Абиратерон-Виста таблетки 250 мг контейнер пластиковый, №120 Лекарственный препарат

действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: овальная таблетка от белого до почти белого цвета с гравировкой ATN с одной стороны и 250 с другой стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТС L02B X03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона до предшественников тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Подавление CYP17 также приводит к повышению выработки минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, которое снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает выработку андрогенов в яичках, но не влияют на выработку андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением препарата Абиратерон-Виста снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределяемых показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведении орхиэктомии).

Фармакодинамика

Абиратерон-Виста уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы у пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших Абиратерон-Виста (38%) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50% первоначального уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона от среднего системного влияния абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата во время еды потенциально может привести к варьированию системного действия препарата. Таким образом, Абиратерон-Виста нельзя принимать с пищей. Препарат следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки нужно глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы составляет 99,8%. Объем распределения составляет 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация

После перорального применения 14C-абиратерон ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (примерно 92%) выявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Выведение

Период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет приблизительно 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После приема внутрь 1000 мг 14C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы оказывалось в кале и около 5% — в моче. Основными метаболитами, которые выделяются с калом, является неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (примерно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A и В по классификации Чайлд-Пью, соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона после однократного приема внутрь препарата в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени соответственно. Период полувыведения абиратерона удлинялся примерно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества — на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не нужен.

Следует с осторожностью применять препарат Абиратерон-Виста пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Препарат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения с применением Абиратерона-Висты, может потребоваться приостановление лечения и коррекция дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного приема внутрь препарата в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата Абиратерон-Виста пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать Абиратерон-Виста больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении Абиратерона-Висты таким пациентам отсутствуют.

Препарат Абиратерон-Виста показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной блокады, которым химиотерапия клинически не показана;
• метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам.
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. разделы «Способ применения дозы препарата», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Лекарственное средство Абиратерон-Виста с преднизоном или преднизолоном противопоказано в сочетании с Ra-223.

Влияние пищи на абиратерона ацетат.

Применение Абиратерона-Висты с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения препарата с пищей не установлены, поэтому Абиратерон-Виста нельзя применять вместе с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Влияние других лекарственных средств на абиратерон.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4 в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерон ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в плазме крови снижался на 55% .

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не имело клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние абиратерона на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, с помощью которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования, которое проводили с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на разовую дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять Абиратерон-Виста с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, является метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерон ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46%, и AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижались на 10%. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически важного увеличение системного воздействия лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с абиратерона ацетатом, за пациентами следует тщательно наблюдать относительно признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Главные метаболиты абиратерона — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — in vitro продемонстрировали угнетение транспортера OATP1B1. Как следствие, это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Абиратерон-Виста с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызывать желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогена, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с Абиратероном-Вистой не рекомендуется.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Абиратерон ацетат может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что обусловлено угнетением CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиратерон-Виста следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением препарата Абиратерон-Виста исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследования при участии пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование при участии пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или каким химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка < 50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или каким химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требовавших медицинского вмешательства. Безопасность применения препарата Абиратерон-Виста для пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование при участии пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или каким химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии препаратом Абиратерон-Виста. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения лекарственным средством Абиратерон-Виста, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом Абиратерон-Виста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность

В ходе клинических исследований сообщали о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровень сывороточных трансаминаз перед применением препарата Абиратерон-Виста, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень АлАТ или АсАТ превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение Абиратероном-Вистой следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением пониженной дозы препарата Абиратерон-Виста можно только при условии нормализации функции печени у пациента к исходному уровню (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АлАТ или АсАТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы) препарат следует отменить, и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не принимали участия в клинических исследованиях, поэтому нет данных по применению препарата Абиратерон-Виста этой популяции.

Нет данных о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлд-Пью). Следует с осторожностью применять препарат Абиратерон-Виста пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять Абиратерон-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них приводили к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций

В случае отмены преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Абиратерона-Висты продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента на предмет избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Абиратерона-Висты в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Абиратерону-Висте у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови.

Применение с химиотерапией

Безопасность и эффективность одновременного применения Абиратерона-Висты с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ

В состав Абиратерона-Висты входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Абиратерон-Виста. Препарат содержит более 1 ммоль (27,2 мг) натрия в одной дозе (4 таблетки), что необходимо учитывать пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Потенциальные риски

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая тех, кто проходит терапию препаратом Абиратерон-Виста, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Абиратерон-Виста. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз с почечной недостаточностью. В основном такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата Абиратерон-Виста. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Абиратерона-Висты и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного применения Абиратерона-Висты с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в сочетании с Ra-223 противопоказано (см. «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, которые наблюдаются в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 меньше чем через 5 дней после последнего приема препарата Абиратерон-Виста в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Препарат следует принимать натощак (не менее через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) для разового приема. Применение препарата вместе с пищей увеличивает системное влияние абиратерона.

Препарат применять в комбинации с преднизоном или преднизолоном. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ в течение лечения Абиратерон-Виста.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровня сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем — ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия при лечении Абиратероном-Вистой, следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 ммоль.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом Абиратерон-Виста можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

В случае пропуска суточной дозы как Абиратерона-Висты, так и преднизона или преднизолона лечение следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АлАТ или АсАТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени с пониженной дозы — 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует контролировать уровень сывороточных трансаминаз в течение 3 месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АлАТ или АсАТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью в анамнезе коррекции дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда- Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, который применяли внутрь в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлд-Пью). Нельзя предсказать коррекцию дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения препарата Абиратерон-Виста пациентам с умеренной печеночной недостаточностью; польза от лечения должна значительно преобладать над потенциальным риском. Абиратерон-Виста нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Препарат не предназначен для применения у детей.

В сводном анализе побочных реакций, которые наблюдались в ходе клинических исследований III фазы при приеме абиратерона с частотой ≥ 10%, были периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АсАТ). Другие важные побочные реакции включали расстройства сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон, по сравнению с теми, кто принимал плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферические отеки) 23% против 17% соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6% против 1% пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 7% против 5% пациентов соответственно и задержка жидкости (периферические отеки) — 1% против 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентам с метастазирующим раком простаты, получавших ГнРГ аналог или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг в сутки в зависимости от показаний).

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период с применением абиратерона, приведены в таблице 1 по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота не может быть установлена из доступных данных).

В рамках каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке снижения степени тяжести проявлений.

Таблица 1

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

а Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АсАТ), включая повышение АлАТ, повышение АсАТ, нарушение функции печени.

Побочные реакции III степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня АлАТ и/или АсАТ (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%). Побочные реакции III степени по шкале СТСАЕ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у < 1% пациентов. Побочные реакции IV степени по шкале СТСAE, такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня АлАТ и/или АсАТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы наблюдались у <1% пациентов.

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось у гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертонии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% в 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV степени (исследование при участии пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка < 50%. Все пациенты, которые принимали участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и те, которые получали плацебо), одновременно получали лечение, которое снижает уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы III исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий — 2,6% против 2,0, тахикардия — 1,9% против 1,0%, стенокардия — 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность — 0,7% против 0,2%, аритмия — 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АлАТ, АсАТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследование III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АсАТ и АлАТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалось у приблизительно 6% пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 301 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших препарат Абиратерон-Виста. Применение препарата Абиратерон-Виста было прекращено 10 пациентам из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность II степени, 6 — имели гепатотоксичность III степени, а 2 — гепатотоксичность IV степени без летального исхода. В клинических исследованиях III фазы нарушение печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АлАТ или АсАТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АлАТ и АсАТ до начала лечения. При повышении АлАТ или AсАТ более чем в 5 раз или повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией до лечения имело место повышение АлАТ или АсАТ на фоне лечения в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2₋6 раз от верхней границы нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту восстановили применения абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III — IV уровня с повышением уровня АлАТ или AсАТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ через 3 недели после последней дозы абиратерон ацетата). В клинических исследованиях III фазы о прекращении лечения из-за повышения АлАТ и АсАТ или нарушения функции печени сообщали у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АлАТ и AсАТ, который превышал более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина > 1,5 раза от верхней границы нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АлАТ и АсАТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АлАТ и AсАТ, который превышал более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживали и контролировали путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента к базовому уровню. Пациентам с повышением уровня AлАТ или AсАТ больше чем в 20 раз от верхней границы нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

2 года.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 120 таблеток в пластиковом контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои где Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.