Подафеб таблетки, покрытые пленочной оболочкой 120 мг блистер, №30 Лекарственный препарат
- Инструкция
- О препарате
- Цены
- Карта
- Аналоги
Подафеб инструкция по применению
Состав
Фебуксостат - 120 мг
Фармакологические свойства
фармакодинамика.
Механизм действия. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаз является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола , терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы ( NP–SIXO ), его Ki (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не угнетает другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаз, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротиринмонфосзаз, оротиринмонфосзат.
Клиническая эффективность и безопасность.
Подагра
Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал плазменную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первоначальной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых за последние 3 месяца концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первоначальной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267 фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с начальной плазменной концентрацией креатинина) ≤1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с начальной плазменной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1).
Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании плазменной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов Таблица 1
Исследование | фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки | фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки | Алопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1 . |
APEX (28 недель) | 48%* (n=262) | 65%*,# (n=269) | 22% (n=268) |
FACT (52 недели) | 53%* (n=255) | 62%* (n=250) | 21% (n=251) |
Объединенные результаты | 51%* (n=517) | 63%*,# (n=519) | 22% (n=519) |
1результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с начальной плазменной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509) в ходе анализа были объединены. *p <0,001 по сравнению с аллопуринолом #p <0,001 по сравнению с дозой 80 мг | |||
Способность фебуксостата быстро уменьшать сывороточную концентрацию мочевой кислоты была быстрой и длительной. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в плазме крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследование и сохранялось в течение лечения.
Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гипер. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере, 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с начальной плазменной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приема фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых отличий в снижении плазменной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной почечной функцией и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был более эффективным: уровень мочевой кислоты в плазме крови снижался до уровня <6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг /200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл
Начальная плазменная концентрация мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (плазменная концентрация мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последние
3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с начальной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31% (72/230).
Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры
Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) и плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46% до 55% пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 неделе. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний
(24–28 нед), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).
Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).
Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения уменьшалась до 6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).
В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C02-021): исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов , принимавших: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Приблизительно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты, у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6,0 мг/дл, были исключены из исследования.
Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, первоначально применявших фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни плазменной концентрации мочевой кислоты составляли <6,0 мг/дл на 36–му месяце).
По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяца и 30–36 месяцев (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).
У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпированного тофуса от начала до последнего визита.
Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившееся с участием пациентов, окончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня плазменной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) к моменту последнего визита составляла более 80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.
В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Послерегистрационные долгосрочные исследования
Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт. процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной почечной функцией и почечной недостаточностью легкого. с 200 мг до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Первоначальной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, летального исхода от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной.
Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИТТ), включая всех рандомизированных субъектов и получивших по меньшей мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.
Всего 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все посещения исследования.
В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).
Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; соотношение риска [HR] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [CI] 0,89–1 ,21).
При анализе отдельных компонентов MACE частота летальности сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. 3% против 2,3% пациентов; ДИ 0,59–1,26).
Частота летальности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых патологий в данной группе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
Эффективность и безопасность фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие относительно снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в плазме крови (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в плазме крови (sC) с первого по восьмой день каждая.
В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; средне наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95% доверительного интервала: - 238,600; -154,988]; p <.0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых отличий по среднему содержанию плазменного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; средне наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% доверительного интервала: -0,6467; 8,8406];p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не было (8,1% и 9,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4408; ,7369]; p=0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,019 ]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивалась пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопление фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний Т½) фебуксостата составлял примерно 5–8 ч. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием пациентов с гиперурикемией и подагрой, применявших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание
Фебуксостат быстро (tmax (время достижения Сmax) 1,0–1,5 ч) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток Фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Сmax уменьшалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от употребления пищи.
Распределение
Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм
Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронил-трансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C8 или CYP 2C9, в то время как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-1 глюкуронил-трансферазы 1А1, 1А8 и 9A1.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других (3%). Кроме почечной экскреции, около 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Сmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.
Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% выше соответственно, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
Показания Подафеб
для дозировки 80 мг и 120 мг
Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.
Для дозировки 120 мг
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу злокачественных гематологических новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).
Лекарственное средство показано взрослым пациентам.
Применение Подафеб
дозировка
Подагра.
Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что позволяет повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 нед. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в плазме крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 мес.
Синдром лизиса опухоли (СЛО).
Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от еды.
Применение лекарственного средства Подафеб следует начинать за 2 дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 сут в соответствии с длительностью химиотерапии и клинической оценкой.
Пациенты пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов и с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
– Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая дозировка составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.
– Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из опорного исследования были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функций печени не требуется.
Способ применения. Применять перорально, независимо от приема пищи.
Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям младше 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному веществу лекарственного средства.
Побочные эффекты
наиболее частыми побочными реакциями в ходе клинических исследований и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострение (приступы) подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.
Ниже указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата и классифицированные следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), редко (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте пациентов с подагрой.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*;
со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*;
со стороны эндокринной системы: нечасто – повышение уровня тиреостимулирующего гормона крови;
со стороны органов зрения: редко – затуманение из пахоты ;
со стороны питания и обмена веществ: часто *** – обострение (приступы) подагры; нечасто – сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела, редко – снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия;
со стороны психики: нечасто – снижение либидо, бессонница; редко – нервозность;
со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния;
со стороны органов слуха и лабиринта: редко – шум в ушах;
со стороны сердца: нечасто – фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонение от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел Синдром лизиса опухоли), синусовая тахикардия (см. раздел Синдром лизиса опухоли); редко – внезапная сердечная смерть*.
со стороны сосудистой системы: нечасто – артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел Синдром лизиса опухоли);
со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель;
со стороны ЖКТ: часто – диарея**, тошнота; нечасто – боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике; редко – панкреатит, язвы в области рта;
со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени**; нечасто – желчекаменная болезнь; редко – гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*;
со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто – сыпь (в том числе сыпь с более низкой частотой возникновения); нечасто – дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь; редко – токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионабряк*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулезная сыпь, эритематозная сыпь, коревидная сыпь, алопеция, повышенная потливость;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит; редко – рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность;
со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакурия, протеинурия; редко – тубулоинтерстициальный нефрит*, упорные позывы к мочеиспусканию;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – эректильная дисфункция;
со стороны организма в целом: часто – отеки; нечасто – повышенная утомляемость, боль в груди, чувство дискомфорта в груди; редко – жажда;
лабораторные показатели: нечасто – повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня ТГ в крови, повышение уровня ХС в крови, снижение гематокрита, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровня калия в крови; редко – повышение уровня глюкозы в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня КФК в крови*.
*Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения.
**Диарея и отклонение результатов функциональных проб печени от нормы, требовавших терапии, которые наблюдались в исследованиях, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.
***Частота обострений (приступов) подагры, наблюдавшаяся в исследованиях.
Описание отдельных побочных реакций.
В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуется прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как органов (печень и почки, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.
Синдром лизиса опухолей (СЛО)
Резюме безопасности. Известно, что в процессе исследований, в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4%) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций было легкой или умеренной степени.
В целом в ходе этих исследований каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций.
Со стороны сердечной системы: нечасто – блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: нечасто – кровотечения.
Особые указания
сердечно–сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии. Пациентам с предварительно имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, кроме случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.
В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC) т.ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие вследствие атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
В послерегистрационном исследовании CARES (частота явлений MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола (HR 1,03; 95% ДИ 0,89–1,21), но наблюдался более высокий уровень частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (4,3%) против 3,2% пациентов, ЧСС 1,34, 95% ДИ 1,03–1,73).
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО
Пациенты, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО и применяют фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.
Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам
В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов, наблюдались нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать развитие таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, синдрома Стивенса-Джонсона в том числе применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.
Обострение (нападение) подагры
Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови из-за выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.
При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение следует продолжать. Одновременно необходимо проводить соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛО. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Нихана.
Меркаптопурин/азатиоприн
Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у пациентов не проводилось. Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных исследований при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее предварительно назначенной дозы во избежание возможных гематологических воздействий (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.
Теофиллин
Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.
Заболевание печени
В процессе клинических исследований у 5% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.
Заболевания щитовидной железы
У 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) во время исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы.
Лактоза
Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными болезнями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия на ход беременности и здоровье плода/новорожденного. В процессе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует использовать в период беременности.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. Исследование фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявило зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестна.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Были сообщения о развитии сонливости, головокружении, парестезии и нарушениях четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.
Взаимодействия
меркаптопурин/азатиоприн
Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.
Моделирующий и имитационный анализ данных исследований указывает на то, что при одновременном введении фебуксостата дозы меркаптопурин/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследование взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводилось. В процессе исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не исследовали. Поэтому возможность взаимодействия с какими-либо совместно назначаемыми цитотоксическими препаратами исключать нельзя.
Розиглитазон/субстраты CYP 2C8
Фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2C8 in vitro . В процессе исследований у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP 2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP 2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.
Теофиллин
Проведены исследования взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC — 41%, t½ — 26%). В процессе исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.
Фебуксостаты можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.
Индукторы глюкуронизации
Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин
Фебуксостат можно одновременно использовать с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.
Также не следует изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.
Одновременное применение фебуксостата с Варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP 2D6
По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP 2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP 2D6 in vivo .
Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP 2D6 нет необходимости изменять их дозировку.
Антацидные средства
При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение Cmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидами.
Передозировка
при передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Условия хранения
в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.