Гефитиниб-Виста таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг блистер №30

действующее вещество: гефитиниб;

1 таблетка содержит гефитиниба 250 мг;

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат; лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристалическая; повидон, натрия кроскармеллоза; магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «G9FB 250» с одной стороны.

Ингибиторы протеинкиназы. Код АТС L01Х E02.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецептор (РЭФР [HER I; ErbB I]) являются ключевыми факторами в процессе роста и пролиферации как здоровых, так и раковых клеток. Активирующая мутация РЭФР в раковой клетке — это важный фактор, способствующий росту опухолевых клеток, блокированию апоптоза, увеличению выработки ангиогенных факторов и ускорению процессов метастазирования.

Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста и эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями доменов тирозинкиназы РЭФР независимо от линии терапии. Клинически значимой активности у пациентов с опухолями с установленным отсутствием мутаций РЭФР не отмечено.

Чувствительность к гефитинибу при наличии частых активирующих мутаций РЭФР (делеций в экзоне 19; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований; например, относительный риск (ОР) для выживаемости без прогрессирования заболевания (95% ДИ) составил 0,489 (0,036; 0,0710) при применении гефитиниба по сравнению с двойной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные о чувствительности к гефитинибу у пациентов с опухолями, которые имеют меньше мутаций, более вариабельны; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мутации G719X, L861 Q и S7681 является сенсибилизирующими; а отдельная мутация T790M или отдельные инсерции в экзоне 20 — это механизмы резистентности.

Циркулирующая опухолевая ДНК (цоДНК)

В клиническом исследовании IFUM оценивали статус мутации в опухоли и образцах цоДНК, полученных из плазмы крови, с помощью Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). И цоДНК, и опухолевые образцы были проанализированы в 652 пациентов с 1060 обследованных. Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с мутациями и в опухоли, и в цоДНК, составила 77% (95% ДИ: 66–86%), а у пациентов с мутацией только в опухоли — 60% (95% ДИ: 44–74%). В этом исследовании чувствительность составила 65,7%, специфичность — 99,8%.

Эти данные соответствуют данным запланированного поискового анализа в японской подгруппе в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании цоДНК, полученную из сыворотки крови, а не плазмы, применяли для анализа мутаций РЭФР с использованием EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). В этом исследовании чувствительность составила 43,1%, специфичность — 100%.

Клиническая эффективность и безопасность

Первая линия лечения

Было проведено рандомизированное клиническое исследование III фазы первой линии IPASS, которое проводилось в Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с участием пациентов с распространенным (стадия IIIВ или IV) НМКРЛ, который гистологически является аденокарциномой, которые имели неотягощенный анамнез курильщика (бросили курить ≥15 лет назад и курили ≤10 пачко-лет) или никогда не курили. По результатам этого исследования было показано достоверное преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования (ВБП) отношение рисков (ОР) 0,74 (95% ДИ 0,65; 0,85), 5,7 месяца по сравнению с 5,8 месяца, р<0,0001 в группе, получавшей гефитиниб, относительно группы, получавшей карбоплатин/паклитаксел. У пациентов с положительной мутацией РЭФР отмечено преимущество по показателю частоты объективного ответа 71,2% по сравнению с 47,3% (95% ДИ 12,0; 34,9%) и ВБП ВР 0,48 (95% ДИ 0, 36; 0,64), 9,5 месяца по сравнению с 6,3 месяца, р<0,0001.

Показатели качества жизни зависят от статуса мутации РЭФР. При наличии мутации РЭФР значительно больше пациентов, которых лечили гефитинибом, наблюдали улучшение качества жизни и облегчения симптомов рака легких по сравнению с теми, кто получал карбоплатин/паклитаксел.

В ходе исследования IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие ВБП, ЧОО, качество жизни и облегчения симптомов без существенной разницы в общей выживаемости по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел у предварительно нелеченных пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМКРЛ, чьи опухоли имели активирующие мутации тирозинкиназы РЭФР.

Предварительно пролеченные пациенты

Рандомизированное клиническое исследование фазы III INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМКРЛ, которые предварительно получали химиотерапию на основе платины. В общей популяции статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) по общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и частоты объективного ответа не наблюдали.

В подгруппе пациентов неазиатского происхождения по показателю общей выживаемости значимой разницы в показателях между группами гефитиниба и доцетаксела (75 мг/м2) не было отмечено.

А при оценке частоты объективного ответа отмечено значительное преимущество гефитиниба в подгруппе пациентов с мутацией РЭФР.

Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространенным НМКРЛ, которые предварительно получили 1 или 2 курса химиотерапии и были нечувствительными или плохо переносили последний курс лечения. Гефитиниб в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией сравнивали с плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлил выживаемость в общей популяции. Результаты выживаемости отличались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности пациента.

Неконтролируемое многоцентровое исследование IFUM было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n = 106) с НМКРЛ с активирующими, сенсибилизирующими мутациями РЭФР, чтобы подтвердить аналогичную активность гефитиниба в европеоидной и азиатской популяциях. По исследовательской оценке ЧОО составила 70%, а медиана ВБП была 9,7 месяца. Эти данные аналогичны тем, о которых сообщали в исследовании IPASS.

Статус мутации РЭФР и клинические характеристики

В ходе многомерного анализа 786 пациентов европеоидной расы, которые принимали участие в исследованиях гефитиниба, было установлено, что такие клинические характеристики как отсутствие курения в анамнезе, гистологически установленная ​​аденокарцинома и женский пол — это независимые прогностические факторы позитивного статуса мутации РЭФР. Пациенты азиатского происхождения также имеют большую частоту опухолей с мутацией РЭФР.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема гефитиниба всасывание происходит достаточно медленно, а максимальная концентрация гефитиниба в плазме крови обычно достигается через 3–7 ч после применения. Средняя биодоступность у онкологических больных составляет 59%. Прием пищи существенно не влияет на экспозицию гефитиниба. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, желудочная рН которых поддерживалась на уровне выше 5, экспозиция гефитиниба уменьшалась на 47%, что, вероятно, связано с ухудшением желудочной растворимости гефитиниба (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Распределение

Средний объем распределения гефитиниба после достижения равновесного состояния составляет 1400 л, что указывает на значительное его распределение в тканях. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Гефитиниб связывается с альбумином и α-1 кислым гликопротеином.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что гефитиниб является субстратом для мембранного транспортного белка PgР.

Биотрансформация

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами 450, которые обеспечивают окислительный метаболизм гефитиниба.

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб имеет ограниченную способность ингибировать CYP2D6. Гефитиниб не проявлял способности индуцировать ферменты в экспериментах на животных и значительно подавлять (in vitro) любые другие ферменты цитохрома Р450.

У человека гефитиниб подвергается значительному метаболизму. В выделениях были полностью определены 5 метаболитов, в плазме — 8 метаболитов. Основным определенным метаболитом был О-десметилгефитиниб, который характеризуется в 14 раз меньшей мощностью угнетения РЭФР-стимулированного роста клеток, но не ингибирует рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому считается, что его вклад в клиническую активность гефитиниба маловероятен.

Было установлено, что образование О-десметилгефитиниба in vitro происходит с участием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, генотипованих по статусу CYP2D6. У медленных метаболизаторов не было отмечено образование О-десметилгефитиниба в концентрациях, которые можно было бы измерить. Уровни экспозиции гефитиниба в обеих группах (и медленных, и быстрых метаболизаторов) были широкими и частично совпадали, но средняя экспозиция гефитиниба была в 2 раза выше в группе медленных метаболизаторов. Увеличение у отдельных пациентов средней экспозиции без активного CYP2D6 может быть важным с клинической точки зрения, поскольку развитие побочных эффектов зависит от дозы и экспозиции.

Выведение

Гефитиниб выводится преимущественно в виде метаболитов с калом, менее 4% принятой дозы выводится почками в виде гефитиниба и его метаболитов.

Общий клиренс гефитиниба у онкологических больных составляет около 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения — 41 час. Применение гефитиниба 1 раз в сутки приводит к увеличению его кумуляции в 2–8 раз, а равновесная экспозиция достигается после 7–10 доз. В равновесной фазе концентрация в плазме крови обычно в 2–3 раза выше, чем после его применения с интервалом 24 часа.

Особые группы пациентов.

По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики у больных раком не было выявлено зависимости прогнозируемой минимальной равновесной концентрации от возраста пациента, массы тела, пола, этнического происхождения или показателя клиренса креатинина (более 20 мл/мин).

Нарушение функции печени

В ходе I фазы открытого исследования при применении разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени, обусловленными циррозом (по классификации Чайлд-Пью), наблюдали рост экспозиции гефитиниба во всех группах по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени наблюдали рост экспозиции гефитиниба в среднем в 3,1 раза. Никто из пациентов не болел раком, но все имели цирроз печени и некоторые — гепатит. Такое повышение экспозиции может иметь значение с клинической точки зрения, поскольку побочные реакции зависят от дозы и экспозиции гефитиниба.

Гефитиниб оценивался в ходе клинического исследования, которое проводили с участием 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (классифицированными согласно первоначальным уровнями критерия общей токсичности АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) вследствие метастазов в печень. Было установлено, что после ежедневного применения 250 мг гефитиниба время до равновесной фазы, общий клиренс (СmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были сходными для групп с нормальной функцией печени и умеренными нарушениями функции печени. Данные, полученные от 4 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени вследствие метастазов в печень, указывают на то, что равновесные экспозиции у этих пациентов также аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с нормальной функцией печени.

Лечение взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) с активирующими мутациями РЭФР-ТК (тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболизм гефитиниба обеспечивается изоферментом цитохрома Р450 CYP 3А4 (преимущественно) и CYP2D6.

Действующие вещества, которые могут повышать плазменные концентрации гефитиниба

Исследования in vitro установили, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Рgp). Имеющиеся данные не свидетельствуют о каких-либо клинических последствиях таких результатов in vitro исследований.

Вещества, ингибирующие CYP3А4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение мощных ингибиторов активности CYP3А4 (например, кетоконазола, посаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы, кларитромицина, телитромицина) может увеличивать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Повышение концентрации может быть важным с клинической точки зрения, поскольку случаи побочных реакций связаны с дозой и экспозицией. Повышение концентрации может быть больше у некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6. Предварительное лечение итраконазолом (мощным ингибитором CYP3А4) приводило к росту средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 80%. В случае одновременного лечения мощными ингибиторами CYP3А4 следует тщательно наблюдать за пациентом относительно побочных реакций на гефитиниб.

Данных относительно одновременного применения ингибиторов CYP2D6 нет, но мощные ингибиторы этого фермента могут вызывать повышение плазменных концентраций гефитиниба у быстрых метаболизаторов CYP2D6 примерно в 2 раза (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Если одновременное лечение мощным ингибитором CYP2D6 уже начато, следует тщательно наблюдать за пациентом на случай развития побочных реакций.

Действующие вещества, которые могут уменьшать плазменные концентрации гефитиниба

Вещества, которые индуцируют активность CYP3А4, могут усиливать метаболизм и снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а значит уменьшать его эффективность. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые индуцируют CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или зверобоя). Предварительное лечение рифампицином (мощным индуктором CYP3А4) приводило к уменьшению средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 83% (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, вызывающие значительное стойкое повышение желудочного рН, могут снижать плазменную концентрацию гефитиниба, а значит, уменьшать его эффективность. Подобный эффект могут оказывать быстродействующие антациды в высоких дозах при регулярном их применении примерно в то же время, что и прием гефитиниба. Одновременное применение гефитиниба и ранитидина в дозах, приводящих к устойчивому увеличению желудочного рН ≥5, вызывало снижение средней AUC гефитиниба у здоровых добровольцев на 47% (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Действующие вещества, на плазменные концентрации которых может менять гефитиниб

В ходе исследований in vitro было установлено, что гефитиниб может несколько угнетать CYP2D6. При клиническом исследовании с участием пациентов гефитиниб применяли одновременно с метопрололом (субстратом CYP2D6). В результате экспозиция метопролола увеличилась на 35%. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом такое увеличение может иметь важное значение. При применении субстратов CYP2D6 в сочетании с гефитинибом следует откорректировать дозу субстрата CYP2D6, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном.

Гефитиниб ингибирует транспортный белок BCRP in vitrо, но клиническое значение этого явления неизвестно.

Другие возможные взаимодействия

Сообщалось, что у некоторых пациентов при одновременном применении варфарина наблюдалось увеличение МНО и/или случаи кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Рассматривая возможность применения гефитиниба для лечения местнораспространенного или метастатического НМКРЛ, важно провести оценку наличия мутации РЭФР в ткани опухоли у всех пациентов. Если образец опухоли не подлежит анализу, то может быть использован образец циркулирующей опухолевой ДНК (цпДНК), взятый из крови (плазмы).

Для установления наличия мутации РЭФР в опухолевой ткани или цоДНК следует использовать только надежный, хорошо проверенный и чувствительный метод (ы), чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

У 1,3% пациентов, получавших гефитиниб, наблюдали ИЗЛ, иногда с острым началом, а в некоторых случаях — с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, следует прекратить применение Гефитиниба-Висты и немедленно обследовать пациента. Если у пациента подтвердится ИЗЛ, следует прекратить применение Гефитиниб-Висты и провести соответствующее лечение.

В ходе фармакоэпидемиологического исследования методом случай-контроль, проведенном в Японии с участием 3159 пациентов с НМКРЛ, которые получали гефитиниб или химиотерапию и за которыми наблюдали до 12 недель, были установлены такие факторы риска развития ИЗЛ (независимо от того, получал пациент Гефитиниб-Виста или химиотерапию): курение, плохое общее состояние (ЗС≥2), уменьшение нормального объема легких при компьютерной томографии (≤50%), недавний диагноз НМКРЛ (<6 месяцев), предварительное ИЗЛ, пожилой возраст (≥55 лет) и сопутствующее заболевание сердца. Повышенный риск развития ИЗЛ при применении гефитиниба по сравнению с химиотерапией наблюдался преимущественно в течение первых 4 недель лечения (откорректированное ОР 3,8; 95% ДИ 1,9–7,7) в дальнейшем относительный риск уменьшался (откорректированное ОР 2,5; 95% ДИ 1,1–5,8). Риск летальности среди пациентов с ИЗЛ при применении Гефитиниба-Висты или химиотерапии был выше у пациентов с такими факторами риска: курение, уменьшение нормального объема легких при компьютерной томографии (≤50%), предварительное ИЗЛ, пожилой возраст (≥65 лет), значительные площади прилегания к плевре (≥50%).

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

Хотя наблюдались отклонения результатов печеночных проб от нормы (включая повышение уровня АлАТ, АсАТ, билирубина), они редко говорили о гепатите (см. раздел «Побочные реакции»). В редких случаях сообщали о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу. Поэтому рекомендуется периодически проверять функцию печени. При легких или умеренных изменениях функции печени гефитиниб следует применять с осторожностью. Если изменения тяжелые, нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Установлено, что нарушение функции печени при циррозе приводит к повышению концентрации гефитиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Индукторы CYP3А4 могут усиливать метаболизм гефитиниба и уменьшать его плазменную концентрацию. Таким образом, одновременное назначение индукторов CYP3А4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или растительных препаратов, содержащих зверобой) может снижать эффективность лечения, поэтому таких комбинаций следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У некоторых пациентов с генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 лечение мощными ингибиторами CYP3А4 может приводить к повышению уровней гефитиниба в плазме крови. В начале лечения ингибиторами CYP3А4 пациентов следует тщательно наблюдать на случай развития побочных реакций на гефитиниб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У некоторых пациентов, которые принимали варфарин одновременно с гефитинибом, сообщали о случаях роста международного нормализованного отношение (МНО) и/или кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, одновременно принимающих варфарин и гефитиниб, следует регулярно контролировать протромбиновое время (ПВ) или МНО.

Лекарственные средства, вызывающие значительное стойкое повышение уровня желудочного рН, такие как ингибиторы протонной помпы и Н2-антагонисты, могут уменьшать биодоступность и плазменную концентрацию гефитиниба, а значит, снижать его эффективность. Подобный эффект могут иметь и антациды в случае их регулярного применения примерно в одно время с гефитинибом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Данные, полученные во время II фазы клинических исследований, в ходе которой одновременно применяли гефитиниб и винорелбин, указывают на то, что гефитиниб может усиливать нейтропенической действие винорелбина.

Лактоза

1 таблетка препарата Гефитиниба-Висты содержит 163,5 мг лактозы (в форме моногидрата). Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Дополнительные предосторожности при применении

Необходимо рекомендовать пациентам немедленно обращаться к врачу в случае возникновения тяжелой или стойкой диареи, тошноты, рвоты или анорексии, поскольку они могут косвенно приводить к дегидратации. Лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с признаками и симптомами кератита, которые возникают остро или ухудшаются, такими как воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно обратиться к офтальмологу.

Если диагноз язвенного кератита подтвердится, следует прекратить лечение гефитинибом. Если же симптомы не проходят или возникают вновь после возобновления лечения гефитинибом, следует рассмотреть окончательную отмену препарата.

В ходе I/II фазы клинических исследований применения гефитиниба и лучевой терапии у пациентов детского возраста с впервые диагностированной глиомой ствола головного мозга или полностью удаленной супратенториальной злокачественной глиомой из 45 привлеченных пациентов в 4 случаях (1 летальный) было зарегистрировано кровоизлияние в центральную нервную систему (ЦНС). Еще один случай кровоизлияния в ЦНС был зафиксирован у ребенка с эпендимомой в исследовании гефитиниба отдельно. Повышение риска кровоизлияния в мозг у взрослых пациентов с НМКРЛ, которые получают гефитиниб, установлено не было.

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимавших гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, включая одновременное применение стероидов или НПВС, язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе, возраст, курение или метастазы в кишечник в области перфорации.

Любой неиспользованный препарат или отходы утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лечение препаратом Гефитиниб-Виста должен назначать и контролировать врач с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза Гефитиниба-Висты составляет 250 мг 1 раз в сутки. В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Если до следующей дозы осталось меньше 12 часов, не следует принимать пропущенную дозу. Не следует принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В или С по шкале Чайлд-Пью), обусловленным циррозом, плазменная концентрация гефитиниба повышалась. За такими пациентами следует тщательно наблюдать на случай возникновения побочных явлений. У пациентов с повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы или билирубина, вызванными метастазами в печень, концентрация в плазме крови не была повышенной (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >20 мл/мин коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин ограничены, поэтому таким пациентам применять препарат следует с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Дозу препарата корректировать в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Медленные метаболизаторы CYP2D6

Пациентам с установленным генотипом медленных метаболизаторов CYP2D6 специальная коррекция дозы не требуется, однако за ними следует тщательно наблюдать на случай развития побочных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Коррекция дозы, обусловленная токсичностью

У пациентов с тяжелой диареей или побочными реакциями со стороны кожи возможно временное (до 14 суток) прерывание курса терапии, после чего применение препарата возобновляют в дозе 250 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенты после временного прекращения терапии плохо переносят лечение, применение гефитиниба следует отменить и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Способ применения

Таблетки принимать внутрь, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно глотать целиком, запивая водой, или, если не удается проглотить целую таблетку, ее можно растворить в воде (негазированной). Не следует использовать другие жидкости. Таблетку следует опустить в половину стакана питьевой воды, не измельчая. Воду в стакане необходимо взбалтывать до растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Раствор следует выпить сразу после растворения таблетки (в течение 60 минут). Надо налить еще полстакана воды, омывая стенки, и выпить эту воду тоже. Раствор можно вводить также через назогастральный или гастростомический зонд.

Безопасность и эффективность препарата Гефитиниб-Виста для детей и подростков (в возрасте младше 18 лет) не установлены. При НМКРЛ у детей применение гефитиниба не является целесообразным.

Согласно данным, полученным из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, которых лечили гефитинибом), частыми побочными реакциями (ПР), о развитии которых сообщали в более 20% пациентов, является диарея и реакции со стороны кожи (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд). ПР обычно развиваются в течение первого месяца лечения и, как правило, обратимы. Примерно у 8% пациентов возникали тяжелые ПР (критерий общей токсичности (КОТ) 3 или 4 степени). Примерно у 3% пациентов лечение было прекращено из-за ПР.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) наблюдалось у 1,3% пациентов и часто было тяжелым (КОТ 3–4 степени). Сообщалось о случаях с летальным исходом.

В таблице представлен профиль безопасности, основанный на программе клинической разработки гефитиниба и данных постмаркетинговых исследований. В таблице побочные реакции представлены по частоте на основе сообщений о сравниваемых побочных явлениях, полученных из объединенной базы данных клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (с участием 2462 пациентов, которых лечили гефитинибом).

Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до ≤1/100); редкие (≥1/10000 до ≤1/1000); очень редкие (≤1/10000) частота неизвестна (на основе доступных данных невозможно определить частоту возникновения).

В каждой группе по частоте побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции по классам систем органов и частоте

Частота побочных реакций, связанных с изменениями лабораторных показателей, базируется на данных, полученных от пациентов, у которых изменения соответствующих лабораторных показателей по сравнению с исходным значением были на уровне 2 или большей степени КОТ.

* Такая побочная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (преимущественно кожными реакциями), отмеченными при применении гефитиниба.

** Общая частота таких побочных реакций как аллергические реакции, согласно объединенным данным анализа клинических исследований ISEL, INTEREST и IPASS, составила 1,5% (36 пациентов). Данные 14 из 36 пациентов были исключены при определении частоты, поскольку были признаки неаллергенной этиологии реакций или аллергия была вызвана лечением другими лекарственными средствами.

*** Включая единичные сообщения о печеночной недостаточности, которая иногда приводила к летальному исходу.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

В ходе клинического исследования INTEREST было установлено, что частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 1,4% (10) в группе пациентов, получавших гефитиниб по сравнению с 1,1% (8) в группе пациентов, получавших доцетаксел. Один случай ИЗЛ у пациента, получавшего гефитиниб, был летальным.

В ходе клинического исследования ISEL частота возникновения ИЗЛ-подобных явлений у большинства пациентов составляла примерно 1% в обеих группах лечения. В большинстве случаев развитие ИЗЛ-подобных явлений наблюдали у пациентов азиатского происхождения. Частота ИЗЛ среди пациентов азиатского происхождения, принимавших гефитиниб и плацебо, составляла примерно 3% и 4% соответственно. Один случай ИЗЛ у пациента, который получал плацебо, был летальным.

В постмаркетинговом мониторинговом исследовании в Японии (с участием 3350 пациентов) частота ИЗЛ-подобных явлений у пациентов, получавших гефитиниб, составляла 5,8%. Доля ИЗЛ-подобных явлений с летальным исходом составила 38,6%.

В ходе III фазы открытого клинического исследования (IPASS) с участием 1217 пациентов, в котором сравнивали гефитиниб с двойной химиотерапией карбоплатином/паклитакселом как лечением первой линии у отдельных пациентов с распространенным НМКРЛ в Азии, частота ИЗЛ-подобных явлений составляла 2,6% в группе лечение гефитинибом по сравнению с 1,4% в группе лечения карбоплатином/паклитакселом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.

Ул. К/Кастелло, nо1, Сант Бои где Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.