Лепонекс^® (Leponex^®)

Клозапин - 100 мг

устойчивая к терапии шизофрения. Лепонекс следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам со следующими определениями.
Резистентность к стандартным нейролептикам — это состояние применяется, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода не привели к адекватному клиническому улучшению.
Непереносимость стандартных нейролептиков — это состояние применяется, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.
Риск рецидива суицидальных попыток. Лепонекс показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.
Психотические расстройства, которые развиваются при болезни Паркинсона в случае, если стандартная терапия оказалась неэффективной. Лепонекс показан для лечения психотических расстройств, развивающихся при болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля психотических симптомов и/или появление функционально неприемлемого увеличения выраженности моторных симптомов после применения следующих мероприятий:

• отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
• попытка снизить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.

дозы препарата подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.
Начинать лечение препаратом Лепонекс необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥3500/мм³ (3,5·10⁹/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм³ (2,0·10⁹/л) и показатели находятся в пределах стандартизованного нормального диапазона значений.
Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Лепонекс, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Рекомендуется нижеследующее дозирование.
Устойчивая к терапии шизофрения
Начальная доза. В 1-й день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в сутки, и 1 или 2 таблетки 25 мг на 2-й день. При хорошей переносимости дозу можно постепенно повышать на 25–50 мг/сут до достижения дозы 300 мг/сут в течение 2–3 нед. После этого при необходимости суточную дозу можно повысить до 50–100 мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.
Терапевтический диапазон. У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300–450 мг/сут в несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться более низкие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг/сут.
Суточную дозу можно разделить на неравные дозы, большую следует принять перед сном.
Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы, в таких случаях целесообразно постепенное повышение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сут.
Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу препарата. Лечение следует проводить в течение не менее 6 мес. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразен одноразовый вечерний прием препарата.
Отмена терапии. В случае запланированного прекращения лечения препаратом Лепонекс рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. При необходимости резкой отмены препарата (например из-за лейкопении) следует внимательно наблюдать пациента из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
Восстановление терапии. Если после последнего приема препарата Лепонекс прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечали остановку дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.
Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом Лепонекс. Как правило, Лепонекс не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Лепонекс необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 нед. Лечение препаратом Лепонекс может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 ч после полного прекращения приема другого нейролептика.
Риск суицидальных попыток у пациентов. Рекомендации по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.
Психотические расстройства, развивающиеся при болезни Паркинсона, в случае, если стандартная терапия оказалась неэффективной. Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сут (½ таблетки 25 мг), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшее повышение дозы должно быть на 12,5 мг, с максимальным повышением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которая не должна быть достигнута к концу 2-й недели. Суточную дозу следует преимущественно принимать однократно вечером.
Средняя эффективная доза, как правило, составляет 25–37,5 мг/сут. Если лечение в течение не менее одной недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно повышать на 12,5 мг в неделю.
Дозу 50 мг/сут следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сут.
Повышение дозы следует ограничить или прекратить, если возникают ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. АД необходимо контролировать в первые недели лечения.
Когда полная ремиссия симптоматики длится минимум 2 нед, можно повысить дозу нейролептика, если повышение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Лепонекса можно повысить с приростами 12,5 мг/нед до максимальной дозы 100 мг/сут, принимая в виде разовой дозы или в 2 приема.
Окончание терапии. Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 нед (лучше — за 2 нед). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный контроль за психическим состоянием пациента, поскольку симптомы могут быстро рецидивировать.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы (в 1-й день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг/сут.
Применение у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями. Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в 1-й день — 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза препарата должна составлять в 1-й день — 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью следует применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

• повышенная чувствительность к клозапину или любому другому компоненту препарата;
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
• токсическая или идиосинкразическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный Лепонексом;
• нарушение функции костного мозга;
• эпилепсия, не поддающаяся контролю;
• алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
• сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например миокардит);
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
• паралитическая непроходимость кишечника;
• Лепонекс не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоз; не следует также применять одновременно депо-нейролептики.

в основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого риск назначения препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, который отмечают при терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения пациентов, получающих клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за состоянием пациента и его опроса с целью предотвращения заболеваемости и смертности.
Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Частота определена на основании спонтанных сообщений и отчетов клинических исследований.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто — агранулоцитоз; редко — анемия, лимфопения; очень редко — тромбоцитопения, тромбоцитоз.
Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Лепонексом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Лепонекса. Для этого следует регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.
В таблице приведена расчетная частота агранулоцитоза¹ для каждого периода лечения препаратом Лепонекс.
Таблица 1. Расчетная частота агранулоцитоза при приеме Лепонекса

¹Данные за период 1989–2001 гг., полученные из реестра Службы мониторинга пациентов, принимающих препарат Лепонекс, в Великобритании.
²Сумма отдельных единиц времени, в течение которого пациенты (исходя из данных реестра) получали Лепонекс, прежде чем у них развился агранулоцитоз. Например, 100 000 пациенто-недель выявлено у 1000 пациентов, внесенных в реестр за 100 нед (100·1000 = 100 000), или у 200 пациентов, которые были внесены в реестр за 500 нед (200·500 = 100 000), прежде чем у них развился агранулоцитоз.
Кумулятивная частота агранулоцитоза, данные о которой получены из реестра Службы мониторинга пациентов, принимающих препарат Лепонекс, в Великобритании (0–11,6 года в 1989–2001 гг.) составляет 0,78%. Большинство случаев (около 70%) зафиксировано в первые 18 нед лечения.
Нарушение обмена веществ: часто/очень часто — увеличение массы тела; редко — нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; очень редко — тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Во время лечения клозапином изредка сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Очень редко у пациентов без гипергликемии в анамнезе, получавших лечение препаратом Лепонекс, зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, которая иногда приводила к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались к нормальным значениям у большинства больных после прекращения лечения Лепонексом; при повторном назначении препарата иногда гипергликемия возникала снова. Хотя у большинства пациентов отмечали факторы риска развития инсулиннезависимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.
Нарушения психики: часто — дизартрия; нечасто — дисфемия; редко — беспокойство, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость и седативный эффект, головокружение; часто — нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидальные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; редко — спутанность сознания, делирий; очень редко — поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.
Лепонекс может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызывать миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром повышении дозы и у пациентов с эпилепсией в анамнезе. В таких случаях необходимо снизить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала подавлять функцию костного мозга. Есть сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение препаратом Лепонекс, возможен делирий.
Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших Лепонекс вместе с другими нейролептиками. При приеме Лепонекса уменьшалась выраженность симптомов поздней дискинезии, развивающихся на фоне приема других нейролептиков.
Со стороны органа зрения: часто — помутнение зрения.
Со стороны сердца: очень часто — тахикардия; часто — изменения на ЭКГ; очень редко — кардиомиопатия, остановка сердца.
Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы препарата. При применении Лепонекса сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности, со стремительным титрованием дозы, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.
У незначительного количества пациентов, получавших лечение препаратом Лепонекс, отмечали изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, выявленные при применении других антипсихотических препаратов, в том числе депрессия сегмента ST и сглаживание или инверсия T-волны, которые возвращались к норме после прекращения применения препарата Лепонекс. Клиническое значение этих изменений остается невыясненным. Однако, такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.
Получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте, миокардите, которые иногда были летальными.
В большинстве случаев миокардит выявляли в течение первых 2 мес от начала лечения препаратом Лепонекс. Кардиомиопатия в целом развивалась в ходе лечения позже.
Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако в настоящее время остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.
Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают устойчивую тахикардию в покое, сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным, включают гриппоподобные симптомы.
Случаи внезапной, смерти невыясненной этиологии, как известно, отмечают среди психически больных, которые получают обычные антипсихотические препараты, а также среди психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи смерти выявляли у пациентов, получавших лечение препаратом Лепонекс, очень редко.
Очень редко регистрировали явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала Q–T, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией по типу «пируэт», хотя убедительной причинно-следственной связи с применением этого лекарственного средства не выявлено.
Со стороны сосудистой системы: часто — АГ, ортостатическая гипотензия, синкопе; редко — тромбоэмболия; частота неизвестна — венозная тромбоэмболия.
Со стороны дыхательной системы: редко — аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижних отделов дыхательных путей, которые могут быть летальными; очень редко — угнетение или остановка дыхания с/без циркуляторного коллапса.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — запор, гиперсаливация; часто — тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; редко — дисфагия; очень редко — увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула.
Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки препарата.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: часто — повышение печеночных ферментов; редко — гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; очень редко — фульминантный некроз печени.
В случае, если развивается желтуха, применение препарата Лепонекс следует прекратить. В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — кожные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи, задержка мочи; очень редко — интерстициальный нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — приапизм.
Общие нарушения: часто — усталость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела; нечасто — злокачественный нейролептический синдром; очень редко — внезапная смерть по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.
Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) зарегистрированы у пациентов, получавших Лепонекс или в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС.
Сообщалось о случаях развития острых реакций отмены препарата.
Лабораторные показатели: редко — повышение уровня КФК.
Заболевания во время беременности, в послеродовой и перинатальный период: частота неизвестна — синдром отмены препарата у новорожденных.
Также из спонтанных сообщений и литературных источников известно о возникновении нижеуказанных нежелательных реакций, частота которых определена как неизвестно.
Со стороны нервной системы: холинергический синдром (после внезапной отмены препарата); изменения ЭЭГ.
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, что может приводить к летальному исходу; стенокардия.
Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.
Со стороны мышечной системы: мышечные спазмы; мышечная слабость; миалгия.
Со стороны печени, желчевыводящих путей: печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функций печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной и требует трансплантации печени.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: ночной энурез; почечная недостаточность.

применение Лепонекса может вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными и должны проводиться согласно официальным рекомендациям.
Из-за рисков, связанных с применением препарата Лепонекс, его назначение возможно, если:
•у пациентов на исходном уровне отмечены нормальные результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥3500/мм³ (3,5·10⁹/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм³ (2,0·10⁹/л)) и
• у пациентов вычисление общего количества лейкоцитов и АКН можно проводить еженедельно в течение первых 18 нед лечения и по крайней мере каждые 4 нед после этого. Мониторинг должен продолжаться в течение всего лечения и 4 нед после полного прекращения лечения препаратом Лепонекс.
Перед началом лечения клозапином пациенту следует провести анализ крови, собрать анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, следует направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.
Врачи, которые назначают этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.
До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента раньше не выявляли нежелательных гематологических реакций в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема препарата. Рецепт на препарат не должен выдаваться на срок более длительный, чем интервал между двумя анализами крови.
В любое время при лечении Лепонексом немедленное прекращение применения препарата является обязательным, если количество лейкоцитов <3000/мм³ (3,0·10⁹/л), или АКН <1500/мм³ (1,5·10⁹/л). Пациентам, которые прекратили применение препарата Лепонекс в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.
При проведении каждой консультации пациенту, принимающему Лепонекс, следует напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения препарата таким пациентам в будущем.
Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения препаратом Лепонекс должны пройти обследование у гематолога.
Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение препаратом Лепонекс можно начать только после получения согласия гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Лепонексом необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥3,5·10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0·10⁹/л [2000/мм³]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18 нед, в дальнейшем — не реже 1 раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг следует продолжать в течение всего периода лечения и 4 нед после полного прекращения применения препарата Лепонекс или до восстановления гематологических показателей. Во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Если во время лечения Лепонексом количество лейкоцитов снижается до 3,5·10⁹/л (3500/мм³) и 3,0·10⁹/л (3000/мм³), или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0·10⁹/л (2000/мм³) и 1,5·10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений соответственно 3000–3500/мм³ (3,0–3,5·10⁹/л) и 1500–2000/мм³ (1,5–2,0·10⁹/л) или выше.
Во время лечения препаратом Лепонекс немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов <3000/мм³ (3,0·10⁹/л), или АКН <1500/мм³ (1,5·10⁹/л ). В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под наблюдением относительно развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение 2 сут, однако применение препарата Лепонекс следует прекратить после проведения первого анализа крови.
После отмены препарата Лепонекс анализ гематологических показателей следует проводить до их восстановления.
Таблица 2. Применение препарата Лепонекс в соответствии с гематологическими показателями

Если после отмены препарата Лепонекс отмечают снижение количества лейкоцитов до уровня <2000/мм³ (2,0·10⁹/л) или абсолютного количества нейтрофилов < 1000/мм³ (1,0·10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями. Пациентам, у которых применение препарата Лепонекс было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат.
Врачам, которые назначают Лепонекс, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения препарата таким пациентам в будущем.
Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями. Пациентам, у которых терапия Лепонексом, длившаяся более 18 нед, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 нед, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 нед. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 нед. Если же терапия Лепонексом была прекращена на 4 нед или более, в течение следующих 18 нед лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата следует титровать повторно.
Другие меры предосторожности. Лепонекс содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
В случае развития эозинофилии рекомендуется отмена препарата Лепонекс, если количество эозинофилов составляет >3000/мм³ (3,0·10⁹/л); повторно лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня <1000/мм³ (1,0·10⁹/л).
В случае развития тромбоцитопении рекомендуется отмена препарата Лепонекс, если количество тромбоцитов <50 000/мм³ (50·10⁹/л).
При проведении лечения препаратом Лепонекс может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции отмечали даже после применения первой дозы препарата. Итак, в начале лечения препаратом Лепонекс необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение пациентов. Мониторинг АД в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.
Анализ баз данных безопасности позволяет предположить, что применение препарата Лепонекс связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в течение первых 2 мес лечения, но не ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением препарата Лепонекс были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный выпот, кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с летальным исходом. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые испытывают постоянную тахикардию в покое, особенно в первые 2 мес лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например невыясненную усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут отмечать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение препаратом Лепонекс следует немедленно прекратить, а пациента необходимо немедленно направить к кардиологу.
Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение препаратом Лепонекс.
Инфаркт миокарда. Получены постмаркетинговые сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существовавшим тяжелым заболеванием сердца.
Удлинение интервала Q–T. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала Q–T.
Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал Q–Tc.
Цереброваскулярные нежелательные явления. Повышение риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений отмечали при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Лепонекс следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.
Метаболические нарушения. Атипичные антипсихотические средства, включая Лепонекс, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.
Гипергликемия. Отмечены также случаи сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Не установлено причинной связи с Лепонексом, хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови возвращался к норме после отмены Лепонекса. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Лепонекса на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе не исследовали. У пациентов, которые применяют Лепонекс и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Лепонекса. Пациентам с диагнозом сахарного диабета, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале и периодически во время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.
Дислипидемия. Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, отмечали у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Лепонекс. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.
Увеличение массы тела. Увеличение массы тела выявляют при применении препарата Лепонекс. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.
Во время лечения препаратом Лепонекс следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку зарегистрировано появление дозозависимых судорог. В таких случаях следует снизить дозу препарата и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.
Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Лепонекс, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения препаратом Лепонекс развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо провести исследование функции печени. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы) или если развиваются симптомы желтухи, лечение препаратом Лепонекс следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Лепонекс следует тщательно контролировать функцию печени.
Лепонекс проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличения предстательной железы и узкоугольной глаукомы. Вероятно из-за своих антихолинергических свойств Лепонекс может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, калового завала и паралитической непроходимости. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима для пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые заведомо могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важно определение и лечение запора.
Во время терапии препаратом Лепонекс пациенты могут отмечать транзиторное повышение температуры тела выше 38 °С с пиком заболеваемости в первые 3 нед лечения. Это повышение температуры тела, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела необходимо тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома. Если данный диагноз подтвержден, применение препарата следует немедленно прекратить и принять соответствующие лечебные меры.
Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее время остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. При проведении анализа доступных данных последующего наблюдения установлено, что прекращение применения клозапина приводило главным образом к нормализации нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение препарата — к повторному возникновению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.
Поскольку применение препарата Лепонекс может быть связано с развитием тромбоэмболии, иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические препараты, часто выявляют приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ следует определить до и во время лечения препаратом Лепонекс и провести профилактические мероприятия по этому поводу.
После внезапного прекращения применения клозапина зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется постепенная его отмена. Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата (например из-за развития лейкопении), пациента следует тщательно наблюдать на предмет повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея .
Применение у пациентов в возрасте от 60 лет. Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы (12,5 мг 1 раз в сутки в 1-й день лечения), затем дозу можно повышать до 25 мг/сут.
Лечение препаратом Лепонекс может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте старше 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.
Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Лепонекс, таким как задержка мочи и запор.
Пациенты в возрасте старше 60 лет с деменцией. Данные, полученные в ходе двух больших наблюдательных исследований, показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, отмечен незначительно повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. Как факторы риска в источниках литературы приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величины риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.
Лепонекс не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте старше 60 лет.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. По клозапину получены лишь ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. Исследования, проведенные на животных, не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие препарата на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, течение родов или послеродовое развитие. При применении препарата в период беременности следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе препарата Лепонекс) в III триместр беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, АГ, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Кормление грудью. Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко животных и влияет на потомство, находящееся на грудном вскармливании. Женщины, получающие лечение препаратом Лепонекс, не должны кормить грудью.
Женщины репродуктивного возраста. В результате перехода с другого нейролептика на Лепонекс возможно восстановление нормальной менструальной функции. Таким образом, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими контрацептивами.
Дети. Безопасность и эффективность лечения препаратом Лепонекс у детей не установлены, поэтому препарат не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В связи со способностью препарата Лепонекс проявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать управления транспортными средствами или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.

противопоказано одновременное применение. Одновременно с Лепонексом не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Лепонекс с депо-нейролептиками длительного действия (обладающими миелосупрессивным потенциалом), поскольку эти вещества при необходимости не могут быть быстро выведены из организма, например, в случае нейтропении.
Ввиду возможного потенцирования седативного эффекта при применении препарата Лепонекс не следует употреблять алкоголь.
Предостережения, включая коррекцию дозы. Лепонекс может вызвать депрессивный эффект наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов на ЦНС. Особая осторожность требуется, когда Лепонекс назначают в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или свойством угнетать дыхание.
Благодаря своим анти-α-адренергическим свойствам Лепонекс может снижать прессорный эффект норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-адренергическим действием и устранять прессорное действие эпинефрина.
Одновременное применение веществ, которые, как известно, подавляют активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к повышению уровня клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется снизить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятны. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, маловероятно, хотя о некоторых из них сообщалось. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови повышается при применении кофеина и снижается почти на 50% после 5 дней без приема кофеина, то при изменении количества выпитого ежедневно кофе может возникнуть необходимость в коррекции дозы клозапина. В случае внезапного прекращения курения концентрация клозапина в плазме крови может повыситься, что приводит к увеличению количества побочных эффектов.
Зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может повысить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не выяснен.
Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности препарата. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие, о котором сообщалось, с клозапином, относятся, например, карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP 1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровня клозапина. Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина, если он применяется в комбинации с этими веществами.
Другое. Одновременное применение с препаратами лития или другими веществами, которые влияют на активность ЦНС, может повыситься риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Зарегистрированы сообщения о редких, но серьезных приступах, в том числе сообщения о начале приступов у пациентов, не болевших эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении Лепонекса с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не определен.
Внимание необходимо уделять пациентам, которые получают сопутствующее лечение другими веществами, являющимися или ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома P450. До настоящего времени клинически значимых взаимодействий не выявлено с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.
Как и при применении других антипсихотических средств, следует проявлять осторожность, когда клозапин назначают с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал Q–Tc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.
Схема взаимодействий лекарственных средств, которые считаются наиболее важными в отношении препарата Лепонекс, приведена в табл. 3. Этот перечень не является исчерпывающим.
Таблица 3. Наиболее частые лекарственные взаимодействия с препаратом Лепонекс

известно, что в случае острой умышленной или случайной передозировки препарата Лепонекс смертность составляет около 12%. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной приемом более 10 000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто раньше не применял Лепонекс, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае — к смерти. У детей младшего возраста прием 50–200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.
Признаки и симптомы. Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.
Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение 6 ч после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрину».
При антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметические средства — физостигмин (проникает через ГЭБ), пиридостигмин или неостигмин.
При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.
При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Эпинефрин и другие β-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).
В случае судорог применяют диазепам или фенитоин в/в медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.
Из-за возможности развития задержки реакций пациента следует наблюдать не менее 5 дней.

при температуре не выше 30 °С.