Циклофосфамид-Хемотека (Cyclophosphamide-Chemoteka)

Циклофосфамид - 1000 мг

фармакодинамика. Циклофосфамид — это цитостатик группы оксазафосфоринов, имеющий сродство с азотистым ипритом.
Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером — альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамида иприт и акролеин).
Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие неспецифичное для фазы клеточного цикла, но специфичное для всего клеточного цикла. Акролеин не проявляет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида.
Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как, например, ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.
Фармакокинетика. Уровень в крови после в/в и перорального дозирования является биоэквивалентным.
Циклофосфамид почти полностью всасывается в ЖКТ. После разовой в/в инъекции радиоактивно меченного циклофосфамида в течение 24 ч происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 ч.
Т_½ циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 ч для взрослых и 4 ч — для детей.
Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови на 50%.
Выделение циклофосфамида и его метаболитов осуществляется преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне клубочковой фильтрации <10 мл/мин.
У пациентов с нарушением функции печени определяется замедленная биотрансформация циклофосфамида. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению Т_½ из плазмы крови. Рекомендуется снизить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1–5 мг/100 мл. Циклофосфамид можно определить в СМЖ и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через фетоплацентарный барьер.
После в/в введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Повышение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяет фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой время-концентрация в плазме крови исходного соединения, скорее всего, в результате аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.

циклофосфамид в комбинации с другими антинеопластическими средствами предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей:
• индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе;
• индукция ремиссии при болезни Ходжкина;
• неходжкинская лимфома (в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания также в виде монотерапии);
• хронический лимфоцитарный лейкоз, если стандартная терапия (хлорамбуцил/преднизон) оказалась неэффективной;
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);
• адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
• палиативная терапия распространенного рака молочной железы;
• распространенный рак яичника;
• мелкоклеточный рак легкого, саркома Юинга;
• нейробластома;
• рабдомиосаркома у детей;
• остеосаркома.
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:
• тяжелых апластических анемиях в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
• остром миелоидном и остром лимфоцитарном лейкозе в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном;
• хроническом миелоидном лейкозе в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.
Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематоза Вегенера.

в/в инфузия.
Циклофосфамид может назначать только опытный онколог.
Дозы следует подбирать для каждого пациента индивидуально.
Нижеприведенные рекомендации относительно режима дозирования можно использовать для детей и взрослых.
Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфоцитарном лейкозе. Циклофосфамид можно применять у детей и взрослых в зависимости от группы риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типичное дозирование с целью индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида в/в, например, в сочетании с цитарабином и меркаптопурином.
Хронический лимфоцитарный лейкоз. 600 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в на 6-й день в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 нед.
Болезнь Ходжкина. 650 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном (COPP-протокол).
Неходжкинские лимфомы. Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низкой и средней/высокой степенью малигнизации:
неходжкинские лимфомы с низкой степенью малигнизации: 600–900 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3–4 нед;
неходжкинские лимфомы со средней или высокой степенью малигнизации: 750 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном (CHOP-протокол); повторять каждые 3–4 нед.
Плазмоцитома. 1000 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 нед.
Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый VBMCP-протокол, который приводится ниже:
400 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 нед.
Рак молочной железы. Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:
CMF-протокол: 600 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-флуороурацилом (ФУ); повторять каждые 3–4 нед.
CAF-протокол: 500 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с доксорубицином и 5-ФУ; повторять каждые 3–4 нед.
Распространенный рак яичника. 750 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 нед. 500–600 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 нед.
Мелкоклеточный рак легкого. Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый CAV-протокол:
1000 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 нед.
Саркома Юинга. Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже VACA протокол:
500 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.
Остеосаркома. Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведен протокол мультиинституционального исследования остеосаркомы (MIOS) как пример адъювантной терапии: 600 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в сутки на 2-й день 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
Нейробластома. В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже OPEC-протокол:
600 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в 1-й день в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 нед.
Рабдомиосаркома у детей. Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типовое дозирование для пациентов на III (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) стадии составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в сочетании с винкристином и актиномицином D (VAC-протокол).
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе. 60 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.
Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться для разных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе. 60 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.
Примечание: при хроническом миелоидном лейкозе обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к сходным результатам терапии.
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии. Нижеприведенные рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:
50 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в в сутки 4 дня подряд в качестве монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином.
При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида в/в в сутки 4 дня подряд.
Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита, гранулематоза Вегенера. Дозирование при в/в введении. Начальная доза 500–1000 мг/м² ППТ в/в.
Во время лечения циклофосфамидом необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов. Дальнейшее дозирование — повышение или снижение начальной дозы — проводят по результатам лабораторных анализов.
При снижении печеночной или почечной функции дозу циклофосфамида необходимо снизить. Научный опыт применения циклофосфамида в высоких дозах при сниженной функции почек или печени отсутствует. При стандартном дозировании циклофосфамида действуют следующие рекомендации по дозировке.
Нарушение функции почек. Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 50% при скорости клубочковой фильтрации <10 мл/мин.
Нарушение функции печени. Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина 3,1–5 мг/100 мл.
Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга.

В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения — с интервалом 5–7 дней, если количество лейкоцитов снижается до <3000/мм³ — каждые 2 дня, а в некоторых случаях — ежедневно. При длительном лечении в целом достаточно брать анализ крови 1 раз в 2 нед. В случае появления признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.
Приготовление р-ра. Для приготовления р-ра для инъекций 25 мл физиологического р-ра добавить к сухому веществу во флаконе.
Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.
Р-р предназначен для в/в применения, причем лучше всего вводить препарат в виде именно в/в инфузии. Введение можно осуществлять в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярное опорожнение мочевого пузыря. Продолжительность лечения определяет врач.
При краткосрочном в/в вливании р-р циклофосфамида добавляют к р-ру Рингера, физиологическому р-ру или р-ру глюкозы, доводя общий объем примерно до 500 мл. Продолжительность инфузии — от 30 мин до 2 ч в зависимости от объема.
Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, примененной комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.
Дети. Рекомендации по подбору дозы и применению препарата у детей такие же, как и для взрослых пациентов.

— известная повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим компонентам препарата;
— тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, которые перед этим проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией);
— инфекции мочевыводящих путей;
— задержка мочеиспускания;
— активные инфекции;
— острая уротелиальная токсичность после лечения цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией;
— период беременности и кормления грудью.

приведенные ниже побочные реакции отмечали во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA, срокам преимущественного использования и с учетом тяжести по возможности.
Инфекции и инвазии: тяжелые пневмонии (включая летальные), другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные инфекции, реактивация латентных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальным исходом), Pneumocystis jiroveci, опоясывающий лишай, Strongyloides, сепсис, септический шок (в том числе с летальным исходом).
Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы): острый лейкоз (острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз); миелодиспластический синдром; лимфома (неходжкинская лимфома); саркомы; почечно-клеточная карцинома; рак почечной лоханки; рак мочевого пузыря; рак мочевыводящих путей; рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект у потомства; синдром лизиса опухоли; развитие основных злокачественных образований, в том числе с летальным исходом.
Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, которая проявляется недостаточностью функции костного мозга, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения (осложненная кровотечением), лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, лимфопения, гемолитический уремический синдром (с тромботической микроангиопатией), синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, снижение уровня гемоглобина.
Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая летальные исходы), реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: водная интоксикация, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны метаболизма и питания: гипонатриемия, задержка воды, анорексия, повышение уровня глюкозы крови, снижение уровня глюкозы.
Со стороны психики: спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружение, нейротоксичность в виде синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, миелопатия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, дизестезия, гипестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, гипогевзия, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.
Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота, ухудшение слуха, шум в ушах.
Со стороны сердца: остановка сердца, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит (прогрессирующий к блокаде сердца), миокардиальное кровотечение, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность (в том числе с летальным исходом), левожелудочковая недостаточность, левожелудочковая дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, фибрилляция предсердий, наджелудочковая аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, увеличение Q–T-интервала на ЭКГ, уменьшение фракции выброса.
Со стороны сосудов: легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, АГ, приливы, приливы жара, снижение АД.
Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства: пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная венооклюзионная болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности, интерстициальная болезнь легких в виде легочного фиброза, дыхательная недостаточность (в том числе с летальным исходом), облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония, аллергический альвеолит, респираторный дистресс-синдром, легочная гипертензия, отек легких, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточная боль, ринорея, чихание.
Со стороны ЖКТ: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тифлит, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, боль, дискомфорт.
Со стороны гепатобилиарной системы: веноокклюзионная болезнь печени, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, печеночная энцефалопатия, асцит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня билирубина в крови, нарушения функции печени, повышение уровня ферментов печени (АсАТ, АлАТ, ЩФ в крови, гамма-глутамилтрансферазы).
Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, дерматит облученного участка, эритема в области облучения, токсическая сыпь на коже, крапивница, дерматит, сыпь, волдыри, зуд, эритема, обесцвечивание кожи и ногтей, поражение ногтей, алопеция, отек лица, гипергидроз.
Со стороны костно-мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, некроз почечных канальцев, расстройства почечных канальцев, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, некроз мочевого пузыря, язвенный цистит, субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление мочевого пузыря, фиброз и контрактура мочевого пузыря, гематурия, нефрогенный несахарный диабет, цистит, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня мочевой кислоты, особенно у пациентов с неходжкинской лимфомой.
Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: преждевременные роды.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: бесплодие, недостаточность функции яичников, нарушения функции яичников, нарушения овуляции, аменорея, олигоменорея, атрофия яичек, азооспермия, олигоспермия, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: внутриутробная гибель плода, пороки развития плода, задержка развития плода, эмбриональная токсичность (включая миелосупрессии, гастроэнтерит).
Общие расстройства: полиорганная недостаточность, ухудшение общего физического состояния, гриппоподобные заболевания, лихорадка, отек, боль в груди, мукозит, астенические состояния, озноб, усталость, слабость, головная боль, реакции в месте инъекции/инфузии, другая боль, воспаление околоушной железы.
Лабораторные показатели: повышение уровня ЛДГ, повышение уровня C-реактивного белка.

предостережения. Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим средствам. При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности к другим алкилирующим средствам.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Применение циклофосфамида может повлечь миелосупрессию и значительно подавлять иммунный ответ.
Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (которая сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.
Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамида, относятся пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.
Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
Инфекции следует лечить должным образом.
В определенных случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.
В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и/или противогрибковые средства.
Циклофосфамид необходимо с осторожностью применять или вообще избегать его применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентов с тяжелой иммуносупрессией.
Кроме случаев, когда это абсолютно необходимо, циклофосфамид не следует применять у пациентов с количеством лейкоцитов <2500 клеток/мкл (клеток/мм³) и/или количеством тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл (клеток/мм³).
В случае наличия или возникновения у пациента серьезной инфекции не следует начинать терапию циклофосфамидом или следует прервать терапию, или снизить дозу препарата.
В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления их количества, могут увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.
Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1–2-ю неделю лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.
Возможна тяжелая миелосупрессия, особенно у пациентов, которые ранее и/или одновременно проходят химиотерапию и/или лучевую терапию.
Гематологические параметры всех пациентов в период лечения следует тщательно контролировать.
Токсическое воздействие на почки и мочевыводящую систему. На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.
В случае уротоксичности может возникнуть необходимость в прерывании терапии.
Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.
Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
Уротоксическое влияние возможно как при кратко-, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагическом цистите после разовых доз циклофосфамида.
Предыдущая или сопутствующая лучевая или терапия бусульфаном могут повышать риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.
В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.
Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичности.
Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения у пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Надлежащее применение месны и/или употребление большого количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом снизить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.
Гематурия обычно проходит через несколько дней после отмены циклофосфамида, но может продолжаться и дольше.
В случае тяжелого геморрагического цистита применение циклофосфамида обычно следует прекратить.
На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.
При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Кардиотоксичность, применение у пациентов с болезнями сердца. На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардита, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.
Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали в первую очередь о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.
Острая кардиотоксичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида <2 мг/кг массы тела.
После лечения с применением циклофосфамида у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала Q–T, которое сопровождалось желудочковой тахиаритмией).
Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может повышаться, например, при применении высоких доз препарата у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и/или предварительное или сочетанное лечение другими кардиотоксическими средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и с уже имеющимися болезнями сердца.
Легочная токсичность. Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонии и легочного фиброза. Также наблюдались веноокклюзионная болезнь легких и другие формы легочной токсичности.
Сообщалось о случаях легочной токсичности, которая приводила к дыхательной недостаточности.
Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.
Позднее начало пневмонита (более чем через 6 мес после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.
Острая легочная токсичность отмечалась после разовых доз циклофосфамида.
Вторичные злокачественные новообразования. Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.
Повышается риск рака мочевых путей, а также риск миелодиспластических изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественным новообразованиям, которые отмечаются после применения циклофосфамида или лечения, предусматривающего его применение, относятся лимфома, рак щитовидной железы и саркомы.
В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.
Веноокклюзионная болезнь печени. Случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОБП) отмечены у пациентов, у которых применяли циклофосфамид.
Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОБП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1–2 нед после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, мучительной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОБП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.
Как осложнение ВОБП могут развиться гепаторенальный синдром и функциональная недостаточность многих органов. Сообщалось о летальном исходе ВОБП, обусловленной применением циклофосфамида.
К факторам риска развития ВОБП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии относятся:
— имеющиеся нарушения печеночных функций;
— предыдущая лучевая терапия области живота;
— низкий балл общего состояния.
Генотоксичность. Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине и женщинам, и мужчинам следует использовать надежный метод контрацепции в течение терапии циклофосфамидом, по меньшей мере 6–12 мес после прекращения терапии циклофосфамидом.
Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенному риску пороков развития. Это следует учитывать при планировании беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 мес.
Нарушение заживления ран. Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.
Меры безопасности
Алопеция. Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при повышении дозы.
Алопеция может прогрессировать до облысения.
Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако текстура или цвет могут измениться.
Тошнота и рвота. Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.
Возможно применение противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.
Употребление алкоголя может усиливать рвоту и тошноту, вызванные применением циклофосфамида.
Стоматит. Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).
Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчению стоматита.
Паравенозное введение. Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий.
В случае непреднамеренного паравенозного введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный р-р циклофосфамида через введенную канюлю и принять другие необходимые меры.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, в частности у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, сниженная почечная экскреция может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может усилить токсичность препарата, и этот эффект следует учитывать при определении дозы для таких пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применение у пациентов с нарушением функции печени. При тяжелых нарушениях функции печени активация циклофосфамида может снижаться. Это может изменять эффективность терапии циклофосфамидом, и этот эффект следует учитывать при подборе дозы и интерпретации ответа пациента на назначенную дозу.
Применение у пациентов после адреналэктомии. Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться более высокая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.
Применение в период беременности или кормления грудью. Циклофосфамид противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может вызвать мутагенное действие на мужчин и женщин и повреждения плода при применении у беременных.
Сообщалось о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали циклофосфамид в I триместр беременности. Однако имеются также сообщения об отсутствии пороков развития у детей, матери которых подверглись воздействию препарата в I триместр.
Экспозиция циклофосфамида in utero может вызвать выкидыш, задержку развития плода и эмбриотоксическое действие, которое проявляется у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.
Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, который может сохраняться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооциты/фолликулы, которые подверглись воздействию циклофосфамида во время фазы созревания.
После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о незначительном, но возможном риске развития тератогенных эффектов. Женщинам следует избегать беременности во время лечения циклофосфамидом и в течение 6 мес после его окончания. Если во время лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.
Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, лечившиеся циклофосфамидом, отмечали нейтропению, тромбоцитопению, низкий гемоглобин и диарею.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, получающих лечение циклофосфамидом, возможны побочные реакции (включая, например, головокружение, затуманивание зрения, нарушение зрения), которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Решение о возможности управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами следует принимать индивидуально.
Особые меры безопасности. При применении препарата и приготовлении р-ра необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

при запланированном одновременном или последовательном применении других препаратов или видов терапии, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.
За состоянием пациентов, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать относительно возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За состоянием пациентов, получающих циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать относительно возможного снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов. Сниженная активация циклофосфамида может изменять эффективность терапии циклофосфамидом. К препаратам, замедляющим активацию циклофосфамида, относятся:
— апрепитант;
— бупропион;
— бусульфан: отмечалось, что клиренс циклофосфамида снижался и Т_½ удлинялся у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида меньше чем через 24 ч после приема высокой дозы бусульфана;
— ципрофлоксацин: сообщалось, что при применении перед терапией циклофосфамидом (используемый для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;
— хлорамфеникол;
— флуконазол;
— итраконазол;
— прасугрел;
— сульфаниламиды;
— тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 ч до введения циклофосфамида.
Повышение концентрации цитотоксических метаболитов возможно при применении таких препаратов, как:
— аллопуринол;
— хлоралгидрат;
— циметидин;
— дисульфирам;
— глицеральдегид;
— индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома Р450): следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или одновременного применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды (дексаметазон);
— ингибиторы протеазы: одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Терапия, в основе которой лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE-схема) по сравнению с теми, кто применяет терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).
Ондансетрон. Сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.
Грейпфрутовый сок содержит соединения, которые могут ухудшать активацию циклофосфамида и его эффективность, поэтому пациентам нельзя употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок.
Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия неизвестного механизма, влияющие на применение циклофосфамида. Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсичными эффектами может привести к комбинации (усилению) токсических эффектов.
Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:
— ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;
— натализумаб;
— паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;
— тиазидные диуретики;
— зидовудин;
— клозапин.
Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:
— антрациклины;
— цитарабин;
— пентостатин;
— лучевая терапия зоны сердца;
— трастузумаб.
Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном применении циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:
— амиодарон;
— гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включавшую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.
Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов, как:
— амфотерицин В;
— индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при одновременном применении индометацина.
Усиление других токсических воздействий:
— азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);
— бусульфан: сообщалось о повышении частоты веноокклюзионной болезни печени и мукозита;
— ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита.
Другие взаимодействия
• Алкоголь (этанол). Сниженная противоопухолевая активность выявлена у животных с опухолями при употреблении этанола (алкоголя) и одновременном пероральном введении низких доз препаратов циклофосфамида. У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвоту и тошноту.
• Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось высокой частотой некожных солидных злокачественных новообразований.
• Метронидазол. Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь не выяснена. В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.
• Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может усиливать риск тромбоэмболических осложнений.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов
• Бупропион. Метаболизм циклофосфамида с участием CYP 2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.
• Кумариновые препараты. Усиление и ослабление действия варфарина отмечали у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.
• Циклоспорин. Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие может привести к повышению частоты реакции «трансплантат против хозяина».
• Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и устойчивому ингибированию активности холинэстеразы. При одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например сукцинилхолина) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней перед общей анестезией, следует предупредить анестезиолога.
• Дигоксин, β-ацетилдигоксин. Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксина в форме таблеток.
• Вакцины. Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к инфекциям, индуцированным вакцинами.
• Верапамил. Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения.
• Гидрохлоротиазид. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.
Несовместимость. Р-ры, содержащие бензиловый спирт, могут снижать стабильность циклофосфамида.

специфический антидот циклофосфамида неизвестен. Лечение передозировки включает немедленное прекращение приема препарата, а также общие поддерживающие меры для снижения и избежания возможного развития токсической фазы. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкопению. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависят от степени передозировки. Необходим постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков (антибиотик широкого спектра действия, при необходимости — с ГКСФ или ГМКСФ). В случае развития тромбоцитопении необходимо обеспечить, в зависимости от потребности, пополнение тромбоцитов.
Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью гемодиализа, поскольку он имеет низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Клиренс диализа 78 мл/мин был определен по концентрации циклофосфамида, который не метаболизировался, в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет около 5–11 мл/мин). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл/мин. После 6 ч диализа 72% введенной дозы циклофосфамида выявлено в диализате. Для предупреждения геморрагического цистита можно применять препарат месны в/в в течение 24–48 ч, а также проводить гидратацию и алкилизацию мочи. Месну (20% примененной дозы циклофосфамида) следует вводить в/в непосредственно после введения чрезмерной дозы циклофосфамида и через 4 и 8 ч после применения циклофосфамида.
Это особенно касается высокодозовой подготовки применения циклофосфамида и комбинаций с циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реакций.
При очень высоких дозах общую дозу месны можно повысить до 120–160% соответствующей дозы циклофосфамида.
Примечание: при непреднамеренном паравенозном введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическая активность главным образом проявляется после биоактивации, которая происходит преимущественно в печени.
Однако если экстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим р-ром и зафиксировать конечность.