Фторурацил (флюороурацил)-Хемотека раствор для инфузий 1000 мг, №1 Лекарственный препарат

Флуороурацил - 1000 мг

фармакодинамика. Флуороурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат работает как антиметаболит. После внутриклеточного преобразования в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя преобразование дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту с помощью клеточного фермента тимидилатсинтетазы. Флуороурацил также может препятствовать синтезу РНК.
Фармакокинетика
Абсорбция. Флуороурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой изменчивостью в ЖКТ путем метаболизма первого прохождения, вызванного различными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы — первого фермента катаболического преобразования флуороурацила.
Распределение. После в/в введения флуороурацил распределяется по всем жидкостям организма и выводится из крови в течение 3 ч. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после преобразования его в нуклеотид. Флуороурацил легко проходит через ГЭБ и ткани головного мозга.
Биотрансформация. Дигидропиримидиндегидрогеназа — это начальный фермент катаболизма флуороурацила, обусловливающий катаболизм более 85% введенной дозы до дигидрофлуорорурацила. Затем дигидрофлуороурацил превращается в флуоро-β-уреидопропионат, и далее — в флуоро-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности флуороурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм флуороурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.
Внутриклеточно с помощью ряда ферментов флуороурацил превращается в активные метаболиты флуородезоксиуридина монофосфат, флуородезоксиуридин трифосфат и фторуридин трифосфат.
Элиминация. После в/в введения Т_½ флуороурацила из плазмы крови составляет около 10–20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного в/в введения флуороурацила около 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 ч; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется главным образом в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

лечение метастатического колоректального рака;
адъювантная терапия рака толстой и прямой кишки;
лечение распространенного рака желудка;
лечение распространенного рака поджелудочной железы;
лечение распространенного рака пищевода;
лечение распространенного или метастатического рака молочной железы;
адъювантная терапия операбельного первичного инвазивного рака молочной железы;
лечение неоперабельного местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи у ранее леченных пациентов;
лечение локального рецидива или метастазов при плоскоклеточном раке головы и шеи.

флуороурацил следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в сфере противоопухолевой химиотерапии.
Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.
Взрослые. Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется флуороурацил в качестве монотерапии или в комбинации.
Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от локальных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.
Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:
— кахексия;
— тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней;
— ухудшение функции костного мозга;
— наличие нарушений функции печени или почек.
У взрослых пациентов и больных пожилого возраста, получающих флуороурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологическую (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае необходимости снизить дозу флуороурацила или прекратить лечение.
Необходимость в коррекции дозы или отмене препарата зависит от появления побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤3500/мм³) и/или тромбоцитов (≤100 000/мм³) возможно прекращение лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.
Колоректальный рак. Флуороурацил применяют для лечения рака толстой кишки и рака прямой кишки в ряде схем лечения. Флуороурацил применяют главным образом вместе с фолиевой кислотой. Часто в схемах лечения объединяют флуороурацил и фолиевую кислоту с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, оксалиплатин или с обоими вместе.
Обычно флуороурацил применяют в диапазоне доз 200–2600 мг/м². Доза также варьирует в зависимости от способа введения — в/в болюсная или непрерывная в/в инфузия.
Режим дозирования зависит и от схемы химиотерапии. Дозу флуороурацила можно назначать один раз в неделю, один раз в 2 нед или один раз в месяц. Количество циклов зависит от применяемой схемы лечения, а также от клинического решения, которое основывается на эффективности лечения и переносимости.
Рак желудка и гастроэзофагеального соединения. Пациентам с потенциально излечимым раком желудка рекомендуется интраоперационная химиотерапия с применением такой схемы: эпирубицин, цисплатин, флуороурацил. Рекомендуемая доза флуороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м² в сутки в виде непрерывной в/в инфузии в течение 3 нед. Рекомендуется 6 циклов, но это зависит от эффективности лечения и переносимости лекарственного средства пациентом.
У пациентов с неизлечимым местно-распространенным или метастатическим раком флуороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином и эпирубицином или доцетакселом или без эпирубицина или доцетаксела.
Рак пищевода. Флуороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином или цисплатином и эпирубицином, или эпирубицином и оксалиплатином. Доза препарата варьирует в диапазоне 200–1000 мг/м² в сутки и вводится в виде непрерывной инфузии; курс лечения составляет несколько дней и циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.
Для лечения рака нижней части пищевода рекомендуется интраоперационная химиотерапия по следующей схеме: эпирубицин, цисплатин, флуороурацил. Рекомендуемая доза флуороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м² в сутки в виде непрерывной в/в инфузии в течение 3 нед, которая повторяется циклически.
Рак поджелудочной железы. Флуороурацил применяют главным образом в сочетании с фолиевой кислотой или гемцитабином. Доза варьирует в диапазоне 200–500 мг/м² в сутки и вводится в зависимости от схемы лечения в виде в/в болюсной инъекции или в/в инфузии, которая циклически повторяется.
Рак молочной железы. Флуороурацил часто применяют в химиотерапии в комбинации с циклофосфамидом и метотрексатом, или эпирубицином и циклофосфамидом; или с метотрексатом и лейковорином. Рекомендуемая доза составляет 500–600 мг/м² и вводится в виде в/в болюса, при необходимости повторяется каждые 3–4 нед.
Продолжительность адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы составляет 6 циклов.
Рак головы и шеи. Флуороурацил применяют главным образом в комбинации с цисплатином или карбоплатином. Доза варьирует в диапазоне 600–1200 мг/м² в сутки и вводится в виде непрерывной в/в инфузии в течение нескольких дней. Циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.
Почечная или печеночная недостаточность. С осторожностью применяют у больных с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости дозу препарата снижают.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.
Дети. Флуороурацил не рекомендуется применять у детей в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.
Способ применения. Флуороурацил обычно применяют в/в в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции/инфузии, выбранную схему лечения.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.
Дети. Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.
Кровотечения.
Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и ЖКТ.
Тяжелая диарея.
Тяжелые нарушения функции почек.
Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.
В период лечения флуороурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами.
Повышенная чувствительность к флуороурацилу или другим компонентам препарата.
Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).
Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.
Тяжело истощенные больные.
Тяжелые нарушения функции печени.
Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.
Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропиримидина дегидрогеназы, которая разрушает флуороурацил).
Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигидропиримидина дегидрогеназы.
Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

самыми частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и микозит. Очень часто наблюдается лейкопения. Ниже описаны побочные эффекты.
Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; нечасто — сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.
Кровь и лимфатическая система: очень часто — лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; редко — агранулоцитоз.
Иммунная система: очень часто — иммуносупрессия; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок.
Эндокринные расстройства: редко — увеличение общего количества тироксина (Т₄), увеличение общего количества трийодтиронина (Т₃).
Метаболизм и расстройства питания: нечасто — гиперурикемия, дегидратация.
Психические расстройства: редко — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: нечасто — нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость; редко — кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко — симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы флуороурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.
Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином С или цисплатином.
Орган зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушение движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.
Сердечные расстройства: очень часто — изменения на ЭКГ; часто — боль в груди, схожая с болью при стенокардии; нечасто — аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность; редко — инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость; очень редко — остановка сердца, внезапная сердечная смерть.
Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ИБС или кардиомиопатией в анамнезе.
Сосудистые расстройства: нечасто — артериальная гипотензия; редко — мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит/vein tracking, тромбоэмболия.
Органы дыхания: нечасто — носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто — язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.
Нарушения со стороны печени: нечасто — печеночноклеточные нарушения; очень редко — некроз печени (случаи с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.
Кожа и подкожные ткани: очень часто — алопеция. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии отмечали при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходящей в боль и болезненность. Параллельно развивались отек и эритема рук и ног; нечасто — дерматит, сыпь, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, онихолизис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция; редко — кожная красная волчанка.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — некроз носовых костей.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — нарушение сперматогенеза и овуляции.
Другие: расширение вен.
Лабораторные показатели: очень редко — отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении флуороурацила и варфарина.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.
Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях. Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

флуороурацил содержит такое количество натрия в зависимости от различных упаковок:
5 мл р-ра содержит 0,895 ммоль (или 20,24 мг) натрия;
10 мл р-ра содержит 1,79 ммоль (или 41,24 мг) натрия;
20 мл р-ра содержит 3,58 ммоль (или 82,30 мг) натрия;
100 мл р-ра содержит 17,91 ммоль (или 411,69 мг) натрия.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, придерживающихся диеты с контролируемым содержанием натрия.
Лечение флуороурацилом осуществляется под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов, в условиях стационара.
При адекватном лечении флуороурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, но иногда минимум может отмечаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.
Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов до уровня <100 000/мм³, а лейкоцитов — <3500/мм³. При уменьшении количества лейкоцитов 2000/мм³, особенно при наличии нейтропении, рекомендуется госпитализировать пациента в больничный изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.
Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой оболочки ротовой полости, тяжелой диареи, язв пищеварительного тракта, кровотечения из ЖКТ, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации.
Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. В случае тяжелой токсичности лечение следует прекратить.
Флуороурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. Сообщалось о случаях стенокардии, изменениях на ЭКГ, редко — инфаркта миокарда после применения флуороурацила. Следует также соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.
Фермент дегидропиримидиндегидрогеназа играет важную роль в распаде флуороурацила. Были сообщения об увеличении выраженности токсических эффектов у больных с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы. Поэтому перед началом лечения флуороурацилом желательно определять активность этого фермента.
Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут вызвать острое повышение концентрации флуороурацила или других флуоропиримидинов в плазме крови, что сопровождается токсическими эффектами. По этой причине интервал между применением флуороурацила и бривудина или соривудина, а также их аналогов должен составлять 4 нед.
В случае применения бривудина у пациентов, которые лечатся флуороурацилом, необходимо предпринять эффективные меры, чтобы снизить токсичность флуороурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратации.
Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.
Препарат следует применять с осторожностью у больных, получивших высокие дозы лучевой терапии на область таза.
За состоянием пациентов, принимающих фенитоин одновременно с флуороурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.
Комбинация флуороурацила и фолиевой кислоты. Профиль токсичности флуороурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиевой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении флуороурацила и фолиевой кислоты в случае развития токсичности дозу флуороурацила следует снижать больше, чем при применении флуороурацила отдельно. Токсический эффект, выявленный у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобен токсическому эффекту, который наблюдался у пациентов, получавших только флуороурацил.
Желудочно-кишечная токсичность отмечается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожающей жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях флуороурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую в/в терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если возникают стоматит (язвочки легкой и средней степени) и/или диарея (водянистые испражнения).
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных не проводились; однако сообщалось о пороках развития плода и выкидышах у женщин, которые в период беременности применяли флуороурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции во время лечения флуороурацилом и в течение 6 мес после окончания лечения. Если препарат применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть осведомлена о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли флуороурацил в грудное молоко, поэтому, если женщины применяют флуороурацил, кормление грудью должно быть прекращено.
Фертильность. Мужчинам, которые получают флуороурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 мес после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности развития необратимого бесплодия вследствие терапии флуороурацилом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Флуороурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению транспортными средствами или работе с тяжелым оборудованием.

отмечено биохимическое влияние различных препаратов на противоопухолевую эффективность или токсичность флуороурацила. Известные препараты, такие как метотрексат, метронидазол, фолиевая кислота, интерферон альфа, а также аллопуринол, могут влиять на эффективность флуороурацила.
Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении флуороурацила с метотрексатом последний следует применить за 24 ч до введения флуороурацила, а не наоборот.
Флуороурацил может вызывать повышение кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения флуороурацилом. Аллопуринол снижает токсичность и эффективность флуороурацила. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность флуороурацила. После длительного лечения флуороурацилом в сочетании с митомицином отмечается гемолитический уремический синдром.
Фолиевая кислота. Эффективность и токсичность флуороурацила могут повышаться при применении его с фолиевой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными и возможна сильная диарея. Опасная для жизни диарея отмечается при применении флуороурацила в дозе 600 мг/м² (болюсное введение один раз в неделю) вместе с фолиевой кислотой.
Цитотоксические лекарственные средства. Флуороурацил усиливает действие других цитостатиков и лучевой терапии. В сочетании с другими миелосупрессивными препаратами коррекции дозы не требуется.
Кардиотоксичность антрациклинов может повышаться.
Лучевая терапия. При одновременной или предыдущей лучевой терапии необходимо снижение дозы флуороурацила.
Нуклеозидные аналоги. Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа играет важную роль в распаде флуороурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации флуороурацила или других фторпиримидинов и тем самым повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельного интервала между приемом флуороурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. В случае необходимости назначается исследование активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов.
Клозапин. Следует избегать применения флуороурацила в комбинации с клозапином из-за повышения риска агранулоцитоза.
Варфарин. Выраженное увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения зарегистрированы у нескольких пациентов, стабилизированных терапией варфарином, после начала приема флуороурацила.
Циметидин, метронидазол, интерферон. Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию флуороурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.
Фенитоин. При одновременном применении фенитоина и флуороурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.
Левамизол. У пациентов, получающих флуороурацил в сочетании с левамизолом, обычно отмечается гепатотоксичность (повышение уровня ЩФ, трансаминаз или билирубина).
Тамоксифен. У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, флуороурацилом и тамоксифеном повышает риск тромбоэмболических осложнений.
Живые вакцины. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, которые получают флуороурацил, из-за возможности развития тяжелых или инфекций, угрожающих жизни. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита.
Винорельбин в сочетании с флуороурацилом может вызвать воспаление слизистых оболочек.
Несовместимость. Несовместим с фолиевой кислотой, кальция фолинатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, филграстимом, галлия нитратом, метотрексатом, метоклопрамидом, морфием, ондансетроном, продуктами для парентерального питания, винорельбином, другими антрациклинами.
Приготовленные р-ры являются щелочными, поэтому не рекомендуется смешивать их с кислыми продуктами.
При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
Особые меры предосторожности при утилизации. рН р-ра флуороурацила составляет 8,9. Препарат имеет максимальную стабильность при рН 8,6–9,4. Флуороурацил является раздражителем, поэтому следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

симптомы. Симптомы и признаки передозировки флуороурацила качественно подобны побочным реакциям, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть такие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).
Лечение. Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови на протяжении 4 нед после передозировки. В случае появления патологических изменений следует применять соответствующую терапию.