ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Ивабрадин — вещество, которое исключительно снижает ЧСС, действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-канала, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусного узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусный узел и не влияет на внутрипредсердную, интравентрикулярную и AV-проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналом сетчатки глаза, который схож по структуре на If-канал синусного узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например при внезапной смене освещения) частичное ингибирование Ih-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки продемонстрировал тенденцию возникновения эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:
— в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV- или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал Q–T;
— у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45%) ивабрадин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 по сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.
Ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 3–4 нед лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительные преимущества от повышения дозы 5 мг 2 раза в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась примерно на 1 мин после 1 мес лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки; через 3 мес после повышения дозы до 7,5 мг 2 раза в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была стабильной во всех исследованиях с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась снижением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 ч.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, который назначали в дополнению к атенололу в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 ч после перорального применения).
Исследования эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3–4 мес лечения. Во время исследований не выявлено случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС · САД) в покое и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.
Продемонстрировано устойчивое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин в течение не менее 1 года (n=713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.
У больных сахарным диабетом (n=457) подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.
В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ИБС и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%) ивабрадин назначали в дополнение к оптимальной основной терапии (86,9% пациентов получали блокаторы β-адренорецепторов). Основным комбинированным критерием эффективности было количество случаев летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы первичного комбинированного показателя между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо — 1,00; p=0,945).
При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n=1507) не выявлено сигналов безопасности относительно летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15,5%; p=0,05).
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19 102 пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ >40%) ивабрадин назначали в дополнение к оптимальной основной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с дозировкой, превышающей зарегистрированную (начальная доза — 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте ≥75 лет) и титрацию дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности являлся комбинированный показатель случаев смерти в результате сердечно-сосудистой патологии или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо — 1,08; р=0,197). Брадикардии наблюдали у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В ходе исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.
Небольшое статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо — 1,18; р=0,018) но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥I такого эффекта не выявлено (n=14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо — 1,11; р=0,110).
Использование в исследовании дозы, превышающей утвержденную, частично объясняет полученные результаты.
SHIFT — многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, в которое было включено 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (продолжительностью ≥4 нед) II–IV ФК (по классификации NYHA), со сниженной ФВЛЖ (≤35%) и ЧСС ≥70 уд./мин в состоянии покоя.
Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов β-адренорецепторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостероновых препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 22,9 мес. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд./мин после 28 дней приема, 9,1 уд./мин — через 12 мес и 8,3 уд./мин — через 24 мес.
Исследование показало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения ПККТ (летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (отношение рисков (ОР) — 0,82, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,75–0,90; p<0,0001), очевидное уже в первые 3 мес лечения. Абсолютное снижение риска составляло 4,2%. Результаты относительно первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализацией по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 4,7%) и количеством летальных исходов вследствие сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 1,1%).
Влияние терапии на ПККТ, ее компоненты и вторичные конечные точки

Показатель	Ивабрадин (N=3241) n (%)	Плацебо (N=3264) n (%)	ОР [95% ДИ]	p
ПККТ	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 [0,75–0,90]	<0,0001
Компоненты комбинированной конечной точки: — летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии; — госпитализация по причине ухудшения течения сердечной недостаточности	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 [0,80–1,03] 0,74 [0,66–0,83]	0,128 <0,0001
Другие вторичные конечные точки: — летальный исход вследствие любой причины; — летальный исход вследствие сердечной недостаточности; — госпитализация вследствие любой причины; — госпитализация по причине ухудшения течения сердечной недостаточности	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 [0,80–1,02] 0,74 [0,58–0,94] 0,89 [0,82–0,96] 0,85 [0,78–0,92]	0,092 0,014 0,003 0,0002

Снижение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия сахарного диабета или АГ в анамнезе пациента.
В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения ПККТ на 24% (ОР 0,76, 95% ДИ 0,68–0,85; p<0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход по любой причине (ОР 0,83, 95% ДИ 0,72–0,96; p=0,0109) и летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии (ОР 0,83, 95% ДИ 0,71–0,97; p=0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.
Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения ПККТ в общей группе пациентов, получавших терапию блокаторами β-адренорецепторов (ОР 0,85, 95% ДИ [0,76–0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥75 уд./мин, принимавших блокаторы β-адренорецепторов в рекомендованных дозах, не выявлено статистически значимого влияния на ПККТ (ОР 0,97, 95% ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, в частности госпитализация по причине ухудшения течения сердечной недостаточности (ОР 0,79, 95% ДИ 0,56–1,10) или летальный исход вследствие сердечной недостаточности (ОР 0,69, 95% ДИ 0,31–1,53).
У 887 (28%) пациентов группы ивабрадина отмечено значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов группы плацебо (р=0,001).
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поля зрения, цветовое зрение, острота зрения), у пациентов, которые принимали ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.
Фармакокинетика. В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.
Абсорбция и биодоступность. После перорального применения ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак C_max в плазме крови достигается через 1 ч. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через ЖКТ и печень.
Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальные колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Распределение. Около 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Vd в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой дозы 5 мг 2 раза в сутки C_max в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (CV)=29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг/мл (CV=38%).
Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный дериват (S 18 982), концентрация которого составляет 40% концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP 3A4. Ивабрадин обладает низким сродством к CYP 3A4, не активирует и не ингибирует его в клинически значимой степени, а, следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм субстрата CYP 3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Выведение. Основной Т_½ ивабрадина составляет 2 ч (70–75% AUC), а эффективный Т_½ — 11 ч. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Около 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5–24 мг является линейной.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и C_max) у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина — 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально, учитывая небольшую долю почечного клиренса — около 20% общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18 982 (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайлда — Пью) AUC ивабрадина и основного метаболита были примерно на 20% больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы относительно применения препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость снижения ЧСС от повышения концентрации ивабрадина и S 18 982 в плазме крови для доз 15–20 мг дважды в сутки. При применении в высоких дозах снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к чрезмерному снижению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:

симптоматическое лечение при хронической стабильной стенокардии.
Раеном показан для симптоматического лечения при хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ИБС, нормальным синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин. Препарат следует назначать:
— взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению блокаторов β-адренорецепторов;
— или в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов пациентам, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы блокаторов β-адренорецепторов.
Лечение при хронической сердечной недостаточности.
Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и ЧСС ≥70 уд./мин.

ПРИМЕНЕНИЕ:

в зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые содержат 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.
Раеном назначают взрослым.
Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, можно разделить на равные части.
Раеном, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 7,5 мг, не подлежат делению.
Симптоматическое лечение при хронической стабильной стенокардии. Решение относительно начала лечения или титрования дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.
У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза препарата Раеном не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, после 3–4 нед лечения симптомы не исчезают, дозу ивабрадина можно повысить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне >60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.
При отсутствии улучшения симптомов стенокардии в течение 3 мес после начала лечения прием препарата Раеном следует прекратить.
Кроме того, необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначительный и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 мес лечения.
Если во время лечения ЧСС снижается до уровня <50 уд./мин в состоянии покоя или у пациента отмечают симптомы проявления брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить, включая возможность применения минимальной дозы 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки 5 мг 2 раза в сутки). После снижения дозы следует контролировать ЧСС (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Прием препарата необходимо прекратить, если ЧСС сохраняется на уровне <50 уд./мин, или если отмечаются симптомы брадикардии, несмотря на снижение дозы.
Лечение при хронической сердечной недостаточности. Лечение должно быть инициировано только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение выполнял врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.
Рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 5 мг 2 раза в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 рраза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне >60 уд./мин; или снизить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остается на уровне <50 уд./мин в состоянии покоя или у пациента отмечают симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в пределах 50–60 уд./мин, дозу 5 мг 2 раза в сутки следует оставить без изменений.
Если во время лечения отмечается устойчивое снижение ЧСС в состоянии покоя до <50 уд./мин или у пациента развиваются симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг 2 раза в сутки, необходимо снизить дозу до следующей более низкой. Если ЧСС постоянно >60 уд./мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей более высокой.
Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС сохраняется на уровне <50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте ≥75 лет лечение начинать с низкой начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки в сутки, то есть ½ таблетки 5 мг 2 раза в сутки). В случае необходимости дозу можно постепенно повысить.
Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина >15 мл/мин не требуется коррекции дозы (см. Фармакокинетика).
Данные относительно применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Этим пациентам ивабрадин следует принимать с осторожностью.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется коррекции дозы. С осторожностью назначать Раеном пациентам с нарушением функции печени умеренной степени. Раеном противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также в связи с возможностью значительного повышения системной концентрации препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Способ применения Таблетки принимают перорально 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды (см. Фармакокинетика).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

— гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу;
— ЧСС в состоянии покоя <70 уд./мин до начала лечения;
— кардиогенный шок;
— острый инфаркт миокарда;
— тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм рт. ст.);
— тяжелая печеночная недостаточность;
— синдром слабости синусного узла;
— синоатриальная блокада;
— нестабильная или острая сердечная недостаточность;
— зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);
— нестабильная стенокардия;
— AV-блокада III степени;
— комбинация с сильными ингибиторами P450 3A4: противогрибковые препараты — производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
— одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к умеренным ингибиторам CYP 3A4, обладающим свойствами снижения ЧСС (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
— период беременности или кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, которые не используют соответствующие средства контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием около 45 тыс. человек.
Наиболее частые побочные реакции ивабрадина — зрительные феномены (фосфены) и брадикардия, являются дозозависимыми и обусловлены фармакологическим действием препарата.
Во время клинических исследований отмечали нижеприведенные побочные реакции, распределенные по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить согласно имеющейся информации).

Класс системы органов	Частота возникновения	Предпочтительный термин
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Нечасто	Эозинофилия
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Нечасто	Гиперурикемия
Неврологические расстройства	Часто	Головная боль, обычно в течение первого месяца лечения
	Часто	Головокружение, возможно, связанное с брадикардией
	Нечасто*	Обморок, возможно, связанный с брадикардией
Со стороны органа зрения	Очень часто	Зрительные феномены (фосфены)
	Часто	Помутнение зрения
	Нечасто*	Диплопия
	Нечасто*	Ухудшение зрения
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто	Вертиго
Со стороны сердца	Часто	Брадикардия
		AV-блокада I степени (на ЭКГ — удлинение интервала P–Q)
		Желудочковая экстрасистолия
		Фибрилляция предсердий
	Нечасто	Пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия
	Очень редко	AV-блокада II и III степени
	Очень редко	Синдром слабости синусного узла
Со стороны сосудов	Часто	Неконтролируемое АД
Со стороны сосудов	Нечасто*	Артериальная гипотензия, возможно, связанная с брадикардией
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Диспноэ
Со стороны ЖКТ	Нечасто	Тошнота
		Запор
		Диарея
		Абдоминальная боль*
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто*	Ангиоэдема
	Нечасто*	Сыпь
	Редко*	Эритема
		Зуд
		Крапивница
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Нечасто	Мышечный спазм
Осложнения общего характера и реакции в месте введения	Нечасто*	Астения, возможно, связанная с брадикардией
	Нечасто*	Утомляемость, возможно, связанная с брадикардией
	Редко*	Недомогание, возможно, связанное с брадикардией
Данные лабораторных и инструментальных исследований	Нечасто	Повышение уровня креатинина в крови
Данные лабораторных и инструментальных исследований	Нечасто	Удлинение интервала Q–Т на ЭКГ

*Побочные реакции выявляли как с помощью спонтанных сообщений, так и в течение периода послерегистрационного применения ивабрадина, однако частота их возникновения рассчитана по данным клинических исследований.
Описание некоторых побочных реакций. Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены преимущественно возникают в течение первых 2 мес лечения и могут позже повторяться. В основном имелись сообщения о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) исчезало в течение терапии. Менее 1% пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов.
Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2–3 мес от начала лечения. Тяжелая форма брадикардии с ЧСС ≤40 уд./мин отмечалась у 0,5% пациентов.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Объединенный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований II/III фазы продолжительностью не менее 3 мес с участием более 40 тыс. пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86% у лиц, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08% у пациентов контрольной группы (ОР 1,26; 95% ДИ 1,15–1,39).
При ухудшении любой побочной реакции, указанной в этой инструкции, или возникновении любой другой реакции на препарат, не указанной в этой инструкции, необходимо обратиться к врачу.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

особые предостережения. Недостаточное благоприятное влияние на клинические результаты лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Раеном показан только для симптоматического лечения при хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых событий (например инфаркта миокарда или летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии) (см. Фармакодинамика).
Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения препаратом Раеном и при необходимости проведения титрования дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня <50 уд./мин, или после снижения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Аритмии. Препарат Раеном не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (желудочковой или суправентрикулярной). Поэтому Раеном не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, влияющими на функцию синусного узла.
У пациентов, принимающих Раеном, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно принимающих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения препаратом Раеном рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния здоровья пациентов относительно фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (увеличение выраженности симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс).
Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу об их возникновении.
Если во время лечения развивается фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии препаратом Раеном с учетом соотношения польза/риск.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.
Пациенты с AV-блокадой II степени. Раеном не рекомендуется пациентам с AV-блокадой II степени.
Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать Раеном пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет <70 уд./мин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Если во время терапии происходит устойчивое снижение ЧСС в состоянии покоя до <50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить или прекратить лечение, если ЧСС остается <50 уд./мин или симптомы брадикардии сохраняются (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение препарата Раеном с блокаторами кальциевых каналов, которые снижают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Сообщений об опасности применения комбинации препарата Раеном с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (такими как амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена (см. Фармакодинамика).
Хроническая сердечная недостаточность. Лечение возможно только при условии, если сердечная недостаточность является стабильной. Раеном следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA в связи с ограниченным количеством данных для этой популяции.
Инсульт. Раеном не рекомендуется назначать больным непосредственно после перенесенного инсульта, поскольку отсутствуют данные о применении препарата в этой ситуации.
Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств относительно токсического влияния долгосрочного лечения ивабрадином на сетчатку (см. Фармакодинамика). В случае возникновения какого-либо непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать пациентам с пигментным ретинитом.
Меры предосторожности при применении
Пациенты с артериальной гипотензией. В связи с отсутствием достаточного количества данных Раеном следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести. Раеном противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД <90/50 мм рт. ст.) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фибрилляция предсердий — кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения (чрезмерной) брадикардии в случае восстановления синусного ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию, которая не является неотложной, рекомендуется не ранее чем через 24 ч после последнего приема препарата Раеном.
Пациенты с наличием удлиненного интервала Q–T врожденного генеза или принимающие препараты, которые удлиняют интервал Q–T. Следует избегать применения препарата Раеном у пациентов с удлиненным интервалом Q-T врожденного генеза или принимающим препараты, которые удлиняют интервал Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае необходимости применения этой комбинации пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг.
Снижение ЧСС в результате применения ивабрадина может усилить удлинение интервала Q–T и вызвать аритмии тяжелой степени, в частности, желудочковой тахикардии по типу пируэт.
Пациенты с АГ, которым требуется коррекция лечения. В ходе исследования SHIFT у пациентов, получавших ивабрадин, наблюдали больше эпизодов повышения АД (7,1%) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении АГ, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внесения изменений в терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью при применении ивабрадина следует контролировать АД через определенные промежутки времени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Таблетки Раеном, покрытые оболочкой, содержат лактозу. Поэтому препарат не следует применять у пациентов с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры по контрацепции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Беременность. Данные относительно применения ивабрадина у беременных отсутствуют или ограничены.
В исследованиях на животных обнаружено токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию. Также выявлено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Раеном в период беременности противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Исследования на животных свидетельствуют, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Раеном в период кормления грудью противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов не выявлено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять транспортными средствами. Однако в пострегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять транспортными средствами в связи с симптомами со стороны зрения. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Возможность возникновения зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении транспортными средствами и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно изменяться, особенно при управлении ночью.
Дети. Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей (<18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия. Нерекомендованные комбинации
Препараты, удлиняющие интервал Q–T:
— кардиоваскулярные (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
— некардиоваскулярные (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые удлиняют интервал Q–T, поскольку снижение ЧСС может усилить удлинение интервала Q–T. В случае необходимости применения этой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q–T — как врожденным, так и индуцированным лекарственными средствами.
Фармакокинетические взаимодействия
Цитохром P450 3A4 (CYP 3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP 3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Установлено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP 3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP 3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP 3A4 ее снижают. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Противопоказанные комбинации. Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к азолоам (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Сильные ингибиторы CYP 3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.
Ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нерекомендованные комбинации
Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое повышает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Комбинации, которые требуют осторожности при применении
Умеренные ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами (например флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд./мин; при этом необходимо контролировать ЧСС.
Индукторы CYP 3A4: индукторы CYP 3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут снизить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, которые индуцируют CYP 3A4, может вызвать потребность в коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя AUC ивабрадина уменьшается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.
Другие комбинации. Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В клинических исследованиях III фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками, антиальдостероновыми препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антикоагулянтами; при этом проблем безопасности не отмечалось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения в/в β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Аналоги Раеном (Raenom®)

Аналоги Раеном (Raenom^®)