Уромитексан® 400 мг раствор для инъекций 400 мг ампула 4 мл №15

действующее вещество: mesna;

1 мл раствора содержит месны 100 мг;

вспомогательные вещества: натрия эдетат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в ампулах из прозрачного бесцветного стекла объемом 5 мл с точкой разлома и двумя цветными кодирующими кольцами (верхнее — синего цвета, нижнее — зеленого цвета).

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТС V03A F01.

Фармакодинамика.

Механизм действия Уромитексану® 400 мг направлен на уменьшение уротоксических эффектов гидроксиметаболитов оксазафосфоринов, а также на формирование нетоксичных аддитивных соединений с акролеином. Эти реакции способствуют региональной детоксикации в почках и эфферентных мочевыводящих путях.

Фармакокинетика.

В сыворотке крови месна, которую применяют в виде свободного тиолового соединения, быстро превращается в метаболит — дисульфид месны, значительная часть которого после клубочковой фильтрации восстанавливается до свободного тиолового соединения. Почти все выведение препарата осуществляется почками. Выведение препарата почками начинается сразу же после его применения. В течение первых 4 часов после приема однократной дозы препарат в основном выводится в виде свободного SH-соединения, а затем почти исключительно в виде дисульфида. Препарат почти полностью выводится почками примерно через 8 часов.

Учитывая необходимость защиты мочевого пузыря во время лечения оксазафосфоринами, следует принимать во внимание, что моча представляет собой соответствующую среду, где примерно 30% дозы препарата биологически доступно в виде свободной SH-месны.

Влияние препарата in vivo на количество лимфоцитов

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение однократных доз месны обычно сопровождалось быстрым (в течение 24 часов) и в некоторых случаях значительным снижением количества лимфоцитов, которое было в целом обратимым в пределах 1-й недели применения препарата. Данных, полученных в ходе исследований с применением повторных доз препарата в течение нескольких дней, недостаточно, чтобы охарактеризовать динамику изменения количества лимфоцитов в таких условиях.

Влияние in vivo на сывороточные уровни фосфора

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение месны в течение одного или нескольких дней было в некоторых случаях связано с умеренным преходящим увеличением концентрации фосфора в сыворотке крови.

Кроме того, значения сывороточных уровней креатинфосфокиназы (КФК) были ниже в образцах, взятых через 24 часа после применения месны, чем в образцах, которые были взяты перед применением препарата. Это может объясняться тем, что существует существенная интерференция при использовании тиол (например N-ацетилцистеин)-зависимых ферментативных тестов на определение уровней КФК.

Профилактика токсического действия оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид) на мочевыводящие пути, в частности у пациентов группы высокого риска — после лучевой терапии органов малого таза, с циститом после предыдущего лечения оксазафосфоринами или расстройствами со стороны мочевыводящих путей в анамнезе.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Исследования взаимодействия не проводилось.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности к месне были зарегистрированы после применения месны как уропротектора. К ним относятся различные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Кроме того, были зарегистрированы случаи тяжелых буллезных реакций и язвенных поражений кожи и слизистой оболочки. Некоторые реакции были рассмотрены как такие, которые согласовывались с синдромом Стивенса — Джонсона.

В некоторых случаях кожные реакции сопровождались одним или несколькими другими симптомами, такими как:

• лихорадка;
• сердечно-сосудистые симптомы;
• признаки, которые согласовывались с острым нарушением функции почек;
• легочные симптомы;
• гематологические нарушения;
• повышение уровня печеночных ферментов;
• тошнота, рвота;
• боль в конечностях, артралгия, миалгия, недомогание;
• стоматит;
• конъюнктивит.

Некоторые реакции проявлялись как анафилаксия.

Лихорадка сопровождалась, например, артериальной гипотонией, но при этом никаких кожных проявлений зарегистрировано не было.

Аутоиммунные заболевания связываются с повышенным риском развития аллергических и/или анафилактических реакций (см. раздел «Побочные реакции»). По этой причине защиту мочевыводящих путей с помощью Уромитексана® 400 мг у таких пациентов рекомендуется проводить после тщательной оценки соотношения риска/пользы и под медицинским наблюдением.

В случае применения месны в схемах лечения тяжелых системных аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований были зарегистрированы случаи тяжелых реакций, а также реакций легкой степени.

В большинстве случаев нежелательные реакции наблюдались во время или после первого введения или после нескольких недель применения месны. В других случаях нежелательная реакция развилась только после нескольких месяцев применения препарата.

При повторном применении отмечается тенденция к сокращению интервала до появления симптомов гиперчувствительности. Частота и/или тяжесть реакций зависят от введенной дозы. У некоторых пациентов реакции развивались после повторного введения препарата, иногда с увеличением тяжести.

Некоторые пациенты с наличием нежелательных реакций в анамнезе продемонстрировали положительные результаты теста по реакции замедленного типа со стороны кожи. Однако отрицательный результат по реакции замедленного типа не исключает наличия гиперчувствительности к месне. Положительные кожные реакции немедленного типа наблюдались у пациентов независимо от предыдущей экспозиции месны или наличия реакций гиперчувствительности в анамнезе, а также могли быть связаны с концентрацией раствора месны, который использовался в кожных тестах.

Врачи, которые назначают:

• должны быть проинформированы о возможности развития таких побочных эффектов, а также о том, что эти нежелательные реакции могут ухудшаться после повторного применения препарата, а в некоторых случаях — быть опасными для жизни;
• должны знать о том, что реакции гиперчувствительности на применение месны были интерпретированы как напоминающие клиническую картину сепсиса, а у пациентов с аутоиммунными нарушениями напоминающих обострение основного заболевания.

Тиоловые соединения

Месна представляет собой тиоловое соединение, то есть это сульфгидрильная (SH) группа, содержащая органическое соединение. Тиоловые соединения демонстрируют некоторое сходство в своем профиле нежелательных реакций, в том числе относительно потенциала вызывать кожные реакции. Примеры лекарственных средств, которые являются тиоловыми соединениями, включают амифостин, пеницилламин и каптоприл.

До сих пор не выяснено, имеют ли пациенты, у которых наблюдались нежелательные реакции на применение такого препарата, повышенный риск развития каких-либо реакций или аналогичных реакций к другому тиоловому соединению. Однако при рассмотрении дальнейшего применения другого тиолового соединения таким пациентам следует учитывать возможность повышенного риска развития нежелательных реакций.

С помощью месны нельзя предотвратить развитие геморрагического цистита у всех пациентов. Состояние пациентов должен контролироваться соответствующим образом.

Во время применения препарата необходимо поддерживать количество выделяемой мочи на достаточном уровне, как это требуется при лечении оксазафосфоринов.

Взаимодействия при выполнении лабораторных исследований

При применении месны возможные ложноположительные результаты тестов на основе натрия нитропруссида (в том числе тесты с использованием индикаторных полосок) на выявление кетоновых тел в моче. Добавление ледяной уксусной кислоты помогает отличить ложноположительные результаты (помутнение вишнево-красного цвета) от истинных положительных результатов (красновато-пурпурное окрашивание, которое становится более интенсивным).

При применении месны возможные ложноположительные результаты скрининговых тестов на основе реагента Тиллмана на выявление аскорбиновой кислоты в моче.

Применение гериатрическим пациентам

В общем выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая повышенную частоту ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или одновременного применения других лекарственных средств. Однако соотношение оксазафосфоринов и месны следует хранить неизмененным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Уромитексан® 400 мг содержит натрий, но в количестве, меньшем 1 ммоль (23 мг) натрия на 10 мл препарата.

Дозировка

Если иное не предусмотрено, Уромитексан® 400 мг обычно следует вводить путем внутривенной инъекции в дозе, которая составляет 20% от соответствующей дозы оксазафосфоринов, во время «0» (время введения оксазафосфорина), через 4 часа и через 8 часов.

Таблица 1

Пример введения Уромитексана® 400 мг с инъекцией оксазафосфорина

Если ифосфамид вводить путем длительной инфузии, желательно добавить Уромитексан® 400 мг болюсно (20% от дозы ифосфамида) в момент времени «0» (начало инфузии) с последующим введением препарата в дозе до 100% от соответствующей дозы ифосфамида в случае длительной инфузии. Кроме того, уропротекторный эффект следует поддерживать в течение еще 6–12 часов после завершения инфузии ифосфамида путем применения препарата в дозах до 50% от соответствующей дозы ифосфамида.

Таблица 2

Пример введения Уромитексана® 400 мг с 24-часовой инфузией ифосфамида

Доза зависит от того:

• вводятся ли ифосфамид или циклофосфамид в таблетках или в инъекциях;
• имеет ли пациент инфекцию мочевыводящих путей;
• есть ли у пациента признаки поражения мочевого пузыря вследствие действия ифосфамида, циклофосфамида или трофосфамиау;
• перенес ли пациент лучевую терапию в области вблизи мочевого пузыря.

Способ применения

Внутривенное введение.

Перед использованием следует проверить лекарственное средство на наличие видимых частиц или изменения окраски. Не использовать раствор, изменил окраску, помутнел или содержит видимые частицы. Длительность применения Уромитексана® 400 мг зависит от продолжительности лечения оксазафосфоринов.

Пациенты пожилого возраста.

Особая информация по применению препарата пожилым пациентам отсутствует. В клинических исследованиях с участием пациентов старше 65 лет не наблюдалось нежелательных реакций, специфичных для данной возрастной группы.

В ходе клинических исследований, проводившихся компанией Бакстер, безопасность и эффективность применения месны для лечения педиатрических пациентов установлены не были. Однако в медицинской литературе упоминается о применении месны для лечения детей.

Мочеиспускание у детей обычно происходит чаще, чем у взрослых, поэтому может быть целесообразно вводить Уромитексан® 400 мг чаще (например до 6 раз) и с короткими промежутками времени (например каждые 3 часа).

Поскольку Уромитексан® предназначен для применения в химиотерапии в комбинации с оксазафосфоринами или оксазафосфоринсодержащими комбинациями, часто бывает трудно отличить побочные реакции, которые могут быть следствием терапии Уромитексаном®, от таковых, вызванных цитотоксическими веществами, которые вводятся одновременно.

Побочные эффекты, о которых чаще всего (> 10%) сообщалось при применении месны — это тошнота, диарея, боль в животе/колики, гриппоподобные реакции, лихорадка, приливы, головокружение, сонливость, вялость, головная боль, сыпь, реакции в месте инфузии.

Тяжелейшими побочными эффектами, связанными с применением месны, является токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, анафилактические реакции и медикаментозная сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Частота развития побочных реакций:

очень часто (≥ 1/10);

часто (от ≥ 1/100 до <1/10);

нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100);

редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000);

очень редко (<1/10000);

частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень редко — фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфаденопатия; частота неизвестна — панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма и питания: часто — снижение аппетита, чувство обезвоживания.

Психические расстройства: часто — бессонница, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость, головная боль, вялость; часто — головокружение, парестезии, гиперестезия, обмороки, гипоэстезия, нарушение внимательности; частота неизвестна — судороги.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, фотофобия, затуманивание зрения; частота неизвестна — периорбитальный отек.

Со стороны сердца: часто — сердцебиение; частота неизвестна — изменения на ЭКГ, тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто — приливы; частота неизвестна — артериальная гипотензия или гипертензия.

Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, заложенность носа, боль в плевре, сухость во рту, бронхоспазм, одышка, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; частота неизвестна — респираторный дистресс, гипоксия, снижение насыщения кислородом, тахипноэ, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, колики, боль в животе; часто — раздражение слизистых оболочек1, вздутие, констипация, жгучая боль (за грудиной, в эпигастрии), кровоточивость десен; частота неизвестна — стоматит, ухудшение вкусовых ощущений.

С стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; частота неизвестна — гепатит, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь2; часто — зуд, гипергидроз; частота неизвестна — крапивница, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозная сыпь3, образование язв и/или буллезная сыпь/пузыри4, ангионевротический отек, сыпь, жжение, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, боль в спине, миалгия, боль в конечностях, боль в челюсти.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; частота неизвестна — острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и состояния места введения: очень часто — местные инфузионные реакции (сыпь и зуд), лихорадка, гриппоподобные реакции; часто — местные инфузионные реакции (боль, покраснение, крапивница, отек), озноб, упадок сил, боль в груди, истощение; частота неизвестна — отек лица, периферический отек, астения, местные инфузионные реакции (тромбофлебит, раздражение кожи).

Лабораторные показатели: частота неизвестна — лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, удлинение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени.

1 Оральных, ректальных.

2 Включая эритемную/эритематозную, экзематозную, папулярную и/или макулярную сыпь с зудом или без.

3 С эозинофилией и системными симптомами.

4 Кожи и слизистых оболочек, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные.

Время до возникновения нежелательных явлений и опыт повторного применения препарата

В исследованиях у некоторых лиц развитие нежелательных явлений наблюдалось после первого применения месны; у других лиц нежелательные явления появлялись после второго или третьего применения препарата. В общем полный спектр симптомов, наблюдавшихся у пациента, появлялся в течение нескольких часов. У некоторых пациентов нежелательные реакции после их первичного появления в дальнейшем не наблюдались, тогда как у других пациентов во время повторного применения препарата наблюдалось обострение нежелательных явлений.

Реакции в месте инфузии

У некоторых пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в месте инфузии, дальнейшее применение месны приводило к развитию нежелательных явлений со стороны кожи в других местах, кроме места инфузии.

Со стороны кожи/слизистых оболочек

Нежелательные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, как сообщалось, развивались после внутривенного и перорального применения месны. Примерно у одной четверти пациентов наравне с любым явлением со стороны кожи/слизистой оболочки наблюдались другие неблагоприятные симптомы, среди которых были одышка, лихорадка, головная боль, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, сонливость, недомогание, миалгия и гриппоподобные симптомы.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в месте, недоступном для детей!

По 4 мл (400 мг) в ампулах; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные упаковки в картонной коробке.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.