Ревивал капсулы твердые с гастрорезистентными гранулами 60 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

Вспомогательные вещества: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромеллоза 2910/5mPa.s, кросповидон тип А, сахароза, гипромеллоза ацетата сукцинат, триэтилцитрат (Е1505), тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е171).
Оболочка капсулы (для капсул 30 мг). Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), желатин, патентованный синий V (E131), натрия лаурилсульфат, кармоизин (E122), вода очищенная.
Оболочка капсулы (для капсул 60 мг). Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), желатин, натрия лаурилсульфат, эритрозин (Е127), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172), вода очищенная.

Дулоксетин - 60 мг

фармакодинамика. Дулоксетин — это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Он незначительно ингибирует захват дофамина, не имеет значительного сродства к гистаминовым и дофаминовым, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии обусловлен ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина и, как следствие, усилением серотонинергической и норадренергической нейротрансмиссии в ЦНС. Дулоксетин также оказывает обезболивающее действие, что, вероятно, является результатом замедления передачи болевых импульсов в ЦНС.
Фармакокинетика
Абсорбция. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. C_max достигается через 6 ч после приема препарата. Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения C_max увеличивается с 6 до 10 ч, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11%).
Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками плазмы крови (примерно на 96%) как с альбумином, так и с α₁-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.
Метаболизм. Дулоксетин метаболизируется с участием изоферментов CYP 2D6 и CYP 1A2. Образующиеся метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Т_½ дулоксетина составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина в плазме крови — 101 л/ч.
Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на диализе, наблюдалось двойное повышение концентрации дулоксетина и величин экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легким или средним повреждением почек.
Печеночная недостаточность. Умеренное заболевания печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) влияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79% ниже, видимый срок полураспада — в 2,3 раза длиннее и AUC — в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

лечение большого депрессивного расстройства.
Лечение диабетической периферической нейропатической боли.
Лечение генерализованного тревожного расстройства.

большое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендованная поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозы выше 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной 120 мг/сут, были оценены с точки зрения безопасности. Однако нет клинических данных, что пациенты, которые не реагируют на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от ее повышения.
Терапевтическая реакция обычно наблюдается через 2–4 нед лечения.
После устойчивого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива. У пациентов, которые реагируют на дулоксетин, и при анамнезе повторных эпизодов большой депрессии следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60–120 мг/сут.
Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендованная начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. Препарат следует принимать независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу нужно повысить до 60 мг/сут.
В условиях недостаточного эффекта лечения дозой 60 мг можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг/сут.
Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 нед. После закрепления терапевтического эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендованная поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приема пищи. Некоторым пациентам можно рекомендовать повышение дозы, вплоть до максимальной — 120 мг/сут, разделенной на 2 приема.
Терапевтический эффект лечения наблюдается в течение 2 мес. У больных с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого периода вряд ли возможна.
Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (по крайней мере каждые 3 мес).
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется коррекция дозы только на основании возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при лечении лиц пожилого возраста, особенно при применении препарата Ревивал в дозе 120 мг/сут при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Ревивал не следует назначать пациентам с заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Ревивал не следует назначать для лечения пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Прекращение лечения. Следует избегать резкого прекращения лечения. Дозу нужно постепенно снижать в течение периода не менее 1–2 нед, чтобы снизить риск реакции отмены. Если невыносимые симптомы возникают после снижения дозы или прекращения лечения, то можно восстановить применение препарата в ранее установленной дозе. Впоследствии врач может продолжать снижать дозу, но более постепенно.
Дети. Безопасность и эффективность применения дулоксетина у детей в возрасте до 18 лет не изучали, поэтому не следует назначать препарат этой возрастной категории пациентов.

повышенная чувствительность к дулоксетину или любому вспомогательному веществу препарата.
Одновременное применение с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или по крайней мере в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином.
Заболевания печени, которые могут привести к развитию печеночной недостаточности.
Одновременное применение с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP 1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови.
Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Нестабильная АГ, которая может спровоцировать гипертонический криз.

чаще всего сообщалось о тошноте, головной боли, сухости во рту, сонливости и головокружении. Большинство обычных побочных реакций были легкой и умеренной интенсивности. Они обычно отмечались в начале терапии и уменьшались при продолжении терапии.
Инфекции и инвазии: нечасто — ларингит.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, гиперчувствительность.
Метаболические нарушения: часто — снижение аппетита; нечасто — гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко — дегидратация, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона⁶.
Со стороны психики: часто — бессонница, ажитация, снижение либидо, тревожность, аномальные видения и аномальный оргазм; нечасто — суицидальное мышление^5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко — суицидальное поведение^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и злобность⁴.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, сонливость; часто — головокружение, тремор, парестезии; редко — миоклония, акатизия⁷, нервозность, расстройства внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, нарушение сна; редко — серотониновый синдром⁶, судорги¹, психомоторное беспокойство⁶, экстрапирамидные расстройства⁶.
Со стороны органа зрения: часто — расплывчатость зрения; нечасто — мидриаз, нарушения зрения; редко — глаукома.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — звон в ушах¹; нечасто — головокружение, боль в ушах.
Со стороны сердца: часто — сердцебиение; нечасто — тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов: часто — повышение АД³, приливы; нечасто — АГ^3,7, ортостатическая гипотензия², потеря сознания², ощущение холода в конечностях; редко — гипертонический криз^3,6.
Со стороны дыхательной системы: часто — зевота; нечасто — ощущение сжатия в горле, носовое кровотечение; редко — интерстициальное заболевание легких^X, эозинофильная пневмония^Y.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, сухость во рту; часто — рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе, запор, диарея; редко — желудочно-кишечные кровотечения⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко — стоматит, неприятный запах изо рта, наличие крови в кале, микроскопический колит⁹.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), гепатит³, острое поражение печени; редко — желтуха⁶, печеночная недостаточность⁶.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — повышенное потоотделение, сыпь; редко — ночное потение, контактный дерматит, крапивница, холодный пот, фоточувствительность, повышенная склонность к образованию синяков; редко — ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶; очень редко — кожный васкулит.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто — подергивание мышц, ощущение скованности мышц; редко — тризм.
Со стороны почек и мочевого пузыря: часто — дизурия, полакиурия; нечасто — задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, нарушение оттока мочи; редко — аномальный запах мочи.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, нарушение или задержка эякуляции; редко — менструальные расстройства, половые расстройства, гинекологические кровотечения, боль в пояснице; редко — симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия.
Общие нарушения: часто — утомляемость, падения⁸; нечасто — боль в груди⁷, плохое самочувствие, ощущение холода, озноб, жажда, слабость, чувство жара, нарушение походки.
Проведенные исследования: часто — уменьшение массы тела; редко — увеличение массы тела, повышение уровня КФК в крови, повышение уровня калия в крови, редко — повышение уровня ХС в крови.
¹Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.
²Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания отмечали преимущественно в начале лечения.
³Пациентам, у которых наблюдается постоянное повышение АД при приеме дулоксетина, необходимо снижать дозу или постепенно прекращать терапию препаратом.
⁴О случаях агрессии и озлобленности сообщалось в начале лечения и после прерывания лечения.
⁵О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщалось в начале лечения и сразу после его прерывания (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
⁶Установленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
⁷Статистически значимо не отличаются от плацебо.
⁸Случаи падений были более частыми у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
^XУстановленная частота плацебо-контролируемых клинических исследований.
^YУстановленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.
Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущение поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные мечты), усталость, сонливость, ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение.
Обычно для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) эти события являются легкими или средними и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или продолжительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет снижения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, применяющих дулоксетин. HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая длилась до 52 нед, наблюдалось повышение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего ХС у пациентов, применяющих дулоксетин, тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска.
Интервал Q–T с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от такового у пациентов, принимавших плацебо. Клинически значимых различий в измерениях Q–T, P–R, QRS или Q–TcB среди пациентов, которые принимали дулоксетин и плацебо, не выявлено.
Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков подобен наблюдаемому у взрослых. У детей при приеме дулоксетина отмечали среднее уменьшение массы тела на 0,1 кг в течение 10 нед исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов с плацебо. Впоследствии в течение 4–6 мес пациенты в среднем переориентировались на восстановление до ожидаемого базового уровня массы тела, исходя из данных о популяции со сверстниками по возрасту и полу.
В исследованиях до 9 мес наблюдалось общее среднее снижение на 1% в росте (снижение на 2% у детей в возрасте 7–11 лет и повышение на 0,3% у подростков (12–17 лет)) при лечении дулоксетином педиатрических пациентов.

эпилептические припадки и мании. Как и в случае применения других препаратов, действующих на ЦНС, пациентам с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать с соблюдением мер предосторожности.
Мидриаз. Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать Ревивал пациентам с повышенным внутриглазным давлением или в случае риска развития острой узкоугольной глаукомы следует с осторожностью.
АД и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению АД и клинически значимой АГ. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях развития гипертонических кризов, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной АГ и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг АД, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Ревивал следует применять с осторожностью у пациентов, состояние которых может быть поставлено под угрозу учащением пульса или повышением АД. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для пациентов, у которых наблюдается устойчивое повышение АД во время приема препарата Ревивал, следует решить вопрос о снижении дозы или постепенного прекращения его применения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов с неконтролируемой АГ препарат Ревивал не следует применять (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Для информации о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. ПРИМЕНЕНИЕ.
Серотониновый синдром. Как и в случае с другими серотонинергическими средствами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими средствами (включая СИОЗС, СИОЗСН, трициклические антидепрессанты или триптаны), препаратами, которые ухудшают метаболизм серотонина, такими как ингибиторы MAO, или антипсихотическими средствами или другими антагонистами допамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например ажиотаж, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например тахикардия, лабильное АД, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например гиперрефлексия, некогерентность) и/или симптомы расстройств пищеварительного тракта (например тошнота, рвота, диарея).
Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, является клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента, особенно во время инициирования лечения и повышения дозы.
Препараты, содержащие траву зверобоя. Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении Ревивал и препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum).
Суицид
Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидального мышления, нанесения повреждений себе и суицида (явления, связанные с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение не может произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, пациентов следует тщательно контролировать, пока такое улучшение не наступит. Общий клинический опыт показывает, что риск самоубийства может повыситься на ранних стадиях выздоровления.
Другие психические заболевания, при которых назначается дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо соблюдать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими расстройствами. У пациентов с суицидальными явлениями в анамнезе или значительным уровнем суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения выше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения. Сообщалось о случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее прекращения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Необходим тщательный контроль за состоянием пациентов, особенно находящихся в группе риска, в течение терапии, особенно в начале лечения и при изменении дозы. Пациенты (и лица, которые за ними ухаживают) должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться к врачу при их возникновении.
Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Зафиксированы единичные случаи суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения его применения, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любом ощущении беспокойства.
Геморрагии. Сообщалось о возникновении синяков, в частности пурпуры, желудочно-кишечных кровотечений с СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин. Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например НПВП или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с предрасположенностью к кровотечению рекомендуется соблюдать осторожность.
Гипонатриемия. При применении дулоксетина зафиксированы случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови <110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом несоответствующей секреции АДГ (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у лиц пожилого возраста, особенно в сочетании с условиями, которые приводят к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например лицам пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.
Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при внезапном прекращении лечения. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и СИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость снижения дозы. Наиболее часто описанные реакции приведены в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно случаются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы отмечали у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Выраженность этих симптомов самостоятельно уменьшается и обычно они исчезают в течение 2 нед, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2–3 мес или больше). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 нед в соответствии с потребностями пациента (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Акатазия/психомоторное беспокойство. Проявления акатизии (характеризуется субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождаясь невозможностью сидеть или стоять на месте) возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, повышение дозы может быть небезвредно.
Сексуальная дисфункция. СИОЗС/СИОЗСН могут вызвать симптомы сексуальной дисфункции (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось о длительной половой дисфункции, когда симптомы продолжали отмечать, несмотря на прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН.
Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. При применении дулоксетина были зарегистрированы случаи повреждения печени, включая серьезное повышение уровня ферментов печени (>10-кратная верхняя граница нормы), гепатит и желтуха (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Большинство из них возникли в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражения печени.
Пациенты пожилого возраста. Данные по применению дулоксетина в дозе 120 мг у пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов пожилого возраста в максимальной дозе (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин под разными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно.
Наличие сахарозы. Нельзя назначать дулоксетин пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, которые вызвали материнскую токсичность.
Беременность. Нет достаточных данных относительно применения дулоксетина у беременных. Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при системном воздействии (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальное клиническое влияние. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может повысить риск устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (PPHN). Хотя связь PPHN с лечением СИОЗСН не исследовалась, этот потенциальный риск не может быть исключен с применением дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного захвата серотонина).
Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы отмечали сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни. Женщинам, которые принимают препарат Ревивал, необходимо рекомендовать сообщать врачу о том, что они забеременели или планируют беременность. Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, если ожидаемая польза превышает риск.
Период кормления грудью. Дулоксетин очень слабо проникает в грудное молоко. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг/кг массы тела составляет около 0,14% материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому прием Ревивала в период грудного кормления не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не проводили. Ревивал может вызвать седативный эффект и головокружение. Во время лечения пациентам следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

ингибиторы МАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение не менее 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина, ингибиторы МАО нельзя назначать по крайней мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином. Одновременное применение препарата Ревивал с селективными обратимыми ингибиторами МАО, такими как моклобемид, не рекомендуется. Антибиотик линезолид — это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, которые получают препарат Ревивал (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы CYP 1A2. Поскольку CYP 1A2 участвует в обмене веществ дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с ингибиторами CYP 1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), который является сильным ингибитором CYP 1A2, снижает клиренс дулоксетина в плазме крови до 77% и увеличивает AUC_0-t в 6 раз. В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP 1A2, в частности с флувоксамином.
Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При применении дулоксетина в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, особенно с подобным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например бензодиазепины, морфиномиметикы, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо принять определенные меры предосторожности.
Серотониновый синдром. Следует с осторожностью назначать дулоксетин в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, вместе с моклобемидом или линезолидом, препаратами травы зверобоя (Hypericum perforatum) или триптанами, трамадолом, петидином и триптофаном.
Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP 1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP 1A2, существенно не влияет на одновременное применение с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки, ежедневно).
Лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6. Дулоксетин — умеренный ингибитор CYP 2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP 2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное назначение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарный AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксильного метаболита, поэтому коррекции дозы не требуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Ревивал вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP 2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [TCAs], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например флекаинид, пропафенон и метопролол).
Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP 3A. Специфических исследований взаимодействия препарата in vivo не проводили.
Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с возможным повышением риска возникновения кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, зафиксировано повышение показателей INR, когда у пациентов, которые получали варфарин, применяли дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению INR с начального уровня или фармакокинетики R- или S-варфарина.
Влияние других лекарственных средств на дулоксетин
Антациды и антагонисты Н₂. Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином, не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетина после приема пероральной дозы 40 мг.
Индукторы CYP 1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков концентрация дулоксетина в плазме крови почти на 50% ниже по сравнению с лицами, которые не курят.

симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, прежде всего при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе около 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, серотониновый синдром, судорги, рвота и тахикардия.
Лечение при передозировке. Специфические антидоты неизвестны. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры тела). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.