Онкаспар порошок для раствора для инъекций или инфузий 3750 МЕ флакон, №1 Лекарственный препарат

действующие вещества: пегаспаргаза (pegaspargase);
1 флакон содержит 3750 МЕ пегаспаргазы;
после восстановления в 1 мл раствора содержится 750 МЕ пегаспаргазы (750 МЕ/мл);
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, гептагидрат (дигидрат); натрия дигидрофосфат, дигидрат; натрия хлорид; сахароза; натрия гидроксид (для корректировки pH); кислота хлористоводородная (для корректировки pH).

Пэгаспаргаза - 750 МЕ/мл

Фармакодинамика.
Механизм действия. Механизм действия L-аспарагиназы заключается в ферментном расщеплении аминокислоты L-аспарагина на аспарагиновую кислоту и аммоний. Дефицит L-аспарагина в крови приводит к ингибированию синтеза белка, синтеза ДНК и синтеза РНК, в частности, в лейкемических бластных клетках, не способных к синтезу L-аспарагина, из-за чего происходит их апоптоз.
Напротив, нормальные клетки, способные к синтезу L-аспарагина, являются менее чувствительными к его быстрому распаду на фоне терапии с применением фермента L-аспарагиназы. ПЭГилирование не изменяет ферментные свойства L-аспарагиназы, но влияет на фармакокинетические свойства и иммуногенность этого фермента.
Фармакодинамические эффекты. Антилейкемический эффект L-аспарагиназы связан с постоянным уменьшением L-аспарагина в крови и спинномозговой жидкости (СМЖ).
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность и безопасность препарата Онкаспар^® оценивали по данным трех клинических исследований при применении препарата Онкаспар^®, порошок для инъекций/инфузий в качестве терапии первой линии пациентов с ОЛЛ: в исследование CCG-1962 были включены пациенты со стандартным риском ОЛЛ; в исследование AALL07P4 были включены пациенты с высоким риском ОЛЛ; в исследование DFCI 11-001 были включены пациенты со стандартным и высоким риском ОЛЛ.
Оценка эффективности препарата Онкаспар^® в терапии пациентов с ОЛЛ с рецидивом/рефрактерным заболеванием и клинической аллергической реакцией на нативную L-аспарагиназу E. сoli в анамнезе основывается на совокупных данных 94 пациентов 6-ти открытых исследований [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 и ASP-001C/003C].
Первая линия терапии (пациенты с ОЛЛ без реакции повышенной чувствительности к нативной L-аспарагиназе E. coli).
Безопасность и эффективность препарата Онкаспар^® оценивали по данным открытого, многоцентрового, рандомизированного исследования с активным контролем (Исследование CCG-1962). В этом исследовании 118 детей в возрасте от 1 до 9 лет с ОЛЛ стандартного риска, которые не получали лечение ранее, были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы получения препарата Онкаспар^® или нативной L-аспарагиназы E. coli в курсе комбинированной терапии. Онкаспар^® вводили внутримышечно, дозой 2500 МЕ/м² площади поверхности тела на 3-й день 4-недельной индукционной фазы и на 3-й день каждой из двух 8-недельных отложенных фаз интенсификации. Нативную L-аспарагиназу E. coli вводили внутримышечно в дозе 6000 МЕ/м² площади поверхности тела 3 раза в неделю, в целом вводили 9 доз в течение индукционной фазы и 6 доз в каждой из отложенных фаз интенсификации.
Первичная оценка эффективности основывалась на демонстрации одинакового снижения содержания аспарагина (по количеству и длительности) в группах применения препарата Онкаспар^® и нативной L-аспарагиназы E. coli. Предусмотренной протоколом целью было снижение содержания аспарагина в сыворотке крови до концентрации ≤1 µмоль. Количество пациентов с таким уровнем снижения было одинаковым в обеих исследуемых группах на протяжении всех 3 фаз терапии в предусмотренные протоколом временные точки.
Во всех фазах терапии концентрация аспарагина в сыворотке крови снижалась в течение 4-х дней после введения первой дозы аспарагиназы в соответствующей фазе терапии и оставалась на низком уровне в течение приблизительно трех недель в обеих группах применения препарата Онкаспар^® и нативной L-аспарагиназы E. coli.
Концентрацию аспарагина в СМЖ определяли у 50 пациентов в течение индукционной фазы. Содержание аспарагина в СМЖ снизилось, со средней концентрации 3,1 мкмоль до начала терапии до 1,7 мкмоль в 4-й день ± 1 и до 1,5 мкмоль через 25 ±1 дней после введения препарата Онкаспар^®. Эти результаты являются подобными полученным в группе нативной L-аспарагиназы E. coli. Информация о выживаемости без событий (ВБП) пациентов из групп получения препарата Онкаспар^® и нативной L-аспарагиназы E. coli приведена в табл. 2, дизайном исследования CCG-1962 не была предусмотрена оценка разности показателей ВБП.
Таблица 2:
Показатели выживаемости без событий (ВБП) через 3, 5 и 7 лет
(Исследование CCG-1962)

В исследовании CCG-1962 наиболее частыми побочными реакциями были инфекции, включая 2 угрожающие жизни инфекции (у 1 пациента из каждой из групп). В целом частота и тип побочных реакций степени 3 и 4 были одинаковыми в обеих группах. У двух пациентов из группы применения Онкаспар^® развились аллергические реакции в период фазы отложенной интенсификации №1 (аллергическая реакция 1 степени и крапивница 3 степени).
Было проведено пилотное исследование с включением пациентов с только что установленным диагнозом в возрасте от 1 до < 31года, с высоким риском ОЛЛ В-клеток предшественников (Исследование AALL07P4). Это было открытое, контролируемое, рандомизированное, сравнительное исследование пегилированной аспарагиназы и препарата Онкаспар^®, как составляющих многокомпонентной химиотерапии в первой линии лечения пациентов с ОЛЛ. Критерием по содержанию лейкоцитов были: а) возраст 1–10 лет: количество лейкоцитов ≥50 000/мкл; б) возраст 10–30 лет: любое количество лейкоцитов; в) проведение предварительной стероидной терапии: любое количество лейкоцитов. Не включали пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию, за исключением стероидов и интратекального введения цитарабина. В общей сложности, в исследование было включено 166 пациентов; 54 пациента были рандомизированы в группу, которая получала препарат Онкаспар^® в дозе 2500 МЕ/м² площади поверхности тела, и 111 пациентов – в группу исследуемого средства пегилированной аспарагиназы. Онкаспар^® вводили в/в в дозе 2500 МЕ/м² площади поверхности тела, в фазах индукции, консолидации, отложенной интенсификации и фазе промежуточной поддерживающей терапии, пациентам с высоким риском ОЛЛ, которые получали усиленную терапию по протоколу Берлин-Франкфурт-Мюнстер. Количество пациентов в группе, которая получала препарат Онкаспар^® с негативным статусом по минимальному остаточному заболеванию (МОЗ) (<0,1% лейкемических клеток в костном мозге) 29-й день индукционной фазы составило 80 % (40/50). После 4-х лет показатели ВБП и общей выживаемости (ОВ) в группе применения препарата Онкаспар^® составляли 81,8 % [95 % ДИ: 62,9-91,7 %] и 90,4 % [95 % CI: 78,5-95,9 %] соответственно. В целом, в группе применения препарата Онкаспар^® частота случаев реакции повышенной чувствительности, независимо от степени тяжести, составляла 5,8 %, анафилактических реакций – 19,2 %, а панкреатита – 7,7 %. Частота случаев фебрильной нейтропении 3 степени и выше составила 15,4 %.
Продолжающееся исследование DFCI 11-001, которое проводит Институт рака Дана-Фарбер (DFCI), является активно контролируемым, рандомизированным, многоцентровым исследованием результатов в/в применения исследуемого продукта, пегилированной аспаргиназы по сравнению с результатами применения препарата Онкаспар^®, в терапии детей и подростков в возрасте от 1 до < 22 лет с только что установленным диагнозом ОЛЛ, которые получают химиотерапию в связи с ОЛЛ по протоколу DFCI. В общей сложности было рандомизировано 239 пациентов, 237 из которых получали исследуемое средство (146 мужчин и 91 женщина), из них 119 пациентов (115 с диагнозом ОЛЛ) получали Онкаспар^®, по 2500 МЕ/м². Средство вводили в фазе индукции (7-й день) и в дальнейшем через каждые 2 недели, в течение, в целом, 30 недель послеиндукционной терапии.
Рандомизация пациентов была стратифицирована по риску (стандартный/высокий/очень высокий риск), как В-клеточной, так и Т-клеточной ОЛЛ. Количество пациентов из группы препарата Онкаспар^® с низким МОЗ после индукционной фазы (< 0,001 выявленного заболевания) на 32-й день составило 87,9 % (80/91). Однолетняя частота ВБП составляла 98,0 % [95 % ДИ: 92,3; 99,5]; однолетняя ОВ составляла 100 % [95 % ДИ: 100; 100] в данном исследовании.
Пациенты с ОЛЛ, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к нативной L-аспарагиназе E. coli.
В 6-ти открытых исследованиях оценивали результаты применения препарата Онкаспар^® в связи с рецидивирующим/рефрактерным гематологическим заболеванием. В ходе этих исследований, в общей сложности, 94 пациента с диагнозом ОЛЛ и клинической аллергической реакцией на нативную L-аспарагиназу E. coli в анамнезе получали Онкаспар^®. Один пациент получал Онкаспар^® в дозах 250 и 500 МЕ/м² площади поверхности тела, внутривенно. Остальные пациенты получали средство в дозе по 2000 или 2500 МЕ/м² площади поверхности тела, внутримышечно или внутривенно. Пациенты получали Онкаспар^® как отдельный препарат или в составе многокомпонентной химиотерапии. В целом, в 5-ти исследованиях, данные которых были проанализированы, у 65 пациентов с ОЛЛ, которые получали Онкаспар^®, по критерию наибольшего терапевтического ответа на протяжении всего исследования, полную ремиссию наблюдали у 30 пациентов (46 %), частичную ремиссию у 7 пациентов (11 %) и гематологическое улучшение у 1 пациента (2 %). В другом исследовании, в которое было включено 29 пациентов с ОЛЛ и реакцией повышенной чувствительности, которые получали Онкаспар^®, оценивали ответ в индукционной фазе у 11 пациентов. Из них 3 пациента (27 %) достигли полной ремиссии, 1 пациент (9 %) – частичной ремиссии, 1 пациент (9 %) – гематологического улучшения и у 2 пациентов (18 %) наблюдали признаки терапевтической эффективности. Терапевтическую эффективность определяли как клиническое улучшение, которое не соответствовало критериям другого положительного результата. В период фазы поддерживающей терапии были оценены данные 19 пациентов, из которых 17 (89 %) достигли полной ремиссии, у 1 пациента (5 %) наблюдали признаки терапевтической эффективности.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства препарата Онкаспар^® обусловлены активностью аспарагиназы, которую определяли методами ферментного анализа после в/м (CCG-1962) и в/в (AALL07P4, DFC1 11-001) введения.
В исследовании CCG-1962 средняя активность аспарагиназы достигала максимального значения 1 МЕ/мл на 5-й день после инъекции. Средний период полувыведения после абсорбции в месте инъекции составлял 1,7 суток, а период полувыведения – 5,5 суток. Показатели объема распределения после достижения динамического равновесия и клиренса, согласно оценке, составляли 1,86 л/м² и 0,169 л/м² в сутки соответственно.
В исследовании AALL07P4, ФК параметры после однократного введения дозы 2500 МЕ/м² в/в в индукционной фазе рассчитывали методами некомпартментного ФК анализа, с использованием последовательно полученных образцов плазмы крови, результаты приведены в Таблице 3.
Выявлена тенденция к низшим значениям С_max и AUC препарата Онкаспар^® у мужчин, пациентов с большим ИМТ и пациентов в возрасте >10 лет. В индукционной фазе, после в/в введения препарата Онкаспар^® в разовой дозе 2500 МЕ/м², активность аспарагиназы составляла ≥0,1 МЕ/мл и сохранялась в течение до 18 дней после введения у 95,3 % пациентов.
Таблица 3: Фармакокинетические параметры после однократного в/в введения лекарственного средства Онкаспар^® в дозе 2500 МЕ/м² площади поверхности тела в индукционной фазе (N=47; Исследование AALL07P4)

* N=47 пациентов, данные которых пригодны для анализа.
^† медиана (10^й, 90^й процентиль).
^‡ N=46 пациентов, данные которых пригодны для анализа.
В исследовании DFCI 11-001, оценку активности аспарагиназы осуществляли после однократного в/в введения препарата Онкаспар^® в дозе 2500 МЕ/м² площади поверхности тела в фазе индукции и через каждые 2 недели в течение послеиндукционной фазы. В течение индукционной фазы активность аспарагиназы составляла ≥ 0,1 МЕ/мл и сохранялась у 93,5 % пациентов в течение 18 дней после введения. В течение послеиндукционной фазы минимальная (самая низкая) активность аспарагиназы на уровне более 0,4 МЕ/мл сохранялась у 100 % пациентов от 7 недель до 25 недель. Эти результаты свидетельствуют о том, что когда Онкаспар^® вводят в дозе 2500 МЕ/мл² площади поверхности тела однократно или многократно через каждые 2 недели, клинически значимая активность аспарагиназы сохраняется в течение всего интервала между введениями (т.е. в течение 2 недель).
Пациенты с только что установленным диагнозом ОЛЛ получают одну в/м инъекцию препарата Онкаспар^® (2500 МЕ/м² площади поверхности тела) или нативную аспарагиназу E. coli (25 000 МЕ/м² площади поверхности тела), или Erwinia (25 000 МЕ/м² площади поверхности тела). Период полувыведения препарата Онкаспар^® из плазмы крови был статистически достоверно более долгим (5,7 дней), чем период полувыведения нативной аспарагиназы E. coli (1,3 суток) и Erwinia (0,65 суток). Немедленная клеточная гибель лейкемических клеток in vivo, определенная флуоресцентной окраской родамином, была одинаковой после введения всех 3-х препаратов L-аспарагиназы.
Пациенты с ОЛЛ с несколькими рецидивами получали либо Онкаспар^®, либо нагивную аспарагиназу E. coli во время курса индукционной терапии. Онкаспар^® вводили в/м в дозе 2500 МЕ/м² площади поверхности тела на 1-й день и 15-й день индукции. Средний период полувыведения препарата Онкаспар^® составил 8 суток у пациентов без реакции повышенной чувствительности (AUC 10,35 МЕ/мл/сутки) и 2,7 суток у пациентов с реакцией повышенной чувствительности (AUC 3,52 МЕ/мл/сутки).
Особые категории пациентов
Дизайн контролируемых исследований не предусматривал проведения оценки фармакокинетических свойств препарата Онкаспар^® при введении особым категориям пациентов. По результатам популяционной фармакокинетической оценки препарата Онкаспар^®, которая была основана на данных исследований AALL07P4 (в/в), DFCI 11-001 (в/в) и CCG-1962 (в/м), было установлено, что клиренс (линейный и насыщаемый) рос примерно пропорционально площади поверхности тела, а рост объема распределения был более пропорционален площади поверхности тела. Статистически достоверная разница ФК характеристик при введении мужчинам и женщинам по результатам этого анализа идентифицирована не была.
Влияние почечной и печеночной недостаточности на ФК характеристики препарата Онкаспар^® не оценивали. Поскольку пегаспаргаза является белком с высокой молекулярной массой, она не выводится почками, следовательно, изменение фармакокинетических характеристик при введении препарата Онкаспар^® пациентам с почечной недостаточностью не ожидается.
Поскольку протеолитические ферменты, ответственные за метаболическое превращение препарата Онкаспар^®, представлены во всех тканях, точная роль печени неизвестна; тем не менее, не ожидается, что ухудшение печеночных функций будет представлять клинически значимую проблему при применении препарата Онкаспар^®.
Данные о пациентах пожилого возраста отсутствуют.

Онкаспар^® показан как компонент антинеопластической комбинированной терапии при остром лимфатическом лейкозе (ОЛЛ) у детей от рождения до 18 лет, а также взрослых пациентов.

Онкаспар^® назначается и вводится исключительно врачами и/или специалистами в области здравоохранения, которые имеют опыт применения антинеопластических лекарственных средств.
Препарат следует вводить исключительно в больнице, в которой имеется надлежащее реанимационное оборудование. Необходим тщательный мониторинг пациентов и всестороннее обследование для выявления побочных реакций в течение всего периода введения (см. раздел «Особенности применения»).
Дозировка
Онкаспар^®, как правило, применяют в составе комбинированной химиотерапии, вместе с другими антинеопластическими средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Рекомендованная премедикация
Необходимо провести премедикацию пациентов парацетамолом, блокаторами Н₁-рецепторов (например дифенгидрамин) и блокаторами Н₂-рецепторов (например фамотдин) за 30–60 мин. до применения препарата Онкаспар^® для снижения риска и степени тяжести как инфузионных реакций, так и реакций гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»).
Дети и взрослые в возрасте ≤21 года
Рекомендованная доза для пациентов с площадью поверхности тела (ППТ (BSА)) ≥ 0,6 м² и в возрасте ≤ 21 года составляет 2500 МЕ пегаспаргазы (эквивалент 3,3 мл средства Онкаспар^®)/м² площади поверхности тела каждые 14 дней.
Для детей с площадью поверхности тела < 0,6 м² доза составляет 82,5 МЕ пегаспаргазы (эквивалентно 0,1 мл средства Онкаспар^®)/кг массы тела каждые 14 дней.
Взрослые в возрасте >21 года
Если врач не назначил иначе, рекомендованная доза для взрослых в возрасте >21 года составляет 2000 МЕ пегаспаргазы (эквивалентно 2,67 мл средства Онкаспар^®)/м² площади поверхности тела каждые 14 дней.
Мониторинг терапии должен основываться на минимальной активности аспарагиназы в сыворотке крови, определенной перед последующим введением пегаспаргазы. Если активность аспарагиназы не достигает целевого уровня, следует рассмотреть целесообразность перехода на другой препарат аспарагиназы (см. раздел «Особенности применения»).
Особые категории пациентов
Почечная недостаточность
Поскольку пегаспаргаза является белком с высокой молекулярной массой, она не выводится почками, следовательно, корректировка дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется.
Печеночная недостаточность
Корректировка дозы пациентам с печеночной недостаточностью не нужна.
Пациенты пожилого возраста
Имеющиеся данные о применении пациентами старше 65 лет являются ограниченными.
Способ применения
Онкаспар^® следует вводить в форме внутримышечной (в/м) инъекции или внутривенной (в/в) инфузии.
При меньших объемах предпочтение следует отдавать внутримышечному способу введения. При введении препарата Онкаспар^® внутримышечно объем инъекции в один участок не должен превышать 2 мл для детей и подростков и 3 мл для взрослых. Если необходимо ввести больший объем, дозу следует распределять и вводить в несколько участков.
Продолжительность внутривенной инфузии Онкаспар^®, как правило, составляет от 1 до 2 часов, средство вводят после разведения в 100 мл натрия хлорида, концентрацией 9 мг/мл (0,9 %) растворе для инъекций или 5 % растворе глюкозы.
Разведенный раствор можно вводить вместе с инфузией, которую уже вводят, или с раствором натрия хлорида, 9 мг/мл, или 5 % раствором глюкозы. Не следует вводить другие лекарственные средства через одну внутривенную систему во время введения средства Онкаспар^®.
Инструкции по восстановлению и разведению этого лекарственного средства перед введением предоставлены в разделе «Особые меры безопасности».
ДЕТИ.
Препарат применяют в педиатрической практике. Рекомендации относительно дозировки препарата Онкаспар^® детям указаны в разделе «Способ применения и дозы».

• Реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (уровень билирубина в > 3 раза превышает верхнюю границу нормы [ВГН]; трансаминаз – в > 10 раз выше ВГН);
• серьезный тромбоз в анамнезе при проведении предварительной терапии с применением L-аспарагиназы;
• панкреатит в анамнезе, в том числе панкреатит, связанный с предварительной терапией с применением L-аспарагиназы (см. раздел «Особенности применения»);
• серьезные геморрагические события в анамнезе, связанные с предварительной терапией с применением L-аспарагиназы (см. раздел «Особенности применения»).
ОСОБЫЕ МЕРЫ БЕЗОПАСНОСТИ.
Онкаспар^® может вызвать раздражение при контакте. Следовательно, при обращении с препаратом необходима особая осторожность. Следует избегать вдыхания паров и контакта с кожей и слизистыми оболочками, в частности глаз; в случае попадания препарата в глаза, на кожу или слизистые оболочки следует немедленно смыть большим количеством воды; смывать нужно в течение по крайней мере 15 минут.
Онкаспар^® предназначен для внутривенного или внутримышечного введения после восстановления средства. Перед введением порошок следует восстановить разведением в 5,2 мл воды для инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Инструкции по обращению.
1. Персонал должен пройти обучение по обращению и применению лекарственного средства (женщин в период беременности не следует допускать к работе с этим лекарственным средством).
2. Следует использовать асептические методы.
3. Следует соблюдать процедуры по надлежащему обращению с противоопухолевыми средствами.
4. При работе с препаратом Онкаспар^® рекомендовано пользоваться одноразовыми перчатками и защитной одеждой.
5. Все принадлежности для введения или очистки, включая перчатки, следует помещать в мешки для мусора высокого риска, для сжигания при высокой температуре.
Восстановление
1. Во флакон необходимо добавить 5,2 мл воды для инъекций, используя шприц и иглу калибра 21.
2. Флакон следует осторожно вращать вплоть до полного растворения порошка.
3. Полученный после восстановления раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от видимых глазу посторонних включений. Не следует использовать восстановленный раствор в случае его помутнения или образования осадка. Не встряхивать.
4. Раствор следует использовать в течение 24 часов после восстановления, хранить при температуре ниже 25°С.
Введение
1. Лекарственные средства для парентерального введения следует осматривать на наличие частиц перед введением; вводить можно только прозрачный, бесцветный раствор, свободный от посторонних включений.
2. Это лекарственное средство следует вводить внутривенно или внутримышечно. Раствор следует вводить медленно.
В случае внутримышечной инъекции объем введения не должен превышать 2 мл для детей и подростков и 3 мл для взрослых.
В случае внутривенного введения восстановленный раствор следует развести в 100 мл раствора натрия хлорида для инъекций с концентрацией 9 мг/мл (0,9 %) или 5 % растворе глюкозы.
Разведенный раствор можно вводить в течение 1-2 часов вместе с уже начатой инфузией раствора хлорида натрия 9 мг/мл или 5 % раствора глюкозы. Не следует вводить другие лекарственные средства через одну внутривенную систему во время введения средства Онкаспар^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
После разведения раствор следует вводить немедленно. Если немедленное введение невозможно, разведенный раствор следует хранить при температуре 2-8°С в течение до 48 часов (см. раздел «Срок годности»).
Утилизация
Онкаспар^® предназначен исключительно для одноразового применения. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать с соблюдением требований национального нормативного законодательства.

Краткое описание профиля безопасности
Побочные реакции, которые описаны в этом разделе, основываются на данных клинических исследований и послерегистрационном опыте применения препарата Онкаспар^® в терапии пациентов с ОЛЛ. Профиль безопасности основан на данных рандомизированных, контролируемых, проспективных, открытых многоцентровых исследований внутривенного введения препарата Онкаспар^® в дозе 2500 МЕ/м², в качестве сравнительного лекарственного средства (исследования DFCI 11-001 и AALL07P4). Также для определения профиля безопасности были использованы данные исследований при внутримышечном введении средства Онкаспар^® (исследования CCG-1962 и CCG-1991) (см. раздел «Фармакодинамика»).
Наиболее частыми побочными реакциями на Онкаспар^® (наблюдались по крайней мере в 2 исследованиях с частотой >10 %) были: увеличение уровня аланинаминотрансферазы, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение уровня билирубина в крови, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, гипертриглицеридемия, гипергликемия и фебрильная нейтропения.
Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями на Онкаспар^® (степени 3 или 4), которые наблюдались в исследованиях DFCI 11-001 и AALL07P4 с частотой >5 %, были: увеличение уровня аланинаминотрансферазы, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение уровня билирубина в крови, фебрильная нейтропения, гипергликемия, увеличение уровня липазы и панкреатит.
Перечень побочных реакций в табличной форме.
Информация о побочных реакциях и их частоте приведена в Таблице 1. Частота установлена с учетом следующих общепринятых критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте список побочных реакций приведен в порядке понижения серьезности.
Таблица 1: Побочные реакции, связанные с терапией препаратом Онкаспар^®

* Побочные реакции, которые наблюдались при введении других аспарагиназ этого же класса
** Случаи эмболии легочной артерии, тромбоза вен, тромбоза вен конечностей и поверхностного тромбофлебита наблюдались в исследовании DFCI 11-001
*** Название: Тромбоз ЦНС

Описание отдельных побочных реакций
Наблюдались следующие побочные реакции, связанные с терапией аспарагиназой. Хотя они не были специфически связанными с применением пегаспаргазы, они возможны при получении препарата Онкаспар^®:
Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Онкаспар^® может вызвать миелосупрессию низкой и средней степени тяжести, с возможностью поражения всех трех линий кровяных клеток.
Приблизительно половина всех серьезных случаев кровоизлияния и тромбоза влияют на сосуды головного мозга и могут привести к: инсульту, судорогам, головной боли, обмороку и тому подобное.
Нарушения со стороны нервной системы
Онкаспар^® может вызвать нарушения функций центральной нервной системы, проявлениями которых являются конвульсии и, реже, спутанное сознание и сонливость (незначительное нарушение сознания).
В редких случаях возможен синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (RPLS).
В очень редких случаях наблюдали легкий тремор пальцев.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Приблизительно у половины пациентов возникают реакции низкой и средней степени тяжести со стороны желудочно-кишечной системы, такие как потеря аппетита, тошнота, рвота, абдоминальные спазмы, диарея и потеря массы тела.
Часто возможен острый панкреатит. Имеются отдельные сообщения о случаях образования псевдокисты (в течение до 4-х месяцев после последнего введения).
Геморрагический или некротизирующий панкреатит возникают редко. Описан один случай панкреатита с одновременным острым паротитом на фоне терапии с применением L-аспарагиназы. Есть сообщения об отдельных случаях геморрагического или некротизирующего панкреатита с летальным исходом.
Возможно увеличение количества амилазы в сыворотке крови в период или после завершения терапии с применением препарата Онкаспар^®.
Нарушения со стороны почек и мочевых путей
Острая почечная недостаточность возможна в редких случаях в течение терапии L-аспарагиназой.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Реакции со стороны кожи могут быть проявлением аллергических реакций. Описан один случай токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), связанный с L-аспарагиназой.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Изменения эндокринных функций поджелудочной железы наблюдают часто, их проявлениями, главным образом, являются нарушения метаболизма глюкозы. Описанные случаи как диабетического кетоацидоза, так и гиперосмолярной гипергликемии, которые, как правило, отвечают на введение инсулина.
Нарушение обмена веществ и расстройства питания
Случаи изменения содержания липидов в сыворотке крови, а также изменение показателей содержания липидов в сыворотке крови, в большинстве случаев без клинических симптомов, являются очень частыми.
Повышение уровня мочевины в сыворотке крови возникает регулярно, независимо от дозы и почти всегда являются признаками нарушения баланса преренального метаболизма.
Системные нарушения и нарушения в месте введения
После инъекции возможна пирексия, которая обычно проходит спонтанно.
Нарушения со стороны иммунной системы
Были выявлены специфические антитела к пегаспаргазе; нечасто они ассоциировались с реакциями повышенной чувствительности. Также были выявлены нейтрализующие антитела, которые снижают клиническую эффективность.
Реакции повышенной чувствительности к препарату Онкаспар^®, включая угрожающие жизни анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек губ, отек век, эритему, снижение артериального давления, бронхоспазм, одышку, зуд и сыпь, возможны на фоне терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Гепатобилиарные нарушения
Изменение показателей функций печени является частым. Независимое от дозы увеличение уровня трансаминаз и билирубина в сыворотке крови наблюдают часто.
Случаи стеатоза печени наблюдают очень часто. Есть сообщения о редких случаях застоя желчи, желтухи, некроза клеток печени и печеночной недостаточности с летальным исходом.
Нарушение синтеза белка может привести к снижению уровня белка в сыворотке крови. Независимое от дозы снижение уровня альбумина в сыворотке крови выявляют у большинства пациентов в период терапии.
Нежелательные реакции при применении препарата Онкаспар^® и при применении нативной непегилированной L-аспарагиназы (то есть нативной аспарагиназы E. coli) являются подобными.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему сообщений.

Прослеживаемость
Для улучшения отслеживания биологических медицинских препаратов следует четко регистрировать название средства и номер серии введенного препарата.
Антитела к аспарагиназе
Наличие антител к аспарагиназе может быть ассоциировано с низкой активностью аспарагиназы в результате потенциальной нейтрализующей активности этих антител. В таких случаях следует рассмотреть целесообразность перехода на другой препарат аспарагиназы.
Определение активности аспарагиназы в сыворотке или плазме крови может быть полезным для исключения ускоренного снижения активности аспаргиназы.
Реакции гиперчувствительности
Реакции гиперчувствительности к пегаспаргазе, в том числе с угрожающей жизни анафилаксией, возможны в период терапии, в том числе у пациентов с известной реакцией повышенной чувствительности к препаратам аспарагиназы, полученным из E. coli. Другими реакциями гиперчувствительности могут быть ангионевротический отек, отек губ, отек век, эритема, снижение артериального давления, бронхоспазм, одышка, зуд и высыпания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).
Провести премедикацию пациентов за 30–60 мин. до применения препарата Онкаспар^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В качестве рутинной меры предосторожности необходим мониторинг состояния пациента в течение часа после введения; должно быть в наличии реанимационное оборудование и другие надлежащие меры, необходимые на случай анафилактической реакции (эпинефрин, кислород, внутривенные стероиды и т.п.). В случае серьезной реакции гиперчувствительности к препарату, применение препарата Онкаспар^® следует прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). В зависимости от степени тяжести симптомов в качестве антидота возможно применение антигистаминных средств, кортикостероидов и вазопрессорных средств.
Воздействие на поджелудочную железу
При применении препарата Онкаспар^® сообщалось о случаях панкреатита, в том числе геморрагического или некротизирующего с летальными исходами (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентов следует информировать о признаках и симптомах панкреатита, который при отсутствии лечения может стать причиной летальных исходов.
При подозрении на панкреатит дальнейшее применение препарата Онкаспар^® следует прекратить; если диагноз панкреатит подтвержден, возобновлять применение Онкаспар^® не следует.
Необходим частый мониторинг содержания амилазы и/или липазы в сыворотке крови для выявления ранних признаков воспаления поджелудочной железы. Поскольку возможно нарушение переносимости глюкозы при одновременном применении препарата Онкаспар^® и преднизона, необходим мониторинг содержания глюкозы в крови.
Коагулопатия
Возможно возникновение тромбоза серьезной степени, в том числе с тромбозом сагиттального синуса у пациентов, которые получают пегаспаргазу (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Онкаспар^® пациентами с тромбозом серьезной степени необходимо прекратить.
Увеличенное протромбиновое время (ПВ), увеличенное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и гипофибриногенемия возможны у пациентов, которые получают пегаспаргазу.
Необходим мониторинг параметров коагуляции до начала терапии, периодически в период терапии и после ее завершения, в частности, в случае одновременного применения других лекарственных средств антикоагулянтного действия, таких как ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), или одновременно с химиотерапией с применением метотрексата, даунорубицина, кортикостероидов. В случае существенного снижения содержания фибриногена или дефицита антитромбина III (АТ III) следует рассмотреть целесообразность надлежащей заместительной терапии.
Остеонекроз
При применении глюкокортикоидов остеонекроз (аваскулярный некроз) является возможным осложнением гиперкоагуляции, которое наблюдается у детей и подростков, с большей частотой возникновения у девушек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов детского и подросткового возраста для выявления каких-либо клинических признаков/симптомов остеонекроза. На основании клинической оценки и оценки польза/риск для индивидуального пациента, лечащий врач должен определить план ведения пациента в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению ОЛЛ и принципам поддерживающей терапии.
Воздействие на печень
Комбинированная терапия с применением препарата Онкаспар^® и других средств гепатотоксического действия может привести к гепатотоксичности тяжелой степени.
Следует соблюдать осторожность при применении средства Онкаспар^® в комбинации со средствами гепатотоксического действия, в частности, при наличии нарушений функций печени. Необходим мониторинг пациентов для своевременного выявления изменений параметров функций печени.
Возможен увеличенный риск гепатотоксичности для пациентов, позитивных по филадельфийской хромосоме, которые получают комбинированную терапию с применением ингибиторов тирозинкиназы (например иматиниба) и L-аспарагиназы. Это следует принимать во внимание при рассмотрении возможности применения препарата Онкаспар^® пациентам этой популяции.
С учетом риска гипербилирубинемии рекомендуется мониторинг уровня билирубина до начала терапии и перед введением каждой дозы.
Воздействие на центральную нервную систему
Комбинированная терапия с применением препарата Онкаспар^® может оказать токсическое влияние на центральную нервную систему. Сообщалось о случаях энцефалопатии (в том числе синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии) (см. раздел «Побочные реакции»).
Онкаспар^® может вызывать признаки и симптомы со стороны центральной нервной системы в виде сонливости, спутанного состояния сознания, конвульсий. Необходим тщательный мониторинг для выявления таких симптомов, в частности, если Онкаспар^® применяют одновременно с лекарственными средствами нейротоксического действия (такими как винкристин и метотрексат, см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Миелосупрессия
Пегаспаргаза может вызывать миелосупрессию прямо или опосредованно (в результате изменения миелосупрессивного действия других лекарственных средств, таких как метотрексат или 6-меркаптопурин). Следовательно, применение препарата Онкаспар^® может повысить риск инфекций.
Снижение количества циркулирующих лимфобластов часто является достаточно значимым, а нормальное или слишком низкое количество лейкоцитов часто наблюдалось в течение первых дней после начала терапии. Это может быть связано с существенным ростом уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Возможно развитие мочекислой нефропатии. Для мониторинга терапевтического эффекта необходим тщательный мониторинг показателей периферической крови и костного мозга пациента.
Гипераммониемия
Аспарагиназа способствует быстрому превращению аспарагина и глутамина в аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту, с выделением аммония в качестве общего побочного продукта обеих реакций (см. раздел «Фармакодинамика»). Внутривенное введение аспарагиназы, таким образом, может вызвать значительное повышение уровня аммония после введения.
Симптомы гипераммониемии часто носят транзиторный характер и могут включать тошноту, рвоту, головную боль, головокружение и кожные высыпания. В тяжелых случаях возможно развитие энцефалопатии с поражением печени или без него, в частности у пациентов старшего возраста, которые могут угрожать жизни или приводить к летальному исходу. При наличии симптомов гипераммониемии необходим тщательный мониторинг содержания аммония.
Контрацепция
Следует применять эффективный метод неоральной контрацепции в период терапии препаратом Онкаспар^® и в течение как минимум шести месяцев после завершения терапии. Поскольку непрямое взаимодействие между оральными контрацептивами и пегаспаргазой не может быть исключено, применение оральных контрацептивов не рассматривается как приемлемый метод контрацепции (см. разделы «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Содержание натрия
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть практически свободно от натрия.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Женщины детородного возраста / Контрацепция для мужчин и женщин
Мужчинам и женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение как минимум шести месяцев после завершения терапии с применением препарата Онкаспар^®. Поскольку непрямое взаимодействие между оральными контрацептивами и пегаспаргазой не может быть исключено, оральные контрацептивы не рассматриваются как средство, которое обеспечивает достаточную безопасность в такой клинической ситуации. Женщинам детородного возраста следует использовать метод контрацепции, отличный от оральных контрацептивов (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Беременность
Данные относительно применения L-аспарагиназы ограничены, а данные относительно применения препарата Онкаспар^® в период беременности отсутствуют. Исследование влияния пегаспаргазы на репродуктивные функции животных не проводили, а в исследованиях L-аспарагиназы на животных было продемонстрировано тератогенное влияние. Вследствие этого, а также с учетом фармакологических свойств Онкаспар^® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует введения пегаспаргазы.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли пегаспаргаза в грудное молоко. С учетом фармакологических свойств не может быть исключен риск для новорожденных/младенцев, которые находятся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Онкаспар^® и его не следует возобновлять вплоть до завершения лечения этим препаратом.
Фертильность
Исследования по определению влияния пегаспаргазы на фертильность не проводили.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ
Онкаспар^® существенно влияет на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях у пациентов, которые получали Онкаспар^® с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами: сонливость, спутанность сознания, головокружение, обморок, судороги.
Пациентам, которые получают Онкаспар^®, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами, если у них есть эти или другие побочные реакции, которые влияют на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами (см. раздел «Особенности применения»).

Вызванное пегаспаргазой снижение содержания белков в сыворотке крови может увеличивать токсическое влияние других лекарственных средств, которые связываются с белками.
Также в результате ингибирования синтеза белков и деления клеток пегаспаргаза может нарушать механизм действия других веществ, эффект которых зависит от деления клеток, например метотрексата.
Взаимодействие метотрексата и цитарабина с препаратом Онкаспар^® может различаться: их предварительное применение может синергетически усилить действие пегаспаргазы. Если эти вещества применяют после применения препарата Онкаспар^®, возможно антагонистическое снижение эффекта пегаспаргазы.
Пегаспаргаза может препятствовать метаболическому превращению и выведению других лекарственных средств в связи с влиянием на синтез белков и функции печени, а также при комбинированном применении с другими химиотерапевтическими средствами, способными к взаимодействию с CYP изоферментами.
При применении препарата Онкаспар^® возможно колебание содержания факторов коагуляции. Это может способствовать развитию тенденции к кровотечению и/или тромбозу. Следовательно, следует быть осторожными при одновременном применении антикоагулянтов, таких как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота или нестероидные противовоспалительные препараты, или при одновременном проведении химиотерапии с применением метотрексата, даунорубицина и кортикостероидов.
При одновременном введении глюкокортикоидов (например, преднизона) и пегаспаргазы изменения параметров коагуляции (снижение содержания фибриногена и дефицита антитромбина III, AT III) могут быть более существенными.
Пегаспаргаза может повысить риск возникновения глюкокортикоид-индуцированного остеонекроза у детей и подростков при одновременном применении обоих препаратов, с более высокой частотой возникновения у девушек, из-за потенциально более высокого риска влияния дексаметазона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
При введении винкристина непосредственно до или одновременно с пегаспаргазой, токсическое влияние последней может увеличиться. При введении средства Онкаспар^® перед винкристином возможно увеличение нейротоксического воздействия винкристина. Следовательно, винкристин следует вводить как минимум за 12 часов до введения средства Онкаспар^®, для минимизации токсического воздействия.
Непрямое взаимодействие пегаспаргазы и оральных контрацептивов не может быть исключено из-за гепатотоксического воздействия пегаспаргазы, вследствие чего возможно снижение выведения печенью оральных контрацептивов. Следовательно, одновременное применение препарата Онкаспар^® и оральных контрацептивов не рекомендовано. Женщинам детородного возраста следует использовать другие методы контрацепции, отличные от оральных контрацептивов (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Одновременная вакцинация живыми вакцинами может повышать риск тяжелых инфекций, обусловленный иммуносупрессивной активностью пегаспаргазы, наличием основного заболевания и комбинированной химиотерапией (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая это, вакцинацию живыми вакцинами следует проводить не ранее, чем через 3 месяца после завершения полного курса антилейкемической терапии.

Сообщалось о случаях непреднамеренной передозировки средства Онкаспар^®. После передозировки наблюдали повышение активности печеночных ферментов, кожные высыпания и гипербилирубинемию. Специфическое медикаментозное лечение в случае передозировки отсутствует. В случае передозировки необходим тщательный мониторинг состояния пациента для выявления признаков и симптомов побочных реакций и предоставления надлежащего симптоматического и поддерживающего лечения.
СРОК ГОДНОСТИ.
3 года.
Восстановленный раствор
Химическая и физическая стабильность готового раствора была продемонстрирована при температуре ниже 25°С в течение 24 часов. С точки зрения микробиологической чистоты, если метод восстановления не исключает риск микробиологического загрязнения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за сроки и условия хранения восстановленного раствора несет пользователь.
Разведенный раствор
Химическая и физическая стабильность готового раствора была продемонстрирована в течение 48 часов при хранении при температуре 2°С-8°С. С точки зрения микробиологической чистоты препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за срок и условия хранения восстановленного раствора до использования несет пользователь, и, как правило, срок хранения не должен превышать 24 часов, при температуре хранения 2°С-8°С, за исключением случаев, когда восстановление/разведение было осуществлено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике при температуре 2°С-8°С.
Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
Информация об условиях хранения восстановленного и разведенного растворов лекарственного средства приведена в разделе «Срок годности».
НЕСОВМЕСТИМОСТЬ.
Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры безопасности».