Аджови™ раствор для инъекций 225 мг шприц 1.5 мл №1

1 предварительно наполненный шприц (1,5 мл) содержит фреманезумаба 225 мг.
Прочие ингредиенты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Фреманезумаб - 225 мг/1,5 мл

фармакодинамика.
Механизм действия. Фреманезумаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG2Δa/каппа, полученное на базе мышиного прекурсора. Фреманезумаб селективно связывается с лигандом пептида CGRP (CGRP — пептид, который кодирует геном кальцитонина) и блокирует связывание обеих изоформ CGRP (α- и (β-CGRP) с рецептором CGRP. Точный механизм действия, благодаря которому фреманезумаб предотвращает мигренозные атаки, неизвестен, однако считается, что предупреждение мигрени достигается за счет модуляции системы тройничного нерва. Установлено, что во время мигрени уровни CGRP существенно повышаются и возвращаются к нормальным значениям при уменьшении выраженности головной боли. Фреманезумаб обладает высокой специфичностью к CGRP и не связывается с родственными элементами (такими как амилин, кальцитонин, интермедин и адреномедуллин).
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность фреманезумаба изучали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях ІІІ фазы продолжительностью 12 нед с участием взрослых пациентов с эпизодической (исследование 1) и хронической мигренью (исследование 2). У пациентов, принимавших участие в исследовании, был установлен диагноз мигрени в течение не менее12 мес (как с аурой, так и без) в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (ICHD-III). Из исследования исключали лиц пожилого возраста (>70 лет), пациенты, принимавшие опиоиды или барбитураты более 4 дней в месяц, а также пациенты с инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения и тромбоэмболическими событиями в анамнезе.
Исследование применения фреманезумаба при эпизодической мигрени (исследование 1). Эффективность фреманезумаба при эпизодической мигрени оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 нед (исследование 1). К участию в исследовании привлекали взрослых пациентов с эпизодической мигренью в анамнезе (до 15 дней головной боли в месяц). 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) были рандомизированы в одну из трех исследуемых групп: 675 мг фреманезумаба каждые 3 мес (ежеквартально, n = 291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (ежемесячно, n = 290) или плацебо ежемесячно (n = 294) путем п/к инъекций. Распределение пациентов в разных группах исследования по демографическим и исходным характеристикам заболевания было пропорциональным и сопоставимым. Средний возраст пациентов — 42 года (диапазон: 18-70 лет), 85% — женщины, 80% — представители европеоидной расы. На момент привлечения к участию в исследовании средняя частота эпизодов мигрени составляла около 9 дней в месяц. В течение исследования пациентам разрешалось применять препараты при острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать одно широко применяемое дополнительное профилактическое средство (блокатор β-адренорецепторов, блокатор кальциевых каналов/бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 19% пациентов ранее применяли топирамат. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершил 791 пациент.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней с мигренью в пересчете на среднемесячный показатель по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшение не менее чем на 50% количества дней мигрени в месяц по сравнению с исходными показателями (частота ответа 50%), среднее изменение показателя MIDAS по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней применения препаратов, показанных при острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумаба, как ежемесячная, так и ежеквартальная, продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам при сравнении с показателями до начала исследования.
Таблица 1. Основные показатели эффективности в исследовании 1 при эпизодической мигрени

ДИ — доверительный интервал; MAHMD — количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD — количество дней головной боли как минимум средней тяжести в месяц; MIDAS — шкала оценки нарушения адаптации при мигрени; MMD — количество дней мигрени в месяц; СО — стандартное отклонение; TD — разница на фоне лечения; р — значение «р» при сравнении с плацебо.
^а Для всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, в которой терапия, пол, регион и применение профилактических средств до начала исследования (да/нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.
^b Разница на фоне лечения на основании MMRM-анализа, в которой терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да/нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.
Исследование применения фреманезумаба при хронической мигрени (исследование 2).
Применение фреманезумаба при хронической мигрени оценивали в рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 12 нед (исследование 2). В популяцию исследования вошли взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (15 или более дней головной боли в месяц). В целом были рандомизированы 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) с целью получения лечения по одной из трех схем: фреманезумаб в начальной дозе 675 мг с последующим применением дозы 225 мг фреманезумаба один раз в месяц (ежемесячно, n = 379), фреманезумаб по 675 мг (mg) каждые 3 мес (ежеквартально, n = 376) или плацебо ежемесячно (n = 375) в форме п/к инъекций. Демографические и исходные характеристики заболевания являлись пропорциональными и сопоставимыми во всех группах исследования. Средний возраст пациентов — 41 год (диапазон: 18–70 лет), 88% — женщины, 79% — представители европеоидной расы. Средняя частота головной боли до начала исследования составляла около 21 дня в месяц (из которых 13 дней характеризовалась как минимум средней тяжести). В течение исследования пациентам разрешалось применять препараты, показанные при острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено принимать одно широко применяемое дополнительное профилактическое средство (блокатор β-адренорецепторов, блокатор кальциевых каналов/бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 30% пациентов ранее применяли топирамат, 15% — онаботулотоксин А. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершили 1034 пациента.
Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней головной боли как минимум средней тяжести в пересчете на среднемесячный показатель по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшения минимум на 50% количества дней головной боли как минимум средней тяжести в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателей по шкале НИТ-6 по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней применения препаратов, показанных при острой головной боли по сравнению с исходным уровнем. При сравнении с плацебо обе схемы применения фреманезумаба, как ежемесячная, так и ежеквартальная, продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечным точкам при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект отмечался уже в течение 1-го месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.
Таблица 2. Основные показатели эффективности в исследовании 2 при хронической мигрени

ДИ — доверительный интервал; HIT-6 — тест оценки влияния головной боли на качество жизни; MAHMD — количество дней приема препаратов, показанных при острой головной боли в месяц; MHD — количество дней головной боли как минимум средней тяжести в месяц; MMD — количество дней мигрени в месяц; СО — стандартное отклонение; TD — разница на фоне лечения; р — значение «р» при сравнении с плацебо.
^а Для всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, в которой терапия, пол, регион и применение профилактических средств до начала исследования (да/нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты .
^b Разница на фоне лечения на основании MMRM-анализа, в которой терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да/нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени — как ковариаты.
Почти 52% пациентов в исследовании продемонстрировали чрезмерное применение препаратов, показанных при острой головной боли. У таких больных разница на фоне лечения по уменьшению числа дней в месяц головной боли (MHD) как минимум средней тяжести между фреманезумабом 675 мг ежеквартально и плацебо составила 2,2 дня (95% ДИ: -3,14, -1,22), а между фреманезумабом 225 мг ежемесячно с начальной дозой 675 мг и плацебо -2,7 дня (95% ДИ: -3,71, -1,78).
Длительное исследование (исследование 3). В длительном исследовании (исследование 3), в котором пациенты получали 225 мг фреманезумаба ежемесячно или 675 мг ежеквартально, эффективность лечения сохранялась в течение дополнительных 12 мес у всех пациентов как с эпизодической, так и с хронической мигренью. 79% больных завершили 12-месячный период лечения по протоколу исследования 3. Объединенный анализ обеих схем дозирования показал уменьшение на 6,6 дня продолжительности мигрени в месяц через 15 мес, если сравнивать с показателями до начала исследования для исследования 1 и исследования 2. 61% пациентов, завершивших исследование 3, продемонстрировали 50% терапевтический эффект в течение последнего месяца исследования. В течение 15-месячного периода комбинированной терапии не выявлено сигналов относительно безопасности применения.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После одноразового п/к введения 225 и 675 мг фреманезумаба медиана времени до достижения C_max (t_max) у здоровых добровольцев составляла 5–7 дней. Абсолютная биодоступность фреманезумаба при п/к введении в дозах 225 и 900 мг у здоровых добровольцев составляла от 55% (±СО 23%) до 66% (±СО 26%).
По данным популяционной фармакокинетики, в диапазоне 225–675 мг отмечалась пропорциональность доз. Равновесная концентрация достигалась примерно в течение 168 дней (около 6 мес) при схемах применения препарата по 225 мг ежемесячно и 675 мг ежеквартально. Медиана коэффициента накопления при схемах применения 1 раз в месяц и 1 раз в квартал составила около 2,4 и 1,2, соответственно.
Распределение. Исходя из биодоступности на уровне 66% (±СО 26%), рассчитанной на модели для популяции пациентов, объем распределения для стандартного пациента составляет 3,6 л (с коэффициентом вариации 35,1%) при п/к введении фреманезумаба в дозе 225; 675 или 900 мг.
Биотрансформация. Подобно другим моноклональным антителам, ожидается, что в процессе распада фреманезумаб проходит ферментативное расщепление с образованием небольших пептидов и аминокислот.
Выведение. Исходя из биодоступности на уровне 66% (± СО 26%), рассчитанной на модели для популяции пациентов, основной клиренс для стандартного пациента составляет 0,09 л/сутки (с коэффициентом вариации 23,4%) при п/к введении фреманезумаба в дозах 225; 675 и 900 мг. Образующиеся небольшие пептиды и аминокислоты могут повторно использоваться в организме для нового синтеза белков или выводиться почками. Расчетный T_½ фреманезумаба составляет 30 дней.
Особые группы. Был выполнен популяционный фармакокинетический анализ данных 2546 человек по возрасту, расе, полу и массе тела. В нижнем квартиле массы тела (43,5–60,50 кг) ожидается увеличение силы действия препарата примерно в 2 раза, если сравнивать с самым высоким квартилем массы тела (84,4–131,8 кг). Однако результаты анализа соотношения между экспозицией и терапевтическим ответом не продемонстрировали какого-либо влияния массы тела на клиническую эффективность у пациентов с эпизодической или хронической мигренью. Коррекция дозы фреманезумаба не требуется. Данные о взаимосвязи между экспозицией и эффективностью для лиц с массой тела> 132 кг отсутствуют.
Нарушение функции почек или печени. Поскольку не установлено, что моноклональные антитела выводятся почками или метаболизируются в печени, маловероятно, что нарушение функции почек или печени повлияет на фармакокинетику фреманезумаба. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²) не изучали. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных клинических исследований препарата Аджови не продемонстрировал различий фармакокинетики фреманезумаба у пациентов с нарушением функции печени или почек легкой или умеренной степени тяжести, если сравнивать с фармакокинетикой у лиц без нарушения функции печени или почек.

Аджови показан для превентивной терапии мигрени у взрослых, у которых мигренозные атаки наблюдают как минимум 4 дня в месяц.

терапию должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения мигрени.
Дозирование. Это лекарственное средство показано пациентам, у которых на момент начала лечения фреманезумабом мигренозные атаки отмечают как минимум 4 дня в месяц.
Существуют два варианта дозирования:

• 225 мг 1 раз в месяц (применение ежемесячно)

или

• 675 мг 1 раз каждые 3 мес (применение ежеквартально)

.
При изменении режима дозирования первую дозу нового режима следует вводить на следующий день для введения дозы по предыдущему режиму.
В начале лечения фреманезумабом допускается продление сочетанной профилактической терапии мигрени, если это целесообразно по мнению врача.
Эффективность лечения оценивается в течение 3 мес после начала терапии. Все дальнейшие решения о продолжении лечения принимаются с учетом индивидуальных особенностей пациента. В дальнейшем рекомендуется регулярно оценивать потребность в продолжении лечения.
Пропуск дозы. В случае невыполнения инъекции фреманезумаба в запланированный день такую инъекцию необходимо сделать как можно быстрее с соблюдением назначенной дозы и схемы применения. Запрещается введение двойной дозы с целью компенсации пропущенной инъекции препарата.
Особые группы. Пациенты пожилого возраста. Опыт применения фреманезумаба у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен. Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, коррекции дозы не требуется.
Нарушение функции почек или печени. Пациентам с нарушением функции печени или нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется коррекция дозы.
Способ применения.
П/к введение. Аджови предназначен для применения исключительно путем п/к инъекций. Запрещается в/в или в/м введение этого лекарственного средства. Инъекции Аджови можно выполнять в области живота, бедра или верхней части руки, которые не являются болезненными, не обуславливают появления гематом, эритемы или индурации. При многократных инъекциях необходимо менять участки введения препарата.
Пациенты могут выполнять инъекции самостоятельно при условии проведения медицинским специалистом инструктажа для таких пациентов относительно техники самостоятельного выполнения п/к инъекций. Более подробная информация о способе применения Аджови изложена в отдельной инструкции для введения лекарственного средства.

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

объединенный профиль безопасности. В исследованиях, проводившихся с целью регистрации препарата, лекарственное средство Аджови получали более 2500 пациентов (более 1900 пациенто-лет). Более 1400 пациентов получали лечение препаратом в течение не менее 12 мес.
К побочным эффектам препарата, о которых часто сообщалось, относятся реакции в месте инъекции (боль [24%], индурация [17%], эритема [16%] и зуд [2%]).
Таблица побочных реакций. Побочные эффекты препарата, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, распределены по классам систем органов в соответствии с MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее частые указываются первыми. В пределах каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения тяжести. В зависимости от частоты возникновения побочных реакций были разделены на следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В клинических исследованиях препарата Аджови были выявлены следующие побочные реакции.
Таблица 3. Побочные реакции, обнаруженные в клинических исследованиях

Описание отдельных побочных реакций
Реакции в месте инъекции. Наиболее частыми реакциями в месте инъекции являлись боль, индурация и эритема. Все реакции в месте инъекции были временными и имели преимущественно легкую или среднюю степень тяжести. Боль, индурация и эритема обычно отмечались сразу после инъекции, тогда как зуд и сыпь возникали в среднем в течение 24 и 48 ч соответственно. Все реакции в месте инъекции исчезали преимущественно в течение нескольких часов или дней. В целом при реакциях в месте инъекции не требовалась отмена препарата.
Иммуногенность. В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к лекарственному средству возникали у 0,4% пациентов (6 из 1701), лечившихся фреманезумабом. Иммунный ответ характеризовался невысокими титрами антител. У одного из 6 пациентов образовались нейтрализующие антитела. В настоящее время 12-месячный период лечения фреманезумабом в текущем длительном исследовании 3 уже завершили 1494 пациента. Антитела к лекарственному средству выявлены у 2% пациентов (38 из 1888). Антитела к лекарственному средству не влияют на безопасность и эффективность фреманезумаба.

особые меры безопасности. Каждый предварительно наполненный шприц предназначен исключительно для одноразового использования. Не следует применять препарат Аджови в случае помутнения, изменения цвета или наличия частиц в р-ре.
Не следует использовать препарат Аджови, который ранее замораживался.
Предварительно наполненные шприцы не взбалтывать.
Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств всегда следует точно регистрировать название и номер серии препарата, который вводится.
Гиперчувствительность. В клинических исследованиях при применении фреманезумаба о реакции гиперчувствительности сообщали у менее чем 1% пациентов. При возникновении реакции гиперчувствительности следует рассмотреть возможность отмены фреманезумаба и начинать соответствующую терапию.
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключали из участия в клинических исследованиях. Данные по безопасности для таких больных отсутствуют.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит <1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть может считаться практически свободным от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Данные по применению препарата Аджови у беременных ограничены. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного вредного воздействия, связанного с репродуктивной токсичностью. В качестве меры профилактики желательно избегать применения препарата Аджови в период беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли фреманезумаб в грудное молоко. Установлено, что иммуноглобулин G человека выделяется в грудное молоко в течение первых дней после рождения, и вскоре его концентрация снижается до невысоких показателей. Итак, в течение этого короткого периода нельзя исключать наличие риска для младенцев, которых кормят грудью. В дальнейшем применение фреманезумаба в период кормления грудью может рассматриваться только при наличии клинической необходимости.
Фертильность. Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. Имеющиеся доклинические данные не указывают на наличие влияния на фертильность.
Дети. Безопасность и эффективность применения Аджови у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Аджови не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

официальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия для препарата Аджови не проводили. Учитывая характеристики фреманезумаба, какие-либо фармакокинетические лекарственные взаимодействия маловероятны. Кроме того, при одновременном применении в клинических исследованиях средств для лечения собственно мигренозных атак (в частности анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и препаратов для предотвращения мигрени не выявлено влияния на фармакокинетику фреманезумаба.
Несовместимость. Поскольку исследований по изучению совместимости не проводили, нельзя смешивать этот препарат с другими препаратами.

в клинических исследованиях в/в вводили дозы до 2000 мг без токсичности, ограничивающей дозу. При передозировке рекомендуется следить за появлением у пациента каких-либо признаков или симптомов побочных реакций и при необходимости провести надлежащую симптоматическую терапию.

хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °С). Не замораживать!
Хранить предварительно наполненный шприц в картонной коробке для защиты от света и в недоступном для детей месте.
Аджови может храниться в холодильнике до 24 ч при температуре не выше 25 °С.
Аджови, хранившийся в холодильнике более 24 ч, должен быть утилизирован.