Винкристин-Тева (Vincristin-Teva)
Винкристин - 1 мг/мл
противоопухолевый препарат, алкалоид, получаемый из барвинка розового (Vinca rosea L.). Антибластомное и цитотоксическое действие винкристина обусловлено нарушением образования микротрубочек и митотического веретена, а также нарушением синтеза ДНК и РНК в клетках.
Через 15–30 мин после в/в введения более чем 90% препарата перераспределяется из крови в ткани, с которыми он прочно, но обратимо связывается. Препарат плохо проникает через ГЭБ. Кинетика препарата после струйного в/в введения трехфазная. Период полувыведения в первой и во второй фазах составляет соответственно 5 мин и 2,3 ч; продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе подвержена значительным колебаниям (от 19 до 155 ч), составляя в среднем 85 ч. Препарат выводится преимущественно с калом (около 80%), меньшая часть — с мочой (10–20%). Фармакокинетика винкристина при нарушении функции печени может изменяться.
острые лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, ретикулосаркома, лимфосаркома, рабдомиосаркома, нейробластома, опухоль Вильмса.
Винкристин вводят только в/в. Ампулированный р-р Винкристина может быть дополнительно разведен водой для инъекций или изотоническим р-ром натрия хлорида. При введении следует избегать экстравазации препарата. Препарат вводят с интервалом 1 нед. Взрослым обычно назначают из расчета 1,4 мг на 1 м2 поверхности тела, максимальная доза — 2 мг/м2. При лейкозах назначают в дозе 0,025–0,075 мг/кг 1 раз в неделю. При лечении других злокачественных опухолей рекомендуемая доза составляет 0,025 мг/кг 1 раз в неделю. Для поддерживающей терапии препарат можно вводить еженедельно в дозе 0,005–0,01 мг/кг. Винкристин можно использовать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Детям назначают из расчета 2 мг на 1 м2 поверхности тела. Дозу препарата для детей грудного возраста рассчитывают с учетом массы тела: для индукции ремиссии при остром лейкозе назначают в дозе 0,05–0,15 мг/кг 1 раз в неделю. При остром лейкозе у детей используют следующую схему: первая доза — 0,05 мг/кг, вторая доза — 0,075 мг/кг, третья доза — 0,1 мг/кг, четвертая доза — 0,125 мг/кг. Максимальная доза —0,15 мг/кг 1 раз в неделю. После достижения ремиссии препарат назначают в поддерживающей дозе — 0,05–0,075 мг/кг 1 раз в неделю.
У больных с уровнем билирубина в сыворотке крови выше 0,03 мг/мл дозу винкристина снижают вдвое. Больным, получающим лучевую терапию на область печени, винкристин не назначают.
При сочетании винкристина с L-аспарагиназой его вводят за 12–24 ч до введения фермента; введение L-аспарагиназы до введения винкристина может снижать его элиминацию с желчью.
повышенная чувствительность к препарату, заболевания ЦНС и периферических нервов.
возможны головная боль, нейропатия, периферический неврит, сенсорные нарушения, поражение черепно-мозговых нервов, преходящая слепота и атрофия зрительного нерва, нарушения походки, потеря глубоких сухожильных рефлексов, мышечная слабость, судороги, боль в челюстях, глотке, околоушных слюнных железах, костях, спине, позвоночнике и мышцах; анемия, лейкопения, тромбоцитопения (менее выражены, чем при использовании других противоопухолевых средств); запор, спазмы кишечника, уменьшение массы тела, анорексия, тошнота, рвота, афтозный стоматит, диарея, паралитический илеус, некроз тонкого кишечника и/или его перфорация; снижение АД, стенокардия и инфаркт миокарда (у больных с ранее облученным средостением), полиурия, дизурия и задержка мочи вследствие атонии мочевого пузыря, аллергические реакции (сыпь, ангионевротический отек, анафилактический шок), одышка, бронхоспазм, лихорадка, алопеция, редко — синдром, обусловленный нарушением секреции антидиуретического гормона (гипонатриемия вследствие повышенного выделения натрия с мочой), азооспермия, нарушения менструального цикла.
лечение препаратом может осуществлять только опытный химиотерапевт в условиях специализированного стационара. Винкристин вводят только в/в; эндолюмбальное введение категорически противопоказано (может привести к летальному исходу).
При экстравазации может развиться некроз мягких тканей; для его предупреждения рекомендуется обкалывание зоны экстравазата гиалуронидазой или гидрокортизоном в дозе 20–25 мг, назначают согревающие компрессы на пораженную область. Винкристин с осторожностью назначают в ранний послеоперационный период, поскольку значительная часть в/в введенного препарата может поступать в послеоперационную рану, вызывая отек, воспаление и локальный некроз тканей.
Для предупреждения запора во время лечения препаратом назначают соответствующее лечение (очистительные клизмы, слабительные средства). У некоторых пациентов (особенно у детей) во время лечения винкристином может развиваться паралитический илеус, который в некоторых случаях маскируется клиникой острого живота; он обычно исчезает при прекращении введения винкристина и проведении симптоматического лечения.
Нейро- и гепатотоксическое действие препарата более выражено у детей грудного возраста.
Препарат является потенциальным тератогенным и канцерогенным агентом. Применение винкристина может негативно влиять на репродуктивную функцию. Следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.
В ходе лечения больным необходимо регулярно проводить исследование глазного дна и зрительных полей; при малейшем подозрении на повреждение зрительного нерва лечение прекращают. Любые жалобы на боль в глазах или снижение остроты зрения требуют тщательного офтальмологического обследования.
Для снижения степени алопеции во время химиотерапии можно использовать локальную гипотермию волосистой части головы или наложение турникета (давящего шлема). Давящую повязку на волосистую часть головы не накладывают при лейкозах и лимфомах, а также при наличии на волосистой части головы метастазов или инфильтратов.
При развитии лейкопении к дальнейшему лечению препаратом следует подходить с осторожностью.
Одышка и бронхоспазм наиболее часто возникают при сочетании препарата с митомицином-С и могут потребовать интенсивного лечения, особенно при наличии исходной дыхательной недостаточности. Эти реакции могут появляться через несколько минут или часов после введения винкристина и в течение 2 нед после введения митомицина. Прогрессирующая одышка требует прекращения терапии винкристином.
Перед каждым введением винкристина следует проводить исследование состава периферической крови. В ходе индукции ремиссии при лечении острого лейкоза может повыситься уровень мочевой кислоты в крови; этот показатель следует контролировать в течение первых 3–4 нед лечения и принимать соответствующие меры для предупреждения нейропатии, обусловленной мочекислым диатезом. Лабораторные исследования повторяют до нормализации показателя. Во время лечения винкристином периодически определяют концентрацию ионов натрия в сыворотке крови. Гипонатриемия развивается вследствие нарушения секреции антидиуретического гормона и должна корректироваться введением изотонического р-ра натрия хлорида.
Во время лечения винкристином следует проводить систематический ЭКГ-контроль. В процессе лечения детей со злокачественными опухолями необходим мониторинг их интеллектуального, эмоционального состояния, речи и нейрофизиологического статуса.
Медицинский персонал при работе с препаратом должен пользоваться защитной одеждой (перчатками, халатом), а также очками и маской. Беременные к работе с препаратом не допускаются. В случае попадания препарата в глаза необходимо промыть их большим количеством воды или изотонического р-ра натрия хлорида.
в/в введение фенитоина или прием его внутрь на фоне лечения винкристином снижает противосудорожную активность препарата и может вызывать увеличение количества эпилептических припадков. Нейротоксичность изониазида усиливается при его сочетании с другими нейротоксическими препаратами (аспарагиназа, изониазид и др.). Винкристин может повышать уровень мочевой кислоты в крови и снижать эффективность применения противоподагрических средств. Одновременное применение винкристина с другими миелодепрессивными препаратами (доксорубицин в комбинации с преднизолоном и др.) может усиливать миелотоксическое действие препарата. При сочетании винкристина с митомицином-С могут возникать острые респираторные нарушения (см. выше). Винкристин может снижать эффективность вакцинации при использовании вакцин из живых и инактивированных вирусов и повышать частоту развития побочных эффектов живых вирусных вакцин. Регионарная лучевая терапия может усиливать периферическую нейротоксичность винкристина.
у детей в возрасте до 13 лет десятикратное превышение дозы препарата может привести к летальному исходу. Введение детям в возрасте до 13 лет препарата в дозе 3–4 мг/м2, а взрослым — однократно 3 мг/м2 и более может вызвать тяжелое общее состояние больного. Специфического антидота нет. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение под контролем показателей водно-солевого баланса, ЭКГ, состава периферической крови. При развитии генерализованных судорожных припадков применяют противосудорожные препараты. При необходимости проводят гемотрансфузии, переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы. В/в вводят кальция фолинат в дозе 100 мг каждые 3 ч в течение 24 ч, а затем каждые 6 ч в течение не менее 48 ч. Гемодиализ неэффективен. В случае приема винкристина внутрь проводят промывание желудка, назначают слабительные средства и активированный уголь.
в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C в плотно укупоренных контейнерах. Винкристина сульфат в виде р-ра для инъекций предназначен для многократного введения. После использования части содержимого флакона оставшийся р-р можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в течение 14 дней.