Ифосфамид-Хемотека (Ifosfamide-Chemoteka)

Ифосфамид - 1000 мг

фармакодинамика. Изофосфамид является алкилирующим цитостатиком, производным оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность препарата обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза РНК и блокадой пролиферации клеток опухоли в поздней S- и ранней Y2 фазе митотического цикла.
Как алкилирующее средство ифосфамид относится к группе нуклеотоксических или генотоксических субстанций. Из-за этого возникает опасность мутагенных, тератогенных и канцерогенных последствий.
Фармакокинетика. Ифосфамид in vitro является неактивным, а in vivo — высокоактивным. Активирование происходит преимущественно в печени с помощью микросомальных оксидаз. Выведение ифосфамида и его метаболитов происходит преимущественно с мочой. Т_½ из сыворотки крови при дозировке 1–2 г/м² или 3 раза по 1,6–2,4 г/м² составляет в среднем 4–7 ч.

опухоли яичек. В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II–IV стадии по классификации TNM (международной классификации злокачественных опухолей) (семином и несемином), которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.
Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки). Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или радиационной терапии невозможно) как альтернатива паллиативной лучевой терапии.
Рак молочной железы. В качестве паллиативной терапии распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.
Немелкоклеточная бронхиальная карцинома. В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.
Мелкоклеточная бронхиальная карцинома. В составе комбинированной химиотерапии.
Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому). В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. В качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и радиационной терапии.
Саркома Юинга. В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.
Неходжкинские лимфомы. В составе комбинированной химиотерапии у пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами, которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.
Болезнь Ходжкина. Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее 1 года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках режимов комбинированной химиотерапии, таких как протокол MINE.

ифосфамид вводит только опытный врач-онколог.
Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами терапии зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови.
В случае комбинирования с другими препаратами с аналогичной токсичностью возможно снижение дозы препарата или расширения интервалов между проведением лечения.
Там, где это показано, применение гемопоэзстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и еритропоэзстимулирующих препаратов) возможно для снижения риска развития миелосупрессивных осложнений. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротелиальной токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месны.
Рекомендуемые дозы. Фракционное применения препарата является наиболее распространенным для проведения монотерапии взрослым пациентам.
Фракционное введение: 1,2–2,4 г/м² (до 60 мг/кг массы тела) в течение 5 дней подряд в виде в/в инфузии.
Вводят путем в/в инфузии в течение периода от 30 мин до 2 ч в зависимости от объема введения.
Пролонгированная инфузия: 5 г/м² (=125 мг/кг массы тела) в виде высокой однократной дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии.
Общая доза на цикл не должна превышать 8 г/м² (=200 мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.
Готовый к применению р-р ифосфамида не должен превышать концентрацию 4%. При применении ифосфамида, как и в случае с любым другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может потребоваться коррекция доз препарата.
Циклы терапии можно повторять каждые 3–4 нед. Интервалы между циклами зависят от восстановления картины крови, а также от возможности устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.
Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследования мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные влияния препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и/или развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта.
В случае длительного лечения ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат у пациентов с удаленной почкой, с нарушениями функции почек и больных, которые ранее получали нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть повышены.
Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать.
Особые рекомендации по дозировке
Пациенты пожилого возраста. Выбор дозы для пожилых пациентов требует осторожности, учитывая высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или иное медикаментозное лечение. Необходимо уделить особое внимание развитию токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата.
Пациенты с нарушенной функцией почек. У больных с нарушениями функции почек, особенно тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к повышению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может обусловить повышение токсичности (в частности нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата для таких пациентов.
Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Относительно пациентов, нуждающихся в проведении диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.
Пациенты с нарушением функции печени. У больных с нарушениями функции печени, особенно с тяжелыми, возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопления метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.
Рекомендации по снижению дозы для пациентов с миелосупрессией

При применении с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозирования нужно адаптировать по мере необходимости.
Примечание. Учитывая уротоксичный эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом месны. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, отмечают при лечении ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнута нормализация состояния пациента.
Приготовление р-ра для инфузий. Во время приготовления р-ра ифосфамида следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами.
Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и р-рами, содержащими ифосфамид, всегда использовать водонепроницаемые перчатки. Если произошел контакт р-ра ифосфамида с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промыть кожу водой с мылом или промыть слизистые оболочки большим количеством воды.
Для приготовления 4% готового р-ра препарата сухой порошок растворяют в 25 мл воды для инъекций.
При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение ½–1 мин после добавления растворителя. Если полного растворения не произошло сразу, следует оставить р-р на несколько минут.
Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивания.
Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено.
Для проведения в/в инфузии готовый р-р рекомендуется растворить в 5% р-ре глюкозы или 0,9% р-ре NaCl, или р-ре Рингера. Например: объем р-ра следует довести до 250 мл для инфузии продолжительностью 30–60 мин и до 500 мл для инфузии продолжительностью 1–2 ч. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы ифосфамида общую дозу (5 г/м²) рекомендуется разводить в 3 л 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра NaCl.
Дети. Согласно общепринятым схемам лечения у детей и подростков можно применять те же дозы, которые рекомендованы для взрослых.

ифосфамид противопоказан пациентам с:
известной гиперчувствительностью к ифосфамиду или любому из его метаболитов и другим компонентам препарата;
тяжелыми нарушениями функции костного мозга (особенно у пациентов, которые предварительно проходили лечение цитотоксическими препаратами или радиационную терапию);
воспалением мочевого пузыря (циститом);
нарушениями функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей;
острыми инфекциями.

побочные реакции и частота, приведенные ниже, основаны на данных, полученных из публикаций, описывающих клинический опыт фракционного применения ифосфамида в качестве монотерапии с общей дозой 4–12 г/м2 на курс.
Частота развития побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: часто — инфекции*; нечасто — пневмония; частота неизвестна — сепсис (септический шок)**.
Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы): нечасто — вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна — лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, почечноклеточная карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*.
Расстройства крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия****, лейкопения¹, нейтропения, тромбоцитопения², анемия³; частота неизвестна — гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.
Расстройства иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности; очень редко — анафилактический шок; частота неизвестна — ангионевротический отек**, анафилактические реакции, иммуносупрессия, крапивница.
Эндокринные расстройства: редко — синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Расстройства метаболизма и питания: часто — метаболический ацидоз, анорексия; редко — гипонатриемия, задержка воды; очень редко — гипокалиемия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.
Психические расстройства: нечасто — галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна — паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.
Со стороны нервной системы: очень часто — токсические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто — сонливость, нарушения памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко — мозжечковый синдром, судороги**; очень редко — кома, полинейропатия; частота неизвестна — нейротоксичность^{3, 4} (дизартрия, епилептоидный статус, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные нарушения моторной системы, астериксис, апраксия, дизестезия, гипоэстезия, парестезии, невралгия, нарушение походки, недержание анального сфинктера).
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения; частота неизвестна — нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз.
Со стороны органа слуха и равновесия: частота неизвестна — глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.
Сердечные расстройства: нечасто — кардиотоксичность⁶ (желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна — аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, наджелудочковая фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, сердцебиение, снижение фракции выброса**, изменения на ЭКГ (сегмент ST, зубец T, QRS-комплекс).
Сосудистые расстройства: нечасто — гипотензия⁷, риск кровотечения; очень редко — флебит¹⁰; частота неизвестна — эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, АГ, гипотензия, приливы.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — интерстициальный пневмонит, интерстициальный пульмональный фиброз** (как манифестный пульмональный фиброз), отек легких**; частота неизвестна — остановка дыхания**, острый респираторный синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, дыхательная недостаточность.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — тошнота, рвота; нечасто — диарея, стоматит, запор; очень редко — панкреатит; частота неизвестна — тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в ЖКТ, язвы слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны.
Гепатобилиарные расстройства: нечасто — нарушение функции печени, гепатотоксичнисть⁸; частота неизвестна — гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, вазооклюзивное заболевание печени, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; редко — сыпь, дерматит; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярная сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, нарушения со стороны ногтей.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко — рахит, остеомаляция; частота неизвестна — рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит, почечная дисфункция¹⁰, нарушение структуры почек; часто — нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто — недержание мочи; редко — гломерулярная дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко — синдром Фанкони; частота неизвестна — острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальный нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.
Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто — нарушение сперматогенеза; нечасто — недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко — азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна — бесплодие, преждевременная менопауза, нарушения функции яичников, повышение уровня гонадотропина в крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — гипераминоацидурия; частота неизвестна — задержка роста плода.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: очень редко — повышенная реакция на облучение.
Общие нарушения и местные реакции: очень часто — лихорадка; часто — нейтропеническая лихорадка¹², слабость; нечасто — утомляемость; частота неизвестна — недомогание, мультиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб.
*Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и других вирусных и грибковых инфекций.
**В том числе с летальным исходом.
***Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.
****Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга.
*****В том числе отеки, воспаление, боль, эритема, болезненная чувствительность, зуд.
¹Сроки относительно побочных реакций, зарегистрированных в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже.
²Тромбоцитопения также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом.
³Включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровня гемоглобина/гематокрита.
⁴Сообщалось о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом.
⁵Токсическое влияние на ЦНС, как сообщалось, проявлялось следующими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома, спутанность сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части головного мозга, психотические реакции, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.
⁶Сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
⁷Сообщалось о случаях гипотензии, которая приводила к шоку и летальному исходу.
⁸Сообщалось о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде повышения активности печеночных ферментов, а именно сывороточной АлАТ, сывороточной АсАТ, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы и ЛДГ, повышения уровня билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома.
⁹Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита включены дизурия и поллакиурия.
¹⁰Нарушения функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая ОПН, необратимую почечную недостаточность; зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, уровня азота мочевины в крови, снижение клиренса креатинина, метаболического ацидоза, анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышение клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, повреждения паренхимы почек, ензимурии, цилиндрурии, протеинурии.
¹¹Включает случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок.
¹²Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

у отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и его последствий, описанные в этом и в других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение ифосфамидом может повлечь миелосупрессию и значительное угнетение иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Поступали сообщения о летальных последствиях, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.
Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.
Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное уменьшение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на 2-й неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов вновь увеличивается.
Развития тяжелой миелосупрессии следует ожидать у пациентов, предварительно получивших лечение и/или получающих химиотерапию/гематотоксические препараты и/или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может повысить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и повышается при применении одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Риск развития миелосупрессии повышается у пациентов с нарушением функции почек.
Иммуносупрессия тяжелой степени приводила к развитию серьезных, иногда с летальным исходом, инфекций. Также поступали сообщения о случаях сепсиса и септического шока. Инфекции, о развитии которых сообщалось в связи с применением ифосфамида, включают пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции.
Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания следует лечить соответствующим образом.
В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, который назначает лечение) проведение антимикробной профилактики.
В случае развития нейтропенической лихорадки назначают антибиотики и/или противогрибковые препараты.
Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина нужно определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.
Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно у всех пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.
Токсическое воздействие на ЦНС, нейротоксичность. Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов.
Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.
Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамида.
Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48–72 ч после отмены ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных последствиях, связанных с токсическим влиянием препарата на ЦНС.
Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.
О токсическом воздействии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.
Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или указаны в публикациях, включают нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, уменьшение количества лейкоцитов, ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов; электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предварительное заболевание ЦНС, облучение головного мозга; церебральный склероз, периферическую васкулопатию; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевание органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст; ожирение, женский пол, индивидуальную предрасположенность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (например апрепитант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребления лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.
Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.
В случае риска токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.
В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида необходимо прекратить; повторное назначение препарата противопоказано.
В публикациях сообщается об успешном и неуспешном применении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида.
Из-за наличия потенциала относительно развития дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с осторожностью или, если это необходимо, их применение следует прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.
Кардиотоксичность, применение препарата у пациентов с сердечными заболеваниями. Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T; токсическую кардиомиопатию, приводящую к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз.
Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом.
Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших предварительное или одновременное лечение другими кардиотоксическими препаратами или лучевую терапию в области сердца и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.
Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентов с существовавшими ранее болезнями сердца.
Почечная и уротелиальная токсичность. Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.
Клубочковую и канальцевую функции почек нужно оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.
Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и относительно других признаков уро/нефротоксичности.
Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности.
Нужно применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.
Нефротоксические эффекты. Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.
Случаи нарушения функции почек (клубочковой и канальцевой) после введения ифосфамида являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, ензимурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.
Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.
В случае применения ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).
Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцевые повреждения.
Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, ОПН, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной относительно лечения ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.
Риск развития клинических проявлений нефротоксичности повышается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамида; нарушениями функции почек, которые существовали раньше; предыдущим или одновременным лечением потенциально нефротоксичными препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у больных, у которых проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.
Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида у пациентов с нарушениями функции почек, существовавших ранее, или с пониженным резервом нефронов.
Уротелиальные эффекты. Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно снизить путем профилактического применения препаратов месны.
Проявления уротоксичности в результате применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, включают геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом), гематурию, которая может быть тяжелой, признаки уротелиального раздражения (например мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии, рецидивирующей гематурии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря.
Зарегистрированы случаи пиелита и уретрита в результате применения циклофосфамида.
Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения изофосфамида. В случае применения циклофосфамида сообщалось о случаях уротелиальной токсичности с летальным исходом, а также о необходимости цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований.
Опыт работы с циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться.
Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и повышается при применении отдельных высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.
Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после приема однократной дозы ифосфамида.
Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, возникает во время лечения ифосфамидом, его применение следует прервать до нормализации состояния пациента.
Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкции мочевых путей (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должно поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.
Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месны.
Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно у всех пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Лучевая терапия в прошлом или сочетанно применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут повысить риск развития геморрагического цистита.
Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.
Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 мес после окончания терапии.
Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и к повышению риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может продолжаться более 12 мес.
Влияние на фертильность. Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у представителей обоего пола.
Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой.
Пациенты женского пола. У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщалось о случаях олигоменореи.
Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, повышается у женщин старшего возраста.
У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.
У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии воспроизводится способность к зачатию.
У девушек, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, отмечают повышенный риск развития преждевременной менопаузы.
Пациенты мужского пола. У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, могут развиться олигоспермия или азооспермия.
Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.
У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.
Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек.
У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.
Легочная токсичность. В случае лечения ифосфамидом зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальному исходу.
Вторичные злокачественные новообразования. Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдаленных осложнений.
Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов, повышается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.
Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.
О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействия in utero циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.
Веноокклюзивная болезнь печени. В случае применения химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщалось о случаях веноокклюзивной болезни печени, также это заболевание является известным осложнением при применении циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.
Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность. В связи с применением ифосфамида зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.
Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринов.
Нарушение заживления ран. Ифосфамид может влиять на нормальное заживление ран.
Алопеция. Алопеция является очень распространенным дозозависимым явлением, возникает в результате применения ифосфамида.
Алопеция, индуцированная химиотерапией, может прогрессировать до облысения.
Волосы могут вырасти снова, хотя они могут отличаться по текстуре или цвету.
Тошнота и рвота. Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту.
Относительно профилактики и снижения интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств.
Потребление алкоголя может повысить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.
Стоматит. Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта).
Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные руководства.
Паравенозное введение препарата. Цитотоксическое действие ифосфамида отмечается после его активации, которая происходит в основном в печени. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкий.
В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый р-р ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также нужно предпринять другие меры в случае необходимости.
Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к повышению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов, а следовательно, к повышению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.
Применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, вызывает или повышает токсическое влияние препарата на ЦНС, а также вносит свой вклад в развитие нефротоксичности.
Это необходимо учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.
Нарушение оттока в эфферентных мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс нужно исключить или устранить до начала лечения.
Как и все цитотоксические препараты, ифосфамид в целом следует применять с осторожностью у ослабленных пациентов или больных пожилого возраста, а также пациентов, предварительно получавших лучевую терапию.
Особая осторожность также рекомендована при лечении пациентов с ослабленным иммунитетом, например, в случае сахарного диабета или хронических нарушений со стороны печени или почек.
Состояние больных с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами и/или нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Было показано, что применение ифосфамида во время органогенеза приводит к фетотоксическому эффекту у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата у беременных.
Существуют только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных зарегистрированы после применения в период беременности режимов химиотерапии, которые включали ифосфамид. Многочисленные врожденные отклонения зарегистрированы после применения препарата в течение І триместра беременности. Данные, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, дают основания предполагать, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после отмены препарата, пока существуют ооциты/фолликулы, которые подвергались воздействию препарата во время любого из их этапов созревания.
Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводило к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение І триместра беременности) и таким эффектам у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.
Учитывая результаты исследований на животных, сообщения о случаях у людей, а также данные о механизме действия вещества применение ифосфамида в период беременности, особенно в I триместр, не рекомендуется.
В каждом отдельном случае нужно взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода.
Если ифосфамид применяют в период беременности или если женщина беременеет во время или после лечения этим препаратом, то ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Кормление грудью. Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан во время кормления грудью.
Фертильность. Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у лиц обоего пола. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойку аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков во время препубертатного периода.
Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.
Генотоксичность. Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное влияние на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.
Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 мес после окончания терапии.
Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ифосфамидом и в течение 6 мес после окончания терапии препаратом.
Дети. В соответствии с общепринятыми планами лечения у детей и подростков можно применять те же дозы, что и рекомендованные для взрослых.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Ифосфамид может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Это влияние может быть непосредственным, когда ифосфамид приводит к энцефалопатии, или косвенным — как следствие тошноты или рвоты, особенно если лекарства, влияющие на ЦНС, принимать вместе с алкоголем.
Особые меры безопасности. При применении ифосфамида нужно придерживаться общих предупредительных мер относительно цитотоксических препаратов. Вследствие своего алкилирующего действия ифосфамид проявляет мутагенный эффект и является потенциальным канцерогеном. Поэтому следует избегать контактов с кожей и слизистой оболочкой.
В течение длительного лечения ифосфамидом необходимо контролировать уровень диуреза и функции почек. В случае развития нефропатии можно ожидать необратимых изменений в почках, если не прекратить лечение. Поэтому нужно тщательно взвесить риск и пользу лечения. Ифосфамид следует с осторожностью назначать пациентам, у которых удалена одна из почек, а также больным с нарушенной функцией почек и пациентам, которые предварительно лечились нефротоксичными препаратами (например цисплатином). У таких больных ифосфамид оказывает повышенное миелотоксическое, церебрально- и нефротоксическое влияние.
У больных сахарным диабетом нужно регулярно проверять уровень глюкозы в крови для своевременного корректирования антидиабетической терапии.
Перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие обструкции мочевыводящих путей, цистита, инфекционных заболеваний и нарушения баланса электролитов. Фракционированное дозирование, достаточное количество воды, поддержание равновесия жидкостей и особенно параллельное лечение месной могут существенно снизить частоту и тяжесть геморрагического цистита.
Ифосфамид, так же как и другие цитостатические препараты, следует с осторожностью применять у ослабленных пациентов и лиц пожилого возраста, а также пациентов, ранее получавших лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, больные сахарным диабетом, хронической печеночной недостаточностью, с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами нуждаются в тщательном контроле.
Нужно подчеркнуть необходимость регулярного контроля уровня электролитов и особого внимания при лечении пациентов с сердечными болезнями в анамнезе.
Из-за токсичности ифосфамида относительно ЦНС за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать. В случае энцефалопатии нужно прекратить лечение ифосфамидом и не восстанавливать его. Если отменить лечение невозможно, следует применять другие лекарства, влияющие на ЦНС, с особой осторожностью.

планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут повысить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.
Состояние пациентов, получающих такие комбинации, нужно тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.
Состояние пациентов, получающих лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать относительно потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.
Следует принимать во внимание усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например, с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом.
Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. В случае введения живых вакцин могут развиться вакцино-индуцированные инфекции.
Производные кумарина: о повышении уровня международного нормализованного отношения сообщалось у пациентов, получающих ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровоизлияния.
Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамида.
Кумулятивное воздействие на ЦНС может наблюдаться, если ифосфамид применяют одновременно, например, с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с осторожностью при ифосфамид-индуцированной энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.
Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины.
Апрепитант: отчеты свидетельствуют о повышенной нейротоксичности в результате применения ифосфамида у пациентов, получающих профилактическое лечение противорвотным препаратом апрепитанта, который является одновременно индуктором и умеренным ингибитором CYP 3A4. В случае проведения предварительного или одновременного лечения необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов).
Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3A4 может также привести к повышенному образованию метаболита ифосфамида, связанного с развитием ЦНС- и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.
Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома P450). Необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцированных ферментов), в случае проведения предварительного или одновременного лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампин.
Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут привести к развитию лейкопении и агранулоцитоза; карбоплатином, что может привести к повышению нефротоксичности; цисплатином — цисплатин-индуцированная потеря слуха может ухудшиться во время сочетанной терапии ифосфамидом; натализумабом.
Повышение кардиотоксичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, антрациклинов, облучение области сердца.
Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов).
Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря.
Повышенный терапевтический эффект и токсичность при одновременном применении хлорпромазина трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (антабус).
Потенцирование мышечно-расслабляющего воздействия суксаметония.
Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть ифосфамид-индуцированной тошноты и рвоты.
Доцетаксел: о повышении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся до инфузии доцетаксела.
Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может повысить риск тромбоэмболических осложнений.
Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана.
Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций при лучевой терапии.
Грейпфруты содержат вещество, которое может снизить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, которые получают лечение ифосфамидом, следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Несовместимость. Ифосфамид не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.
В концентрации 100 мг/мл несовместим с бензиловым спиртом.

специфический антидот ифосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан неотложный гемодиализ.
Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.
Пациенты, получившие чрезмерную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением относительно развития признаков токсичности. В случае тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с необходимостью. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекция с помощью месны. В случае ифосфамид-индуцированной энцефалопатии можно рассмотреть применение метиленового синего.
Примечание. Нет никакого риска повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида наступает только после его активации в печени.