Логуфен^® раствор оральный (Logufen^® oral solution) (550046) - инструкция по применению ATC-классификация

Леветирацетам - 100 мг/мл

Фармакодинамика. Леветирацетам является производным пиролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличающийся от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са²⁺ путем частичного угнетения тока через Са²⁺ каналы N-типа и снижение высвобождения Са²⁺ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство (в ранговом порядке) леветирацетама и аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.
Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не оказывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.
У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама .
Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предусмотреть исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.
У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального применения и через 4 ч после приема орального раствора).
Взрослые и подростки
Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная пероральная биодоступность составляет около 100%. C_max достигается через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в день. C_max обычно составляет 31 мкг/мл и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды.
Распределение. Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.
Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным методом метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался вследствие гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй — вследствие разключения пирролидонового кольца (0,9% от дозы).
Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.
Взаимное превращение энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.
В процессе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы и UGT. Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro .
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1 .
Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4.
Данные in vitro и in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими лекарственными средствами или наоборот маловероятно.
Выведение. Т_½ препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.
Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось почками (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 ч). С калом выводилось всего 0,3% дозы.
Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 ч). Это связано с нарушениями функции почек в данной популяции (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции почек
Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 ч (в период между сеансами диализа) и 3,1 часа (при проведении диализа). В течение обычного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Педиатрическая популяция
Дети от 4 до 12 лет
После применения однократной дозы (20 мг/кг) детям, больным эпилепсией (возрастом от 6 до 12 лет), Т_½ леветирацетама составлял 6 ч. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (возрастом от 4 до 12 лет) леветирацетам всасывался быстро. C_max достигалось через 0,5-1 ч после приема дозы. C_max и AUC росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 ч, видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.
Младенцы и дети от 1 месяца до 4 лет
После применения однократной дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (возрастом от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, C_max наблюдалось примерно через 1 ч после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствуют, что Т_½ был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).
Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов от 1 месяца до 16 лет, свидетельствуют о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимом объеме распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у новорожденных младшего возраста, с увеличением возраста детей уменьшался и был незначительным у детей примерно 4 лет.
Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при сопутствующем применении индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:
- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.
Как дополнительная терапия при лечении:
- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей от 1 месяца, больных эпилепсией;
миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
- первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать после разведения в стакане воды или бутылке для кормления. После перорального применения может ощущаться горький привкус леветирацетама.
Монотерапия
Взрослые и подростки от 16 лет. Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет рекомендуется начинать с дозы 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до начальной терапевтической — 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки). Далее дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут (по 1500 мг 2 раза в сутки).
Дети и подростки в возрасте до 16 лет
Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии детям и подросткам младше 16 лет не установлены.
Данные отсутствуют.
Дополнительная терапия
Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от возраста, массы тела и дозы.
Взрослые (≥18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки). С этой дозы можно начинать в первый день лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) каждые 2–4 недели.
Дети в возрасте 6–23 месяцев, дети (2–11 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг
Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Детям с массой тела 50 кги больше применять те же дозы, что и взрослым.
Таблица 1
Рекомендуемые дозы для младенцев от 6 месяцев, детей и подростков

⁽¹⁾ Детям с массой тела 25 кг или менее лечения следует начать препаратом Логуфен, 100 мг/мл, раствором оральным.
⁽²⁾ Детям с массой тела 50 кги более применять те же дозы, что и взрослым.
Младенцы от 1 до <6 месяцев
Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки.
В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Младенцам лечение следует начать препаратом Логуфен, 100 мг/мл, раствором оральным.
Таблица 2
Дозы, рекомендованные для младенцев от 1 до 6 месяцев.

Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Коррекция дозы пациентам пожилого возраста необходима только при нарушении функции почек (см. Пациенты с нарушением функции почек ниже).
Пациенты с нарушением функции почек
Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.
Взрослым пациентам дозу следует корректировать, как показано в таблице 3 ниже. Для коррекции дозы необходимо определить клиренс креатинина пациента (КК) в мл/мин.
У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более УК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по формуле:
УК (мл/мин) = ([140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)/ 72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)) × 0,85 (для женщин).
Затем УК скорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:
УК (мл/мин/1,73м²) = (УК (мл/мин)/ППТ пациента (м²)) × 1,73. Таблица 3
Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кги более с нарушением функции почек

⁽¹⁾В первый день лечения рекомендуется применить дозу нагрузки леветирацетама 750 мг.
⁽²⁾После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250–500 мг.
Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.
Для подростков, детей и грудных детей КК в мл/мин/1,73 м 2 можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):
УК (мл/мин/1,73 м²) = рост (см) × ks/креатинин плазмы крови (мг/дл).
У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks=0,7.
Таблица 4
Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек

⁽¹⁾ Для дозирования до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозировку невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять препарат Логуфен , 100 мг/мл, раствор оральный. ⁽²⁾ В первый день лечения рекомендуется применить дозу нагрузки леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).
⁽³⁾ В первый день лечения рекомендуется нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
⁽⁴⁾ После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).
⁽⁵⁾ После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не полностью отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.
Дети
Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.
Младенцам и детям до 6 лет желательно применять препарат Логуфен, 100 мг/мл, раствор оральный. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять препарат Логуфен, 100 мг/мл, раствор оральный.
Прекращение лечения
В случае необходимости отмены лечения прекращение приема леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг уменьшать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; младенцам от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела меньше 50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели, младенцам в возрасте до 6 месяцев дозу следует снижать не более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пиролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головные боли, повышенная утомляемость и головокружение. Проводимый профиль побочных явлений основывается на обобщающем анализе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний. Эти данные дополняются применением леветирацетама в расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама обычно похож в разных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по разным установленным показаниям при эпилепсии.
Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (применительно к взрослым, подросткам, детям и младенцам в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, перечислены в таблице 5 по классам систем органов с определением их частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).
Таблица 5

*Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.
Описание отдельных побочных реакций
Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения леветирацетама.
При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.
Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимы после прекращения лечения.
Дети
Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях при эпилепсии. Результаты безопасности применения препарата детям, полученные в процессе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Почечная недостаточность
Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определить дозу препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Острое поражение почек
Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.
Количество клеток крови
Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ количества клеток крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушение свертывания крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид
У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать по признакам депрессии, суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслях и поведении своему врачу.
Аномальное и агрессивное поведение
Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и злость. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, следует контролировать развитие признаков психических расстройств, а именно существенных изменений настроения и/или характера. При появлении такого поведения следует провести коррекцию терапии или рассмотреть вопрос о постепенном прекращении применения леветирацетама. При необходимости прекращения применения препарата следует делать согласно рекомендациям, описанным в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Усиление приступов
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, леветирацетам редко может усилить частоту и тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте в большинстве случаев сообщали в течение первого месяца после начала приема или увеличения дозы леветирацетама, и он был обратимым после прекращения приема или уменьшения дозы. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае обострения эпилепсии.
Удлинение интервала QT на ЭКГ
В постмаркетинговый период сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT. на электрокардиограмме. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT; при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на интервал QT; пациентам с заболеваниями сердца или нарушениями водно-электролитного баланса.
Дети
Имеющиеся данные о пациентах детского возраста не указывают на влияние на рост и половое созревание. Но отдаленные последствия возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит метилпарабен (E218) и пропилпарабен (E216), которые могут вызывать аллергические проявления (возможно отсроченные). Также препарат содержит жидкий мальтит, в связи с чем следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство, в случае установленной непереносимости некоторых сахаров.
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия на дозу, т.е. практически свободное от натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует посмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к нападению судорог, что может иметь сейрозные последствия для женщины и нерожденного ребенка. В случае возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилетическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии в зависимости от комбинации препаратов.
Беременность
Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение I триместра), не свидетельствуют о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся влиянию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (приблизительно 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержке развития нервной системы. Леветирацетам можно использовать в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять низкую эффективную дозу. Физиологические изменения в период беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в ІІІ триместре (до 60% исходной концентрации перед беременностью). Беременным женщинам, получающим лечение леветирацетамом, следует обеспечить надлежащее клиническое сопровождение.
Период кормления грудью
Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.
Воздействие на репродуктивную функцию
Не выявлено влияния на репродуктивную функцию у животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из–за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с воздействием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность, занимаясь деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Противоэпилептические препараты
Леветирацетам не влияет на другие противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевую кислоту, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они со своей стороны не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Как и у взрослых, отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.
Дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферменты, индуцирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.
Пробенецид
Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.
Метотрексат
Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.
Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина ; протромбиное время оставалось неизменным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, со своей стороны, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.
Слабительные средства
В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.
Еда и алкоголь
Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько снижена при приеме вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Симптомы. При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, запятая.
Лечение. В случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке. После первого вскрытия флакона препарат хранить не более 28 дней.