже и слизистых оболочках.
В низких дозах АСК может снижать выведение мочевой кислоты. Это может привести к приступу подагры у склонных к ней пациентов.
Риск гипогликемического эффекта с сульфонилмочевинами и инсулинами может усилиться при применении АСК в чрезмерных дозах.
Применение в период беременности или кормления грудью. Лекарственное средство Кливас Дуо противопоказано в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Розувастатин. При применении розувастатина женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Ацетилсалициловая кислота. Безопасность применения АСК во время беременности не установлена. Угнетение синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или эмбриональное/внутриутробное развитие. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований указывают на риск выкидыша и мальформаций сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в начале беременности. Риск повышается в зависимости от увеличения дозы и продолжительности терапии.
Предыдущий опыт применения АСК в суточных дозах от 50 до 150 мг беременным женщинам во II и III триместре не свидетельствует о торможении родовой деятельности, повышенной склонности к кровотечению или преждевременном закрытии артериального протока.
Исследования на животных показали, что применение ингибиторов простагландинов приводит к повышению пре- и постимплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Кроме того, повышенная частота тяжелых пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки, наблюдалась у животных, получавших ингибиторы простагландинов во время органогенеза.
Согласно предыдущему опыту, риск является низким при применении лекарственного средства в терапевтических дозах.
Все ингибиторы синтеза простагландинов могут:
– влиять на плод таким образом:
– сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);
– нарушение функции почек с возможным последующим развитием почечной недостаточности с олигогидрамнионом;
– влиять на женщину и плод следующим образом:
– удлинение времени кровотечения, антиагрегационное влияние, что может возникнуть даже при применении очень низких доз;
– торможение сокращений матки и кровотечения у беременной и удлинение продолжительности родов.
Учитывая это, ацетилсалициловая кислота противопоказана во время беременности.
Кормление грудью Во время приема лекарственного средства Кливас Дуо кормление грудью противопоказано.
Известно, что розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Салицилаты попадают в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке эквивалентны или даже выше, чем концентрации в плазме крови матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Лекарственное средство может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Исследования влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.
Ацетилсалициловая кислота не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

взаимодействия с розувастатином
Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин. Во время сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев. Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы . Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина более 20 мг.
Взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой Применение нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВП, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, ептифібатид, увеличивает риск кровотечений, как и их сочетание с гепарином и его производными (гирудином, фондапаринуксом), пероральными антикоагулянтами и тромболитиками. Следует регулярно измерять клинические и биологические параметры гемостаза у пациентов, которые планируют начать тромболитическую терапию.
Противопоказанные комбинации В случае применения с метотрексатом в дозах 15 мг/неделю и более повышается гематологическая токсичность метотрексата (вследствие снижения почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснения салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы крови) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Комбинации, которые не рекомендуются.
– Урикозурические средства (например, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): учитывая снижение эффективности вследствие конкурентного действия на выведение мочевой кислоты через почечные канальцы одновременное применение АСК с урикозурическими препаратами не рекомендуется.
– В случае одновременного применения с АСК происходит повышение уровней фенитоина и вальпроата в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, снижая метаболизм последней. Вследствие этого плазменные уровни вальпроата повышаются, что увеличивает частоту развития побочных реакций с появлением признаков интоксикации, таких как тремор, нистагм, атаксия и изменения личности.
– Могут развиться фармакодинамические взаимодействия между селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и АСК, что повышает риск развития кровотечения вследствие синергического воздействия.
– В случае одновременного применения с АСК происходит повышение концентрации в плазме дигоксина вследствие снижения почечной экскреции.
– В случае одновременного применения с АСК антидиабетических средств (например инсулин, сульфонилмочевина) возможно снижение уровня глюкозы в крови.
Комбинации, которые нужно применять с осторожностью.
– Диуретические средства в комбинации с высокими дозами АСК: снижение действия диуретических средств. Есть риск острой почечной недостаточности из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации, как следствие снижения синтеза простагландинов в почках. Снижение эффективности может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия) или петлевыми диуретиками (например, фуросемидом). В начале лечения пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости; следует контролировать функцию почек.
– Системные глюкокортикостероиды: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений. Снижение уровня салицилатов в крови во время терапии кортикостероидами, риск передозировки салицилатов после прекращения терапии глюкокортикостероидами.
– Метотрексат в дозах менее 15 мг/неделю: одновременное применение метотрексата и АСК повышает гематологическую токсичность метотрексата за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата ацетилсалициловой кислотой. В течение первых недель использования комбинированной терапии следует контролировать недельный анализ крови. Нужно проводить тщательный мониторинг в случае даже легкой почечной дисфункции, а также у пациентов пожилого возраста.
– Гепарин: у пациентов, которые одновременно принимают АСК и гепарин в терапевтических дозах, а также у пациентов пожилого возраста повышается риск кровотечения. При совместном их применении следует тщательно контролировать жнародне нормализованное соотношение, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или время кровотечения. Комбинации, в отношении которых есть предостережения.
– Другие антикоагулянты (производные кумарина, профилактические дозы гепарина), другие антиагреганты и другие тромболитические препараты: повышенный риск кровотечения.
– НПВП: повышенный риск повреждения слизистой ЖКТ, возникновения кровотечения и пролонгация времени кровотечения.
– Одновременное применение с НПВП, такими как ибупрофен или напроксен, может ослаблять необратимое ингибирование тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Лечение ибупрофеном или напроксеном пациентов с риском кардиоваскулярных заболеваний может ограничивать кардиопротекторное действие АСК (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
– Метамизол может уменьшать действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном их приеме. Поэтому метамизол следует применять с осторожностью пациентам, принимающим низкую дозу ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции.
– Антациды могут увеличить выведение АСК почками, делая мочу щелочной.
– Алкоголь: повышение риска желудочно-кишечных язв и кровотечений, пролонгация времени кровотечения.
– Антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы β-адренорецепторов): в случае одновременного применения лекарственного средства Кливас Дуо и указанных препаратов рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление у пациента и корректировать дозу при необходимости.
– Усиление действия барбитуратов, лития, сульфонамидов и трийодтиронина.
– Удлинение Т_½ из плазмы крови пенициллина.

симптомы Розувастатин. На сегодня опыт передозировки розувастатина ограничен. Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и в случае необходимости принять поддерживающие меры. Нужно контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Ацетилсалициловая кислота
Из-за низкого содержания АСК в лекарственном средстве Кливас Дуо передозировка маловероятна. Однако у людей пожилого возраста может проявляться интоксикация (случайная передозировка) или терапевтическая передозировка. С умеренной интоксикацией ассоциируются следующие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и желудочная боль).
Тяжелая интоксикация может иметь угрожающий для жизни характер. Симптомы тяжелого отравления могут развиваться остро или медленно, например в течение 12–24 ч после применения. При тяжелой интоксикации возникают серьезные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Начальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Впоследствии в результате угнетения дыхательного центра развивается респираторный ацидоз. Метаболический ацидоз также возникает из-за присутствия салицилата.
Также могут наблюдаться гипертермия и повышенное потоотделение, что приводит к дегидратации, беспокойству, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к коме, коллапсу и остановке дыхания.
Симптомы хронического отравления салицилатами являются неспецифическими (например шум в ушах, головная боль, раздражительность, усиленное потоотделение, гипервентиляция), и поэтому могут остаться без внимания.
После перорального применения дозы АСК до 150 мг/кг массы тела возможно развитие интоксикации средней степени, а при применении дозы >300 мг/кг массы тела - тяжелой степени. Плазменная концентрация салицилата выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации. Летальная доза АСК составляет 25–30 г.
Тяжесть состояния не может быть оценена только на основании концентрации салицилатов в плазме крови. Необходимо тщательно контролировать результаты газового анализа артериальной крови (ГААК), поскольку терапия базируется не на уровнях салицилатов в крови, а на клинических симптомах и ГААК.
Терапия. Из-за угрожающих жизни состояний вследствие тяжелой интоксикации следует немедленно принять все необходимые меры предосторожности: немедленная госпитализация, профилактика или снижение ресорбции путем употребления соответствующих доз активированного угля в течение первых 4 ч (10-кратное количество активированного угля относительно массы АСК); в случае тяжелой интоксикации - промывание желудка или гастроскопическое удаление таблеток. Соответствующий контроль и коррекция уровня электролитов. Применение глюкозы, бикарбоната натрия на ранних стадиях для коррекции ацидоза и для ускорения выведения (pH мочи >8), улучшение диуреза, охлаждение на фоне гипертермии, бензодиазепин при судорогах. В случае тяжелой интоксикации можно применить гемодиализ. Описаны случаи декомпенсации, которые приводили к летальному исходу после интубации. Поэтому, если возможно, интубацию следует проводить после начала алкалинизации, минимизировать время апноэ и наблюдать за поддержкой гипервентиляции.

в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.