Каберлин таблетки 0,5 мг блистер, №2 Лекарственный препарат

действующее вещество: каберголин;

1 таблетка содержит каберголина 0,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, L-лейцин.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, плоские таблетки белого цвета со скошенными краями и линией разлома по бокам.

Средства, применяемые в гинекологии. Ингибиторы пролактина. Код ATС G02C B03.

Фармакодинамика.

Каберголин — это дофаминергическое производное спорыньи, характеризующееся сильной и длительной пролактинснижающей активностью. Препарат непосредственно стимулирует D2-дофаминовые рецепторы на поверхности лактотропных клеток гипофиза, таким образом ингибируя секрецию пролактина. Это вещество уменьшает секрецию пролактина у крыс при пероральном применении в дозе 3–25 мкг/кг и in vitro в концентрации 45 пг/мл. Кроме того, каберголин оказывает центральное дофаминергическое действие через стимуляцию D2-рецепторов в пероральных дозах, превышающих дозы, эффективные для снижения уровней пролактина в плазме крови. Длительное влияние каберголина на снижение уровня пролактина, вероятно, связано с его длительной персистенцией в органе-мишени, на что указывает медленная скорость элиминации общей радиоактивности по гипофизу после применения однократной пероральной дозы у крыс (Т½ составляет около 60 часов).

Фармакодинамические эффекты изучались у здоровых добровольцев, женщин в послеродовом периоде и больных пролактинемией. После однократного приема каберголина в дозе 0,3–1,5 мг наблюдается значительное снижение уровней пролактина в плазме крови в каждой из исследуемых популяций. Этот эффект развивается быстро — в течение 3 ч после введения препарата и сохраняется в течение 7–28 суток у здоровых добровольцев и пациентов с гиперпролактинемией и в течение 14–21 суток у женщин после родов. Степень понижения уровня пролактина и длительность применения препарата зависят от дозы.

Относительно эндокринных эффектов каберголина, не связанных с антипролактинемическим действием, данные исследования с привлечением людей подтверждают экспериментальные результаты, полученные при исследовании на животных, и свидетельствуют о том, что исследуемое вещество характеризуется высоким селективным действием и не влияет на базальный уровень секреции. гипофиза и кортизола. Фармакодинамическое действие каберголина не коррелировало с терапевтическим эффектом только по снижению артериального давления. Максимальный гипотензивный эффект препарата в однократной дозе обычно наблюдается в течение первых 6 ч после приема препарата и зависим от дозы как по максимальному снижению, так и по частоте возникновения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику и метаболические профили каберголина исследовали у здоровых добровольцев обоих полов и у пациентов женского пола с гиперпролактинемией.

После перорального применения вещества, меченного радиоактивной меткой, оно быстро абсорбировалось из желудочно-кишечного тракта, а пик радиоактивности в плазме достигался через 0,5–4 часа.

Через 10 дней после применения препарата около 18 и 72% радиоактивной дозы выделялось с мочой и калом соответственно. Содержание неизмененного препарата в моче составляло 2–3% введенной дозы.

Основным метаболитом, идентифицированным в моче, был 6-аллил-8β-карбокси-эрголин, который составлял 4–6% дозы препарата. В моче были обнаружены три дополнительных метаболита, которые в общей сложности составляли менее 3% дозы препарата. Активность метаболитов in vitro по подавлению секреции пролактина значительно меньше, чем каберголина. Биотрансформация каберголина также изучалась в плазме крови здоровых добровольцев мужского пола, получавших лечение [14C]-каберголином: было установлено, что каберголин подлежит быстрой и значительной биотрансформации.

Низкий уровень выделения с мочой неизмененного каберголина был подтвержден также в исследованиях с использованием нерадиоактивного препарата. Период полувыведения каберголина, который определялся по скорости выделения препарата с мочой, длительный (63–68 часов у здоровых добровольцев (при использовании радиоиммуноанализа) и 79–115 часов у пациентов с гиперпролактинемией (при использовании метода ВЭЖХ)).

Учитывая значение периода полувыведения, равновесное состояние должно достигаться через 4 недели, что было подтверждено средними значениями пиковой концентрации каберголина в плазме крови после однократного применения (37±8 пг/мл) и через 4 недели при многократном применении (101±43 пг/мл).

Результаты экспериментов in vitro показали, что каберголин в концентрациях 0,1–10 нг/мл на 41–42% связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на абсорбцию и распределение препарата.

Ингибирование/угнетение физиологической лактации

Ингибирование физиологической послеродовой лактации сразу после родов или для угнетения установившейся лактации в следующих случаях:

• после родов, если мать решила не кормить ребенка грудью или когда кормление грудью противопоказано матери или ребенку по медицинским причинам;
• после рождения мертвого плода или аборта.

Каберголин ингибирует/подавляет физиологическую лактацию путем ингибирования секреции пролактина. В контролируемых клинических исследованиях однократный прием каберголина в дозе 1 мг в первый день после родов был эффективным в ингибировании секреции молока, а также при набухании груди и боли у 70–90% женщин. Менее 5% женщин испытывали возобновление симптоматики в груди на третьей неделе после родов (которая, как правило, была легкой по степени тяжести).

Подавление секреции молока и уменьшение выраженности симптомов при набухании груди и боли в груди отмечалось у около 85% женщин в период лактации при применении в течение двух дней суммарной дозы каберголина 1 мг, разделенной на четыре приема. Случаи возобновления симптоматики в груди через 10 дней редки (около 2% случаев).

Лечение гиперпролактинемических состояний

Нарушения, связанные с гиперпролактинемией, включая аменореи, олигоменореи, ановуляции и галактореи. Лечение пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатической гиперпролактинемией или с синдромом «пустого» турецкого седла с сопутствующей гиперпролактинемией, которые являются основными патологическими состояниями, обусловливающими вышеупомянутые клинические проявления.

При длительном лечении в дозах 1 — 2 мг в неделю каберголин был эффективен для нормализации уровня пролактина в плазме крови у около 84% пациентов с гиперпролактинемией.

Регулярные циклы возобновились у 83% женщин с аменореей. Восстановление овуляции документировано у 89% женщин по показателям прогестерона, уровень которого контролировался в течение лютеиновой фазы. Галакторея, которая имела место перед началом лечения, не диагностировалась в 90% случаев. У 50–90% женщин и мужчин с микро- или макропролактиномой выявлено уменьшение размера опухоли.

Повышенная чувствительность к каберголину, к любому из вспомогательных веществ препарата или к любым алкалоидам спорыньи.

Неконтролируемая гипертензия.

Наличие в анамнезе фиброзных болезней легких, перикарда и забрюшинного места.

Для длительного лечения: признаки поражения клапанов сердца, определяемые с помощью эхокардиографии до начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Каберголин противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью и беременным с гестозом.

Каберголин не следует применять одновременно с антипсихотическими лекарственными средствами или женщинам с послеродовым психозом в анамнезе.

Общие

Безопасность и эффективность применения каберголина еще не установлены у пациентов с заболеваниями почек и печени. Как и другие производные спорыньи, Каберлин следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, синдромом Рейно, почечной недостаточностью, пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением, а также при наличии в анамнезе серьезных, особенно психотических, психических расстройств. Следует быть особенно осторожными, если пациенты одновременно принимают психотропное лекарственное средство.

Симптоматическая артериальная гипотензия может развиться при применении препарата Каберлин при любом показании, поэтому следует с осторожностью применять Каберлин одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление.

Влияние алкоголя на общую переносимость препарата до сих пор неизвестно.

Перед применением препарата Каберлин следует исключить наличие беременности, а после окончания лечения следует предотвращать возникновение беременности минимум в течении 1 месяца.

Печеночная недостаточность

Следует рассмотреть возможность применения низших доз препарата для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получающих длительное лечение Каберлином. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда Пью), получивших однократную дозу каберголина (1 мг), наблюдалось повышение значений AUC по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Постуральная артериальная гипотензия

После применения препарата Каберлин может возникать постуральная артериальная гипотензия, поэтому следует с осторожностью применять препарат одновременно с другими лекарственными средствами, снижающими артериальное давление.

Сонливость/внезапное засыпание

Применение каберголина ассоциировалось с появлением сонливости. Агонисты дофамина могут быть причиной возникновения эпизодов внезапного засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона. Сообщалось о нечастых случаях внезапного засыпания во время повседневной деятельности, в некоторых случаях без осознания этого или без предупреждающих признаков. Вышеуказанную информацию необходимо сообщить пациентам и посоветовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами в течение периода лечения каберголином. Пациенты, у которых наблюдалась сонливость и эпизоды внезапного засыпания, должны воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами. Кроме того, в этих случаях можно рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращение лечения (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Нарушение импульсного контроля

Следует систематически наблюдать за состоянием пациентов по поводу возникновения нарушения импульсного контроля. Пациентам и лицам, ухаживающим за ними, следует сообщить о том, что поведенческие симптомы нарушений импульсного контроля, в частности патологическое пристрастие к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, компульсивное желание тратить деньги и покупать, булимия и компульсивное переедание могут возникать у пациента получают лечение агонистами дофамина, в частности каберголином. При таких симптомах следует рассмотреть возможность уменьшения дозы/постепенного прекращения применения препарата.

Ингибирование/угнетение физиологической лактации

Как и другие производные спорыньи, Каберлин не следует применять женщинам с артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, например преэклампсией или послеродовой артериальной гипертензией, за исключением случаев, когда считают, что потенциальная польза превышает возможный риск.

В исследованиях применения каберголина в послеродовом периоде снижение артериального давления было преимущественно бессимптомным и часто наблюдалось однократно через 2–4 дня после начала лечения. Поскольку снижение артериального давления часто наблюдается в послеродовой период независимо от медикаментозного лечения, вероятно, значительное количество зарегистрированных случаев снижения артериального давления после приема каберголина не было обусловлено действием препарата. Однако рекомендуется проводить периодический мониторинг артериального давления, особенно в течение первых нескольких дней после приема каберголина.

Во избежание возможной постуральной артериальной гипотензии однократная доза препарата Каберлин не должна превышать 0,25 мг для женщин в период кормления грудью и принимающих препарат для угнетения установленной лактации. В клиническом исследовании для оценки эффективности и переносимости однократной дозы каберголина 0,5 мг для угнетения лактации было установлено, что риск развития побочных эффектов при таком показании увеличивается примерно в 2 раза, если лекарственный препарат применять в качестве однократной дозы 0,5 мг.

Лечение гиперпролактинемических состояний

Перед началом лечения препаратом Каберлин показано полное обследование гипофиза, поскольку гиперпролактинемия, сопровождающаяся аменореей/галактореей и бесплодием, может быть вызвана опухолью гипофиза.

Каберлин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

Поскольку беременность может возникнуть раньше восстановления менструального цикла, рекомендуется выполнять анализ на беременность минимум каждые 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации — при задержке более чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует рекомендовать использование механических средств контрацепции во время лечения Каберлином и после прекращения лечения этим препаратом до повторного появления ановуляции. В качестве меры предосторожности следует осуществлять наблюдение за забеременевшими женщинами для выявления признаков увеличения гипофиза, поскольку существует возможность увеличения объема уже существующей опухоли гипофиза в период беременности.

Перед применением препарата Каберлин необходимо исключить наличие беременности. Женщинам, желающим забеременеть, рекомендуется при появлении регулярного овуляторного цикла в качестве меры предостарожности прекратить лечение препаратом Каберлин за 1 месяц до запланированного оплодотворения, поскольку клинический опыт применения препарата все еще достаточно ограничен и препарат характеризуется длительным периодом полувыведения. Если беременность наступает во время лечения, прием каберголина следует прекратить. Следует осуществлять наблюдение за забеременевшими женщинами для выявления признаков увеличения гипофиза, поскольку существует возможность увеличения объема уже существующей опухоли гипофиза в период беременности.

Рекомендуется проводить регулярные гинекологические обследования, в частности цитологические исследования шейки матки и эндометрия, у пациенток, принимающих препарат Каберлин в течение длительного периода.

Фиброз, поражение клапанов сердца и возможные родственные клинические явления

Фиброзные и серозные воспалительные расстройства, такие как плеврит, выпот в плевральную полость, фиброз плевры, фиброз легких, перикардит, выпот в полость перикарда, поражение одного или более клапанов сердца (аортального, митрального и трехстворчатого) или забрюшинный фиброз наблюдались после длительного применения производных спорыньи с агонистическим действием на рецептор серотонина 5HT2B, таких как Каберлин. В некоторых случаях симптомы или проявления поражения клапанов сердца могут уменьшаться после прекращения приема каберголина.

В сочетании с выпотом в плевральную полость/фиброзом наблюдалось чрезмерное увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В случае повышения СОЭ неизвестной этиологии, значительно отклоняющейся от нормы, рекомендуется проводить рентгенологическое обследование органов грудной клетки.

Возникновение поражений клапанов связывают с накоплением препарата, поэтому пациентов следует лечить низкими эффективными дозами. Во время каждого визита следует повторно оценивать профиль безопасности лечения пациентов препаратом Каберлин, чтобы определить целесообразность продолжения лечения.

Перед началом длительного лечения все пациенты должны проходить обследование сердечно-сосудистой системы, в частности, эхокардиографию, для определения возможной диагностики бессимптомного заболевания клапанов сердца. До начала лечения целесообразно проводить определение показателей начального уровня СОЭ или других маркеров воспаления, легочной функции/рентгенографии органов грудной клетки и функции почек. Неизвестно, может ли лечение каберголином усугублять течение болезни у пациентов с клапанной регургитацией. При выявлении у пациента фиброзного заболевания клапанов сердца лечение пациента препаратом Каберлин продолжать не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

В течение длительного лечения фиброзные заболевания могут развиваться бессимптомно, поэтому у пациентов следует проводить регулярный мониторинг возможных проявлений прогрессирования фиброза. Итак, во время лечения следует обращать внимание на следующие признаки и симптомы:

• заболевания легких и плевры, такие как диспноэ, одышка, постоянный кашель или боль в грудной клетке;
• почечная недостаточность или обструкция мочевидных/брюшных сосудов, которые могут проявляться в виде боли в пояснице/боке и отеке нижних конечностей, а также любые возможные образования в брюшной полости или болезненность, которые могут указывать на забрюшинный фиброз;
• сердечная недостаточность: случаи клапанного или перикардиального фиброза часто проявляются в виде сердечной недостаточности, поэтому при появлении таких симптомов следует исключить наличие клапанного фиброза (и констриктивного перикардита).

Проведение клинического диагностического мониторинга развития фиброзных заболеваний в установленном порядке обязательно. Первую эхокардиографию необходимо сделать в течение 3–6 месяцев после начала лечения, после чего частоту эхокардиографических исследований следует определить с помощью соответствующего индивидуального клинического обследования с особым вниманием к вышеперечисленным признакам и симптомам, но минимум каждые 6–12 месяцев.

Применение препарата Каберлин следует прекратить в случае обнаружения на эхокардиограмме признаков новой или ухудшения существующей клапанной регургитации, рестрикции клапана или уплотнения створок клапана (см. раздел «Противопоказания»).

Необходимость проведения других клинических обследований (например медицинского осмотра, включая аускультацию сердца, рентгенографию и компьютерную томографию) следует определять индивидуально для каждого пациента.

Подходящие дополнительные исследования, в частности определение СОЭ и креатинина плазмы крови, следует проводить при необходимости для подтверждения диагноза фиброзного заболевания.

Каберлин предназначен для перорального применения. Поскольку в клинических исследованиях препарата Каберлин применяли преимущественно вместе с пищей и поскольку переносимость этого класса лекарственных средств при приеме пищи улучшается, препарат рекомендуется принимать во время еды при всех терапевтических показаниях.

Ингибирование/угнетение физиологической лактации

Каберлин применяют в течение первого дня после родов. Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 1 мг (2 таблетки по 0,5 мг), которая принимается однократно.

Для угнетения уже установленной лактации, рекомендуемый терапевтический режим дозирования составляет 0,25 мг (1/2 таблетки по 0,5 мг) каждые 12 часов в течение 2 дней (общая доза — 1 мг). Такой режим дозирования лучше переносится женщинами, решившими угнетать лактацию, чем прием в виде однократной дозы, и сопровождается меньшей частотой возникновения нежелательных явлений, особенно симптомов артериальной гипотензии.

Лечение гиперпролактинемических состояний

Рекомендуемая начальная доза препарата Каберлина составляет 0,5 мг 1 раз в неделю или 1/2 таблетки по 0,5 мг 2 раза в неделю (например в понедельник и четверг). Повышение недельной дозы следует проводить постепенно, желательно повышать ее на 0,5 мг в неделю каждый месяц до достижения оптимальной терапевтической эффективности. Обычно терапевтическая доза составляет 1 мг/нед и может колебаться в диапазоне 0,25 — 2 мг/нед. Для лечения пациентов с гиперпролактинемией Каберлин применяли в дозах до 4,5 мг в неделю.

Максимальная доза препарата не должна превышать 3 мг/сут.

Недельную дозу можно принять за 1 раз или распределить на два или большее количество приемов в неделю, в зависимости от переносимости препарата пациентом. Если назначенные дозы превышают 1 мг в неделю, рекомендуется делить недельную дозу на несколько приемов, поскольку переносимость препарата в дозе, которая превышает 1 мг при приеме разовой недельной дозы оценивалась только у нескольких пациентов.

При повышении дозы следует провести обследование пациента для определения минимальной дозы препарата, что вызывает терапевтический эффект. После того, как будет выбран эффективный терапевтический режим дозирования, рекомендуется проводить регулярное (ежемесячное) определение уровней пролактина в плазме крови, поскольку нормализация этих уровней обычно наблюдается в течение двух или четырех недель.

После отмены препарата Каберлин обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии. Однако у некоторых пациентов наблюдалось сохранение угнетения уровней пролактина в течение нескольких месяцев. У 23 из 29 женщин из группы последующего наблюдения после прекращения приема Каберлина овуляторные циклы длились дольше 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата у пациентов пожилого возраста очень ограничен вследствие предложенных показаний к применению препарата Каберлин. Доступные данные свидетельствуют об отсутствии особого риска.

Безопасность и эффективность применения препарата Каберлин пациентам в возрасте младше 16 лет не изучались.

В общем, нежелательные явления зависят от дозы препарата. У пациентов с известной непереносимостью дофаминергических препаратов вероятность возникновения нежелательных явлений можно уменьшить, если начинать лечение препаратом Каберлин со сниженными дозами, например 0,25 мг 1 раз в неделю с последующим постепенным повышением до достижения терапевтической дозы. При возникновении стойких или тяжелых нежелательных явлений временное снижение дозы с последующим более постепенным ее повышением, например на 0,25 мг/неделю каждые 2 недели, может улучшить переносимость препарата.

Во время лечения каберголином наблюдались следующие побочные реакции с такой частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

Со стороны сердца

очень часто: поражение клапанов (в том числе регургитация) и родственные расстройства (перикардит и выпот в полость перикарда);

нечасто: пальпитация;

частота неизвестна: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения

нечасто: диспноэ, выпот в плевральную полость, фиброз (включая фиброз легких), носовое кровотечение;

очень редко: фиброз плевры;

частота неизвестна: нарушение дыхания, дыхательная недостаточность, плеврит, боль в груди.

Со стороны иммунной системы

нечасто: реакция гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы

очень часто: головная боль*, головокружение/вертиго;

часто: сонливость;

нечасто: транзиторная гемианопсия, синкопе, парестезия;

частота неизвестна: внезапное засыпание, тремор.

Со стороны органов зрения

частота неизвестна: нарушение зрения.

Со стороны психики

часто: депрессия;

нечасто: повышение либидо;

частота неизвестна: агрессия, бред, гиперсексуальность, патологическое пристрастие к азартным играм, психические расстройства, галлюцинации.

Со стороны сосудов

часто: гипотензивный эффект у пациентов, получающих длительное лечение; постуральная артериальная гипотензия, приливы**;

нечасто: периферический вазоспазм, потеря сознания.

Со стороны пищеварительной системы

очень часто: тошнота*, диспепсия, гастрит, боль в животе*;

часто: запор, рвота**;

редко: боль в эпигастральной области.

Общие расстройства и реакции в месте введения

очень часто: астения***, повышенная утомляемость;

нечасто: отек, периферический отек.

Со стороны гепатобилиарной системы

частота неизвестна: нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: сыпь, алопеция.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

нечасто: судороги в ногах;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

часто: боли в молочных железах.

Исследования

часто: бессимптомное снижение артериального давления (≥ на 20 мм рт. ст. систолическое и ≥ 10 мм рт. ст. диастолическое);

нечасто: у женщин с аменореей наблюдалось снижение уровня гемоглобина в течение первых нескольких месяцев после менструации;

частота неизвестна: повышен уровень креатинфосфокиназы в крови, аномальные показатели печеночных проб.

*Очень часто — у пациенток при лечении гиперпролактинемических состояний; часто — у пациенток при ингибировании/угнетении лактации.

** Часто — у пациенток при лечении гиперпролактинемических состояний; нечасто — у пациенток при ингибировании/угнетении лактации.

***Очень часто — у пациенток при лечении гиперпролактинемических состояний; часто — у пациенток при ингибировании/угнетении лактации.

Нарушение импульсного контроля

Патологическое пристрастие к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, компульсивное желание тратить деньги и покупать, отказ от еды и компульсивное переедание могут возникать у пациентов, получающих лечение агонистами дофамина, в частности каберголином (см. раздел «Особенности применения»).

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 2 или по 4 таблетки в блистере или стрипе, по 1 блистеру или стрипу в картонной упаковке.

По рецепту.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед.