Новонорм® таблетки 1 мг блистер №30

Репаглинид - 1 мг

фармакодинамика. НовоНорм — быстродействующий пероральный стимулятор секреции инсулина. Репаглинид быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина поджелудочной железой, причем эффект препарата зависит от количества функционирующих β-клеток, которые сохранились в островках поджелудочной железы.
Репаглинид блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток специальным белком. Это вызывает деполяризацию наружных мембран β-клеток и приводит к открытию кальциевых каналов, увеличивает приток в клетку ионов кальция, стимулирующих секрецию инсулина.
У больных диабетом II типа повышение концентрации инсулина в плазме крови происходит на протяжении 30 мин после приема внутрь репаглинида. Это обеспечивает снижение уровня глюкозы в плазме крови на протяжении всего периода усвоения принятой пищи. Концентрация репаглинида в плазме крови быстро снижается, ее низкий уровень отмечают у больных диабетом II типа на протяжении 4 ч после его приема. После приема 0,5—4 мг репаглинида больными диабетом II типа было установлено дозозазависимое снижение концентрации глюкозы. На основании результатов клинических исследований рекомендуется принимать репаглинид до еды (препрандиальный прием). Препарат обычно принимают за 15 мин до еды, однако время приема может варьировать от приема непосредственно до еды — 30 мин до приема пищи.
Фармакокинетика. Репаглинид легко всасывается в ЖКТ, что приводит к быстрому повышению концентрации препарата в плазме крови.
C_max достигается через 1 ч после приема. После достижения максимума уровень концентрации препарата в плазме крови быстро снижается и репаглинид элиминируется на протяжении 4–6 ч. Т_½ из плазмы крови составляет около 1 ч. Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью (63%, коэффициент вариации 11%), низким объемом распределения (30 л, что соответствует распределению во внутриклеточной жидкости) и быстрой элиминацией из плазмы крови. В клинических исследованиях была отмечена высокая (60%) вариабельность концентрации репаглинида в плазме крови разных больных; у одного и того же больного ее уровень колеблется от низкого до умеренного (35%). Поскольку подбор дозы репаглинида основывается на клинической реакции больного, высокая вариабельность у разных больных не влияет на эффективность препарата.
Почечная недостаточность. У больных диабетом II типа с почечной недостаточностью разной тяжести определяли показатели фармакокинетики репаглинида после приема одной дозы, а также в стабильном состоянии. У больных с нормальной функцией почек и с ее нарушениями легкой и средней степени значения AUC и C_max были одинаковыми (соответственно 56,7 и 57,2 нг/(мл/ч); 37,5 и 37,7 нг/мл). У больных с выраженным снижением функции почек значения этих показателей были немного повышенными (98,0 нг/(мл/ч) и 50,7 нг/мл). Однако в этом исследовании была выявлена слабая корреляция между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина. Для больных с дисфункцией почек не обязательно подбирать начальную дозу репаглинида. Следующее повышение доз для больных диабетом II типа с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью, которая нуждается в гемодиализе, следует проводить с осторожностью.
Печеночная недостаточность. В открытом с приемом одной дозы исследовании, проведенном с участием 12 здоровых добровольцев и 12 больных с хронической патологией печени (тяжесть которой устанавливали по шкале Чайлд-Пью и клиренсом кофеина), установлено, что у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени концентрация в сыворотке крови общего и свободного репаглинида выше и сохраняется дольше, чем у здоровых лиц (AUC у здоровых — 91,6 нг/(мл/ч), у больных — 368,9 нг/(мл/ч); C_max у здоровых — 46,7 нг/мл, у больных — 105,4 нг/мл). Значения AUC коррелировали с уровнем клиренса кофеина. Профиль концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов обеих обследованных групп был одинаковым. При приеме в обычных дозах больные с нарушениями функции печени подвергаются влиянию более высоких концентраций репаглинида и его метаболитов, чем здоровые. Вот почему для пациентов с нарушениями функции печени репаглинид следует применять с осторожностью. При применении препарата необходимо увеличить интервалы приема для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного.
Репаглинид легко связывается (98%) с белками плазмы крови.
Прием репаглинида непосредственно до еды (за 15 или 30 мин) или натощак существенным образом не влияет на значение показателей фармакокинетики. Репаглинид полностью метаболизируется в основном при участии ферментов CYP 2C8 и CYP 3А4. Его метаболиты не вызывают клинически значимой гипогликемии.
Репаглинид и его метаболиты экскретируются преимущественно с желчью; небольшую долю принятой дозы препарата (около 8%) выявляют в моче в виде метаболитов, <2% активного вещества — в кале.

сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый), когда с помощью диеты, уменьшения массы тела и физических нагрузок не удается достичь удовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови.
Применение репаглинида в комбинации с метформином или тиазолидиндионами также показано больным сахарным диабетом ІІ типа, у которых не удается достичь удовлетворительного контроля гликемии приемом этих препаратов по отдельности. Лечение необходимо начинать как дополнение к диете и физическим нагрузкам для снижения уровня глюкозы в крови, введение препарата должно быть приурочено к приемам пищи.

репаглинид принимают перед каждым основным приемом пищи (то есть препрандиально), при этом индивидуально подбирают дозу, чтобы оптимизировать контроль гликемии. Кроме самоконтроля пациентом уровня глюкозы в крови и моче, врач должен периодически проводить мониторинг концентрации глюкозы в крови больных, чтобы определить минимальную эффективную дозу препарата. Уровень гликозилированного гемоглобина также является информативным показателем при мониторинге реакции больного на лечение. Периодический контроль необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови менее нижнего допустимого уровня (то есть первичной недостаточности), а также для выявления отсутствия соответствующего снижения уровня глюкозы в крови после эффективного начального периода лечения (то есть вторичной недостаточности).
Препарат обычно принимают в течение 15 мин от начала приема пищи, однако время приема может варьировать от непосредственно перед едой до 30 мин до приема пищи (то есть препрандиально при 2-, 3- и 4-разовом питании). Если больной пропустил прием пищи (или имел дополнительный прием пищи), он должен, соответственно, пропустить (или добавить) прием дозы препарата.
Начальная доза. Подбор дозы препарата осуществляется врачом в соответствии с реакцией больного, которая определяется по уровню глюкозы в крови. Больным, которые ранее не получали гипогликемизирующие препараты, рекомендуется начинать с дозы 0,5 мг на каждый прием пищи. Подбор дозы начинают через 1–2 нед (срок определяется по реакции больного на лечение). Если больной принимал другое пероральное гипогликемизирующие средство, то рекомендованная начальная доза составляет 1 мг.
Поддерживающая терапия. Максимальная рекомендованная однократная доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
Перевод больных с приема других пероральных гипогликемизирующих препаратов. Больных можно сразу перевести с других пероральных гипогликемизирующих препаратов на прием репаглинида. Точного соотношения между дозами репаглинида и других пероральных сахароснижающих препаратов не установлено. Рекомендованная максимальная начальная доза для больных, которых переводят на прием репаглинида, составляет 1 мг перед приемом пищи.
Комбинированная терапия. Если уровень глюкозы в крови недостаточно эффективно контролируется приемом метформина, тиазолидиндионов или репаглинида, эти препараты можно принимать одновременно. Начальная доза репаглинида такая же, как и при монотерапии. Дозу каждого препарата следует подбирать, основываясь на изменениях уровня глюкозы в крови.

повышенная чувствительность к репаглиниду или какому-либо другому компоненту препарата НовоНорм; сахарный диабет I типа (инсулинзависимый сахарный диабет, С-пептид отрицательный диабет); диабетический кетоацидоз с развившимся или неразвившимся коматозным состоянием; тяжелые нарушения функции печени; период беременности и кормления грудью; одновременное применение с гемфиброзилом.

наиболее часто выявляемые побочные эффекты связаны с изменениями уровня глюкозы в крови, то есть гипергликемия и гипогликемия. Частота возникновения таких реакций зависит как от особенностей лечения, так и от индивидуальных особенностей больного — привычек в питании, дозы препарата, физических нагрузок и стресса.
Основываясь на опыте применения репаглинида и других гипогликемизирующих препаратов, отмечены следующие побочные эффекты: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до ≤1/100); редко (≥1/10 000 до ≤1/1000) или очень редко (≤1/10 000); частота возникновения не установлена (на основании имеющихся данных дать оценку не представляется возможным).
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — аллергия; генерализованные реакции повышенной чувствительности (то есть анафилактические реакции) или иммунные реакции, такие как васкулиты.
Нарушения обмена веществ: часто — гипогликемия; частота не установлена: гипогликемическая кома и гипогликемия с потерей сознания.
При применении репаглинида, как и других сахароснижающих препаратов, может возникнуть гипогликемия. Ее симптомы включают чувство тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода и затруднение концентрации внимания. Обычно эти реакции проявляются в легкой степени и их можно купировать приемом пищи, содержащей углеводы. В тяжелых случаях, требующих медицинской помощи, может возникнуть необходимость в/в введения глюкозы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами может повысить риск развития гипогликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушения остроты зрения: очень редко — нарушения зрения.
Колебания уровня глюкозы могут вызвать временные нарушения остроты зрения, особенно в начале лечения гипогликемическими средствами. Обычно эти изменения носят преходящий характер.
Кардиоваскулярные расстройства: редко — сердечно-сосудистые заболевания.
Диабет II типа связан с повышением риска возникновения кардиоваскулярной патологии. В одном эпидемиологическом исследовании выявлено повышение риска развития острого коронарного синдрома у больных, получавших репаглинид, по сравнению с метформином или акарбозой. Однако причинно-следственной связи при этом не установлено.
Желудочно-кишечные расстройства: редко — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, запор; частота не установлена — тошнота.
В клинических исследованиях отмечены такие желудочно-кишечные расстройства, как боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор. Частота и выраженность этих симптомов не отличались от таковых при приеме других пероральных стимуляторов секреции инсулина.
Гепатобилиарные расстройства: очень редко — нарушения функции печени.
Тяжелые нарушения функции печени отмечают очень редко, при этом не установлена их связь с приемом репаглинида; очень редко — повышение активности печеночных ферментов. В большинстве случаев оно было умеренным и кратковременным. Лишь очень малое количество больных было вынуждено прервать лечение препаратом из-за повышения активности печеночных ферментов.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: частота не установлена — реакции гиперчувствительности.
Реакции гиперчувствительности на препарат могут проявляться в виде покраснения, зуда и крапивницы.

репаглинид назначают в случаях неудовлетворительного контроля уровня глюкозы в крови на фоне диеты и физических упражнений.
Репаглинид, подобно другим стимуляторам секреции инсулина, может вызвать развитие гипогликемии. При комбинированном лечении риск возникновения гипогликемии повышается. Если больной, у которого с помощью пероральных гипогликемизирующих препаратов достигнута стабилизация контроля гликемии, подвергается стрессу (лихорадка, травма, инфекционные заболевания или оперативные вмешательства), у него возможно ухудшение контроля гликемии. В таких случаях может возникнуть необходимость прервать прием репаглинида и временно перейти на введение инсулина.
У многих больных с увеличением периода приема пероральных гипогликемизирующих препаратов снижается их гипогликемический эффект. Это может быть связано с прогрессированием тяжести диабета или с ослаблением реакции организма на препарат. Этот феномен называется вторичной недостаточностью, ее следует отличать от первичной недостаточности, при которой больной не реагирует на препарат, принятый впервые.
Перед тем как установить диагноз вторичной недостаточности, необходимо попытаться изменить дозу, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по режиму питания и физических нагрузок.
До настоящего времени не проведено клинических исследований у пациентов в возрасте <18 и >75 лет.
Подбор доз ослабленным и истощенным больным следует проводить особенно тщательно, чтобы избежать развития гипогликемии (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Особые группы больных
Печеночная недостаточность. При приеме обычных доз у больных с нарушениями функции печени концентрация репаглинида и его метаболитов может быть выше, чем с нормальной функцией печени. Вот почему пациентам с нарушенной функцией печени необходимо соблюдать осторожность при приеме репаглинида (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Следует увеличить интервалы при приеме дозы для того, чтобы в полной мере оценить реакцию больного (см. Фармакокинетика).
Почечная недостаточность. Хотя между уровнем репаглинида и клиренсом креатинина отмечена слабая корреляция, клиренс этих соединений в плазме крови больных с тяжелой почечной недостаточностью снижается. Поскольку у больных диабетом, осложненным почечной недостаточностью, чувствительность к инсулину повышается, необходимо соблюдать осторожность при подборе дозы препарата (см. Фармакокинетика).
Период беременности и кормления грудью. Исследования по применению репаглинида у беременных и кормящих грудью не проводились. Вот почему не представляется возможным оценить безопасность его применения у беременных. В опытах на животных показано, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Нетератогенные пороки развития конечностей выявлены у плодов и новорожденных крысят, рожденных крысами, которым в последнюю стадию беременности и в период лактации вводили высокие дозы препарата. Репаглинид выявлен в молоке экспериментальных животных.
Дети. Репаглинид не рекомендуют применять у детей в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных о безопасности и/или эффективности у этой группы пациентов.
Способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При гипогликемии у больных возможно снижение способности концентрировать внимание и быстроты реакции. Это может представлять определенный риск в ситуациях, когда эти способности становятся особенно важными (например при управлении транспортными средствами или механизмами).
Больным следует советовать принимать предупредительные меры во избежание гипогликемии во время управления транспортными средствами. Это особенно важно для тех, у кого маловыражены симптомы — предвестники гипогликемии, или тех, у кого часто возникают приступы гипогликемии. В этих условиях следует оценить целесообразность управления транспортным средством.

как известно, некоторые препараты могут оказывать влияние на обмен глюкозы. Это следует учитывать при подборе доз репаглинида.
По данным in vitro, в метаболизме репаглинида в основном принимают участие ферменты CYP 2C8 и CYP 3A4. Репаглинид активно поступает в клетки печени при участии белка, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В — organic anion transporting protein). В исследовании на здоровых добровольцах показано, что наиболее важным ферментом метаболизма репаглинида является CYP 2C8. В то же время блокирование CYP 2C8 приводит к незначительному снижению метаболизма репаглинида, поскольку при этом повышается относительный вклад CYP 3A4. Соответственно, метаболизм и клиренс репаглинида могут изменяться при приеме препаратов, ингибирующих активность или индуцирующих синтез ферментов семейства цитохромов Р450. Особую осторожность следует соблюдать при приеме репаглинида одновременно с ингибиторами CYP 2C8 и CYP 3A4. Препараты, ингибирующие ОАТР1В (например циклоспорин), могут также потенциально повышать концентрацию репаглинида в плазме крови.
Следующие препараты могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемичекий эффект репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, циклоспорин, другие противодиабетические препараты, ингибиторы МАО, неселективные блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВП, октреотид, анаболические стероиды, алкоголь.
При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов, проведенном на здоровых добровольцах, установлено, что после одновременного приема 2 раза в сутки 600 мг гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и ОАТР1В1) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значение AUC увеличилось в 8,1 раза, а его С_max в крови — в 2,4 раза. Длительность его T_½ из крови увеличилась с 1,3 до 3,7 ч, что может усилить и пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида. Сочетанное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ),
После одновременного приема 2 раза в сутки по 160 мг триметоприма (слабого ингибитора CYP 2C8) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) значение AUC увеличилось в 1,6 раза, его С_max — в 1,4 раза, a T_½ — в 1,2 раза; при этом статистически достоверного влияния на уровень глюкозы в крови не выявлено. Прием субтерапевтических доз репаглинида не вызывал фармакодинамического эффекта. Поскольку безопасность этой комбинации была установлена для репаглинида в дозе не выше 0,25 мг, а триметоприма — в дозе 320 мг, одновременный прием этих препаратов следует проводить с осторожностью. Если будет принято решение о необходимости лечения комбинацией этих препаратов, то следует проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови, а также клинического состояния больного.
Рифампицин, мощный индуктор СУР ЗА4 и СУР2 С8, действует как индуктор и ингибитор метаболизма репаглинида. Прием в течение 7 дней рифампицина в дозе 600 мг с добавлением на 7-й день репаглинида (4 мг 1 раз в сутки) привело к снижению значения AUC на 50% (результат комбинированной индукции и ингибирования). Если репаглинид принимали через 24 ч после приема последней дозы рифампицина, значение AUC уменьшалось на 80% (результат индукции).
При одновременном лечении рифампицином и репаглинидом необходимо подобрать дозу последнего, которая должна основываться на данных тщательного мониторинга концентрации глюкозы в крови в следующие сроки: в начале приема рифампицина (острое ингибирование), через несколько дней приема рифампицина (комбинированная индукция и ингибирование), после отмены приема рифампицина (только индукция) и через 1 нед после прекращения приема рифампицина, когда пройдет его индуктивный эффект.
Прием 2 раза в сутки по 200 мг кетоконазола (мощный ингибитор СУР ЗА4) одновременно с репаглинидом (4 мг 1 раз в сутки) увеличивает значения AUC и С_max в 1,2 раза; при этом профиль концентрации глюкозы изменяется менее чем на 8%.
Одновременное с репаглинидом применение 100 мг итраконазола (ингибитора СУР ЗА4) также исследовали на здоровых добровольцах. Установлено, что при этом значение AUC увеличивается в 1,4 раза. Существенных изменений уровня глюкозы в крови у испытуемых не отмечено.
После приема 2 раза в сутки по 250 мг кларитромицина (ингибитор СУР ЗА4) и репаглинида (0,25 мг 1 раз в сутки) AUC увеличивалась в 1,4 раза, С_max — в 1,7 раза. При этом значения площади под кривой «концентрация инсулина в сыворотке крови — время» увеличились в 1,5 раза (С_max — в 1,6 раза). Механизм этого взаимодействия пока не выяснен.
В исследовании на практически здоровых добровольцах, принимавших репаглинид (0,25 мг), показано, что циклоспорин (100 мг), который является ингибитором цитохрома ЗА4 (СУР ЗА4) и мощным ингибитором ОАТР1В, в 1,8 раза повышает С_max репаглинида и в 2,5 раза увеличивает AUC.
Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы гипогликемии.
Одновременный прием циметидина, нифедипина, эстрогена или симвастатина (субстраты СУР ЗА4) с репаглинидом существенно не влияет на значения показателей его фармакокинетики.
Исследования взаимодействия лекарственных препаратов, проведенные на здоровых добровольцах, свидетельствуют, что репаглинид не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина, теофилина и варфарина. Поэтому при приеме этих средств одновременно с репаглинидом не следует проводить подбор доз.
Следующие препараты могут ослаблять гипогликемический эффект репаглинида: пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, тиазиды, кортикостероиды, даназол, тиреоидные гормоны и симпатомиметики. Одновременный прием пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) существенно не влияет на общую биодоступность репаглинида, хотя при этом пик его концентрации достигается раньше. Репаглинид не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность левоноргестрела, хотя его влияние на биодоступность этинилэстрадиола не может быть исключено. При назначении или отмене приема перечисленных выше препаратов у больных, получающих репаглинид, необходимо тщательно контролировать изменения уровня гликемии.

в клинических исследованиях больные сахарным диабетом II типа в течение 6 нед получали репаглинид в еженедельно повышающихся дозах от 4 до 20 мг перед каждым из четырех приемов пищи. При этом зарегистрировано небольшое число побочных реакций, не связанных со снижением уровня глюкозы в крови. Поскольку в этом исследовании возможности возникновения гипогликемии препятствовала повышенная калорийность пищи, относительная передозировка могла привести к выраженному снижению концентрации глюкозы в крови и развитию симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, тремор, головная боль и др.). При возникновении таких симптомов следует принять адекватные меры, направленные на нормализацию уровня глюкозы в крови (прием углеводов внутрь). При более тяжелой гипогликемии, сопровождающейся судорогами, потерей сознания или коматозным состоянием, следует ввести глюкозу в/в.

в сухом месте при температуре 15–25 °С. Хранить в оригинальной упаковке.