ФЕМОСТОН®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой комби-уп., 1мг/ 1 мг+10 мг, № 28, № 56

Комби-упаковка состоит: таблетка эстрадиола 1 мг (белого цвета) и таблетка эстрадиола и дидрогестерона 1 мг+10 мг (серого цвета).

№  UA/4836/01/01 от 30.05.2016 до 30.05.2021 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой комби-уп., 2 мг/ 2 мг + 10 мг, № 28

Комби-упаковка состоит: таблетка эстрадиола 2 мг (кирпично-красного цвета) и таблетка эстрадиола и дидрогестерона 2 мг+10 мг (желтого цвета).

№  UA/4836/01/02 от 30.05.2016 до 30.05.2021 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Эстрадиол. Активный компонент 17β-эстрадиол химически и биологически подобен женскому половому гормону эстрадиолу. Он замещает потерю продукции собственного эстрогена у женщин в период менопаузы и уменьшает выраженность симптомов менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон. Дидрогестерон — это активный при пероральном применении прогестаген, действие которого сопоставимо с действием прогестерона, вводимого парентерально.

В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, если не применяется прогестаген, они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск у женщин с сохраненной маткой.

Данные клинических исследований

Уменьшение выраженности симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений

Уменьшение выраженности симптомов менопаузы отмечалось во время первых нескольких недель лечения. Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, отмечались у 89% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28-й день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировали у 22% женщин в первые 3 мес лечения и у 19% женщин — в течение 10–12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) отмечалась в 12% циклов во время первого года лечения.

Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, возникали у 76% женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагеновой фазы (в среднем на 28-й день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения возникали примерно у 23% женщин в первые 3 мес лечения и у 15% женщин — в течение 10–12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) отмечалась в 21% циклов во время первого года лечения.

Профилактика остеопороза. Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани (ПКТ) является дозозависимым. Защитный эффект эстрогенов действует только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы такая же, как и у женщин, не получавших указанную терапию.

Данные исследования Women Health Initiative (WHI) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой ПКТ и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены.

После 2 лет лечения препаратом Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ в поясничном отделе позвоночника повысилась на 6,7±3,9% (среднее значение ± стандартное отклонение). ПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 94,5% женщин.

У женщин, принимавших препарат Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в поясничном отделе позвоночника повысилась на 5,2±3,8% (среднее значение ± стандартное отклонение). ПКТ в поясничном отделе позвоночника возросла или осталась неизмененной у 93,0% женщин.

Фемостон также влиял на ПКТ бедренной кости.

После 2 лет лечения препаратом Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ повысилась на 2,6±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) в шейке бедренной кости, на 3,5±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела и на 4,1±7,4% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне треугольника Варда. ПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, у 71–88% женщин.

После 2 лет терапии препаратом Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в шейке бедренной кости повысилась на 2,7±4,2% (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5±5,0% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертела и на 2,7±6,7% (среднее значение ± стандартное отклонение) — в треугольнике Варда. ПКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизменной после лечения Фемостоном, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, у 67–78% женщин.

Фармакокинетика

Эстрадиол

Всасывание. Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро всасывается в ЖКТ.

В табл. 1 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.

Cav — равновесная концентрация.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Параметры E2 E1 Параметры E1S
Cmax(пг/мл) 71 (36) 310 (99) Cmax (нг/мл) 9,3 (3,9)
Cmin (пг/мл) 18,6 (9,4) 114 (50) Cmin (нг/мл) 2,099 (1,340)
Cav (пг/мл) 30,1 (11,0) 194 (72) Cav (нг/мл) 4,695 (2,350)
AUC0-24 (пг·ч/мл) 725 (270) 4767 (1857) AUC0-24 (нг·ч/мл) 112,7 (55,1)

Эстрадиол 2 мг

Параметры E2 E1 Параметры E1S
Cmax (пг/мл) 103,7 (48,2) 622,2 (263,6) Cmax (нг/мл) 25,9 (16,4)
Cmin (пг/мл) 48 (30) 270 (138) Cmin (нг/мл) 5,7 (5,9)
Cav (пг/мл) 68 (31) 429 (191) Cav (нг/мл) 13,1 (9,4)
AUC0-24 (пг·ч/мл) 1619 (733) 10 209 (4561) AUC0-24 (нг·ч/мл) 307,3 (224,1)

Распределение. Эстрогены определяются в несвязанном или связанном состоянии. Около 98–99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30–52% — с альбумином и около 46–69% — с глобулином, связывающим половые гормоны.

Биотрансформация. После перорального приема эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут способствовать эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может проходить через энтерогепатическую циркуляцию.

Выведение. В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. T½ составляет 10–16 ч. Эстрогены секретируются в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени. При ежедневном пероральном приеме препарата Фемостон концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через 5 дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке с 8-го по 11-й день приема.

Дидрогестерон

Всасывание. После перорального приема дидрогестерон быстро всасывается c Tmax 0,5–2,5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона (пероральная доза 20 мг по сравнению с в/в инфузией 7,8 мг) составляет 28%.

В табл. 2 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД).

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

Параметры Д ДГД
Cmax (нг/мл) 2,54 (1,80) 62,50 (33,10)
Cmin (нг/мл) 0,13 (0,07) 3,70 (1,67)
Cav (нг/мл) 0,42 (0,25) 13,04 (4,77)
AUC0-24 (нг·ч/мл) 9,14 (6,43) 311,17 (114,35)

Распределение. После в/в введения дидрогестерона равновесный объем распределения составляет около 1400 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90%.

Биотрансформация. После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровень основного активного метаболита 20α-ДГД достигает пика примерно через 1,5 ч после приема дозы. Уровни ДГД в плазме крови в основном выше по сравнению с исходным веществом. Отношение AUC и Cmax ДГД и дидрогестерона составляют около 40 и 25 соответственно. Средний конечный T½ дидрогестерона и ДГД колеблется между 5–7 и 14–17 ч соответственно.

Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение. После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет 6,4 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 ч. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени. Фармакокинетика при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 10 мг. Сравнение кинетики одноразовой и многоразовой доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не меняется в результате повторного применения. Равновесное состояние достигалось после 3 дней лечения.

ПОКАЗАНИЯ

ЗГТ для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в постменопаузальный период не ранее чем через 6 мес с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов. Фемостон следует применять пациентам только в случае непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

ПРИМЕНЕНИЕ

Фемостон применяют перорально ежедневно в соответствии с непрерывным последовательным режимом так, как описано ниже.

Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла.

После чего в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке.

После окончания 28-дневного цикла, на 29-й день, следует сразу же начинать новый 28-дневный цикл.

Циклы лечения следуют друг за другом и являются непрерывными.

Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальный период как начальную и поддерживающую дозы следует принимать минимальную эффективную дозу, а продолжительность периода лечения должна быть как можно более короткой (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В целом, последовательное комбинированное лечение следует начинать с препарата Фемостон, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от клинического ответа.

У женщин, не применяющих ЗГТ, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной ЗГТ, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, которые переходят с циклической или непрерывной последовательной ЗГТ, лечение следует начинать сразу со следующего дня после окончания предыдущего цикла.

Если прием таблетки пропущен, рекомендуется продолжать с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В случае пропуска приема таблетки может повышаться вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

Фемостон можно принимать независимо от приема пищи.

Дети. Отсутствует целесообразность применения препарата Фемостон у этой категории пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы; установленные или подозреваемые эстрогензависимые опухоли (например рак эндометрия); вагинальные кровотечения невыясненного генеза; нелеченная гиперплазия эндометрия; активная венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий); наличие тромбофилических расстройств (например дефицит протеина C, протеина S или антитромбина см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); острое или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например стенокардия, инфаркт миокарда); острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, при котором показатели функции печени не нормализовались; известная гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных компонентов препарата; порфирия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, применявших терапию эстрадиолом/дидрогестероном при проведении клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез и боль в пояснице.

Во время клинических исследований (n=4929) отмечались побочные реакции, представленные в табл. 3, с указанной ниже частотой.

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто

(≥1/10)

Часто

(≥1/100, <1/10)

Нечасто

(≥1/1000, <1/100)

Редко

(≥1/10 000, <1/1000)

Инфекции и паразитарные заболевания   Вагинальный кандидоз Циститподобный синдром  
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные     Увеличение размера миомы  
Со стороны системы крови и лимфатической системы       Гемолитическая анемия*
Со стороны иммунной системы     Гиперчувствительность  
Со стороны психики   Депрессия, нервозность Влияние на либидо  
Со стороны ЦНС Головная боль Мигрень, головокружение Менингиома*
Со стороны органа зрения       Увеличение кривизны роговицы*.

Непереносимость контактных линз*

Со стороны сердца Инфаркт миокарда
Сосудистые расстройства     ВТЭ*, АГ, заболевания периферических сосудов, варикоз Инсульт*
Со стороны ЖКТ Боль в животе Тошнота, рвота, метеоризм Диспепсия  
Со стороны гепатобилиарной системы     Нарушение функции печени (в некоторых случаях с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря  
Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Аллергические кожные реакции (например сыпь, крапивница, зуд)   Ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться при отмене лечения*
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в спине     Судороги нижних конечностей*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Боль/чувствительность молочных желез Нарушение менструального цикла (включая постменопаузальные кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олигорею/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, цервикальные выделения Увеличение молочных желез, предменструальный синдром  
Общие нарушения и реакции в месте введения   Астенические состояния (астения, усталость, плохое самочувствие), периферический отек    
Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования   Увеличение массы тела Уменьшение массы тела  

*Побочные реакции, о которых сообщалось из спонтанных сообщений и которые не отмечались во время клинических исследований, добавлены в частоту «редко».

Риск возникновения рака молочной железы. Сообщается о повышенном до двух раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогеном, существенно ниже, чем у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.

Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициатива ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative — WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования Million Women Study (MWS).

Таблица 4. Исследование MWS: рассчитан дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, никогда не принимавших ЗГТ, за 5-летний период1 Отношение риска# Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ, за 5-летний период (95% доверительный интервал (ДИ))
ЗГТ с применением только эстрогенов
50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3)
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50–65 9–12 1,7 6 (5–7)
#Отношение общего риска. Отношение риска не является постоянным и будет повышаться с увеличением продолжительности лечения.

Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы отличается в странах ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также пропорционально изменится.

1Взяты от базовых показателей заболеваемости в развитых странах.

Таблица 5. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Заместительная гормональная монотерапия эстрогеном КЛЭ1
50–79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6–0)2
КЛЭ + МПА3 комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ4
50–79 14 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9)
1КЛЭ — конъюгированный лошадиный эстроген.

2WHI исследование с участием женщин с отсутствующей маткой, которое не показало повышения риска развития рака молочной железы.

3МПА — медроксипрогестерона ацетат.

4При ограниченном анализе с участием женщин, не применявших ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.

Риск рака эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой. Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ с использованием только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В зависимости от длительности монотерапии эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить такое повышение риска. В исследовании MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичника. Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском развития рака яичника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По данным метаанализа, полученным из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичника у женщин, проходивших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте 50–54 лет, применявших ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин в возрасте 50–54 лет, не применявших ЗГТ, рак яичника диагностируют примерно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ниже представлены результаты исследования WHI.

Таблица 6

Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

Возрастной диапазон, лет Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Пероральная ЗГТ только эстрогеном*
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
Пероральный прием комбинации эстрогена и прогестагена
50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)

*Исследование с участием женщин с отсутствующей маткой.

Риск ИБС. Риск ИБС несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Риск ишемического инсульта. Применение монотерапии эстрогеном и комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не повышается на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но, поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 7

Объединенные данные исследований WHI: дополнительный риск ишемического инсульта* в течение 5-летнего применения

Возрастной диапазон, лет Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет Отношение риска и 95% ДИ Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95% ДИ)
50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)

*Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не выявлено.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген-прогестагеновой терапией:

новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия и рак яичника; увеличение размера менингиомы;

нарушения со стороны иммунной системы: системная красная волчанка;

нарушения обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;

нарушения со стороны ЦНС: возможны деменция, хорея, обострение эпилепсии;

нарушения со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;

нарушения со стороны ЖКТ: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);

со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи;

нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, эрозия шейки матки;

врожденные и наследственные генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;

отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

для купирования симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы лечение с помощью ЗГТ следует начинать, только если эти симптомы в значительной степени неблагоприятно влияют на качество жизни. Регулярно необходимо проводить тщательную оценку пользы и рисков ЗГТ, как минимум ежегодно, и лечение целесообразно продолжать, только если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение пользы и риска у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение. Перед началом ЗГТ или в случае необходимости обновления ЗГТ после перерыва необходимо выяснить полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез). Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо делать, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объем которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. ниже «Рак молочной железы»). Регулярное обследование молочных желез, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с действующими руководствами для здоровых женщин, учитывая медицинские потребности индивидуально для каждой женщины.

Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток. При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и/или их ухудшении в период беременности либо предыдущей гормональной терапии пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон. К ним относятся:

  • лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
  • факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);
  • факторы риска эстрогензависимых опухолей, например первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
  • АГ;
  • заболевания печени (например аденома печени);
  • сахарный диабет с сосудистыми симптомами или без них;
  • желчнокаменная болезнь;
  • мигрень или (сильная) головная боль;
  • системная красная волчанка;
  • гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
  • эпилепсия;
  • БА;
  • отосклероз;
  • менингиома.

Причины для немедленного прекращения терапии. ЗГТ необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:

  • появление желтухи или нарушения функции печени;
  • значительное повышение АД;
  • появление впервые мигренеподобной головной боли;
  • беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома. У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается при длительном применении ЗГТ только эстрогенами. Замеченное повышение риска развития рака эндометрия у женщин, принимающих только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз по сравнению с теми, кто не принимает их, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном в течение по меньшей мере 12 дней в месяц на 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с сохраненной маткой предотвращает чрезмерный риск, ассоциированный с применением только препаратов эстрогена.

В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они развиваются через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину, в том числе путем проведения биопсии эндометрия для исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы. Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске возникновения рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ, и, вероятно, также у женщин, применяющих только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от длительности применения.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI, так и эпидемиологические исследования согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Повышенный риск становится очевидным примерно после 3 лет (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Монотерапия эстрогеном. Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, принимающих ЗГТ только препаратами эстрогена. В экспериментальных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Повышенный риск становится очевидным уже через несколько лет применения и повышается по мере увеличения длительности применения, однако после прекращения лечения возвращается к исходному уровню в течение нескольких (максимум 5) лет.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичника. Рак яичника возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном как ЗГТ; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и снижается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследования WHI, свидетельствуют, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такой патологии более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациентки с известными тромбофилическими осложнениями имеют повышенный риск ВТЭ, а ЗГТ может дополнительно повышать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана для этой группы пациенток (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются: применение эстрогенов, старший возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс масы тела >30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и карцинома. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ не существует.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять меры для предупреждения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4–6 нед до вмешательства. Лечение можно возобновлять, только когда женщина полностью восстановит свою подвижность.

Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени семейного тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (с помощью скрининга выявляют только часть тромбофилических расстройств).

Если идентифицировано врожденное тромбофилическое расстройство, сопровождающееся тромбозом у членов семьи в анамнезе, или если расстройство является тяжелым (например недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С либо комбинация расстройств), ЗГТ противопоказана.

У женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат нужно немедленно отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например мучительной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

ИБС. Нет полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые принимали комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень незначительное у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет увеличиваться в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогеном. Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, принимающих монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт. Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением до 1,5 раза риска ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Другие состояния

  • Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушениями функции сердца или почек.
  • Женщины с имеющейся ранее гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или ЗГТ, поскольку в редких случаях у женщин с данной патологией уровень ТГ в плазме крови значительно повышался при лечении эстрогенами, что приводило к панкреатиту.
  • Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к повышению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, которую определяют по уровню связанного с белком йода, уровням тироксина (Т4) (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или уровням трийодтиронина (Т3) (с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшено в результате повышенных уровней ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в плазме, кортикоидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных и/или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться концентрации других белков плазмы крови (ангиотензин-ренин субстрата, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).
  • ЗГТ не улучшает когнитивных функций. Нет доказательств повышенного риска возможной деменции у женщин, начинающих лечение комбинированными препаратами или препаратами эстрогена в возрасте старше 65 лет.
  • Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
  • Фемостон не относится к средствам контрацепции.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом Фемостон, прием препарата следует немедленно прекратить.

Достаточных данных относительно применения эстрадиола/дидрогестерона женщинам в период беременности нет.

В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенов было связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако из-за смешанных факторов во время беременности нельзя окончательно определить влияние прогестагенов на развитие гипоспадии.

На сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного воздействия на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного или токсического риска для плода.

Кормление грудью. Фемостон не показан к применению в период кормления грудью.

Влияние на способность забеременеть. Фемостон не показан к применению женщинам детородного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Фемостон не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

исследование лекарственных взаимодействий не проводили.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться

  • Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ с известной способностью индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Это, в частности, касается ферментов P450. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).
  • Несмотря на то что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы, они на самом деле имеют индуцирующий эффект при одновременном применении с нестероидными гормонами.
  • Растительные препараты, компонентом которых является зверобой перфорированный (Hypericum perforatum), могут также усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов).
  • Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

как эстрадиол, так и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое или симптоматическое лечение.

Описанная выше информация также касается передозировки у детей.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Femoston Compendium — UAFSN170332

Дата добавления: 23.04.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой