фармакодинамика. Механизм действия. Ивермектин относится к классу авермектинов. Авермектины оказывают противовоспалительное действие путем ингибирования липополисахарид-индуцированной продукции воспалительных цитокинов. Противовоспалительные свойства ивермектина при нанесении на кожу наблюдали на животных моделях воспаления кожи. Ивермектин также вызывает гибель паразитов, в первую очередь путем селективного связывания с высоким сродством (аффинностью) к глутаматзависимым хлоридным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных животных. Точный механизм действия крема Солантра при лечении воспалительных поражений розацеа неизвестен, но, возможно, он связан с противовоспалительным действием ивермектина, а также с гибелью клеща демодекса, который, как сообщалось, был одним из факторов воспаления кожи.
Клиническая эффективность и безопасность. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, идентичных по дизайну, изучали лечение воспалительных поражений розацеа с помощью крема Солантра, который наносили 1 раз в сутки перед сном. В исследовании принял участие 1371 пациент в возрасте от 18 лет, во время исследования наносили крем Солантра или плацебо 1 раз в сутки ежедневно в течение 12 нед.
В целом 96% участников были представителями европеоидной расы, 67% — женщины. По 5-балльной шкале Глобальной оценки исследователем (Investigator Global Assessment — IGA) на исходном уровне поражения у 79% участников были оценены как умеренные (IGA=3), а 21% — как тяжелые (IGA=4).
Сопутствующими первичными конечными точками эффективности в обоих клинических исследованиях считали частоту успешного лечения на основе оценки по шкале IGA (доля пациентов, оцененных как «чистые» или «почти чистые» на 12-й неделе исследования) и показатель абсолютных изменений в количестве воспалительных поражений по сравнению с исходным уровнем. Шкала IGA основана на определениях, представленных в табл. 1.
Таблица 1. Шкала глобальной оценки исследователем (IGA)

Степень	Балл	Клиническое описание
Чистая	0	Воспалительные поражения отсутствуют, эритема отсутствует
Почти чистая	1	Совсем мало маленьких папул/пустул, очень легкая эритема
Легкая	2	Единичные маленькие папулы/пустулы, легкая эритема
Умеренная	3	Несколько маленьких или больших папул/пустул, умеренная эритема
Тяжелая	4	Многочисленные маленькие и/или большие папулы/пустулы, тяжелая эритема

Результаты обоих клинических исследований продемонстрировали, что крем Солантра при нанесении один раз в сутки ежедневно в течение 12 нед достоверно превышал плацебо по частоте успешного лечения по шкале IGA и по абсолютным изменениям количества воспалительных поражений (p<0,001, табл. 2).
Нижеприведенные таблица и рисунки отражают показатели эффективности, полученные в обоих исследованиях.
Таблица 2. Результаты по показателям эффективности

Параметры оценки	Исследование 1		Исследование 2
Параметры оценки	Солантра (N=451)	Плацебо (N=232)	Солантра (N=459)	Плацебо (N=229)
Глобальная оценка исследователем
Количество (%) участников, оцененных как «чистые» или «почти чистые» на 12-й неделе	173 (38,4)	27 (11,6)	184 (40,1)	43 (18,8)
Воспалительные поражения
Среднее количество воспалительных поражений на исходном уровне	31,0	30,5	33,3	32,2
Среднее количество воспалительных поражений на 12-й неделе	10,6	18,5	11,0	18,8
Средние абсолютные изменения (в процентном отношении) показателя воспалительных поражений на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем	–20,5 (–64,9)	–12,0 (–41,6)	–22,2 (–65,7)	–13,4 (–43,4)

Крем Солантра достоверно превышал крем-плацебо по сопутствующим первичным конечным точкам эффективности, при этом эффективность лечения начала ощущаться через 4 нед (p<0,05).
Шкалу IGA применяли для оценки пациентов во время 40-недельного продолжения обоих клинических исследований, и доля пациентов, которых лечили кремом Солантра и достигших оценки 0 или 1 балл по шкале IGA, продолжала увеличиваться до 52-й недели. Частота успеха (IGA=0 или 1 балл) на 52-й неделе составила 71 и 76% в исследованиях 1 и 2 соответственно.
Эффективность и безопасность этого лекарственного средства для лечения воспалительных поражений розацеа также изучали в рандомизированном, ослепленном для исследователей клиническом исследовании с активным контролем. Исследования проводились с участием 962 пациентов в возрасте от 18 лет, которые в течение 16 нед получали лечение кремом Солантра 1 раз в сутки ежедневно или метронидазолом в форме крема 7,5 мг/г 2 раза в сутки ежедневно. В этом исследовании 99,7% участников были представителями европеоидной расы, 65,2% — женщины; на исходном уровне по шкале IGA у 83,3% участников поражения по шкале IGA были оценены как умеренные (IGA=3), а у 16,7% — как тяжелые (IGA=4).
Результаты этого исследования показали, что крем Солантра достоверно превышал метронидазол в креме 7,5 мг/г по показателям первичной конечной точки эффективности (средняя доля изменений показателя воспалительных поражений): через 16 нед лечения отмечали снижение этого показателя по сравнению с исходным уровнем у 83,0 и 73,7% пациентов в группах ивермектина и метронидазола соответственно (p<0,001). Преимущество крема Солантра через 16 нед было также подтверждено показателями частоты успешного лечения по шкале IGA, а также абсолютными изменениями показателя воспалительных поражений (вторичные конечные точки; p<0,001).
В целом около 300 участников в возрасте от 65 лет приняли участие во всех клинических исследованиях этого лекарственного средства. Значимых различий в профиле эффективности и безопасности у пациентов пожилого возраста и участников в возрасте 18–65 лет не отмечено.
Профиль безопасности, описанный в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, оставался стабильным при условии долгосрочного применения, которое наблюдалось во время длительных курсов лечения в течение до 1 года.
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательного предоставления результатов исследований крема Солантра во всех подгруппах педиатрической популяции с папулезно-пустулезной формой розацеа.
Фармакокинетика. Всасывание. Всасывание ивермектина из крема Солантра оценивали в клиническом исследовании у взрослых участников с тяжелой папулезно-пустулезной формой розацеа в условиях максимально активного применения. В равновесном состоянии (через 2 нед лечения) средняя C_max ивермектина в плазме крови (±среднее отклонение) достигалась в течение 10±8 ч после применения дозы (C_max 2,1±1,0 нг/мл, диапазон — 0,7–4,0 нг/мл), а средняя максимальная (±среднее отклонение) AUC_0–24ч составляла 36±16 нг•ч/мл (диапазон — 14–75 нг•ч/мл). Через 2 нед лечения уровень системной экспозиции ивермектина достиг плато (в условиях равновесного состояния). В течение наиболее длительных курсов лечения в рамках исследований фазы 3 уровень системной экспозиции ивермектина был схож с тем, который наблюдали после 2 нед лечения. В условиях равновесного состояния уровень системной экспозиции ивермектина (AUC_0-24ч = 36±16 нг•ч/мл) был ниже уровня экспозиции после приема однократной пероральной дозы ивермектина 6 мг здоровыми добровольцами (AUC_0-24ч = 134±66 нг•ч/мл).
Распределение. В исследовании in vitro было продемонстрировано, что ивермектин более чем на 99% связывается с белками плазмы крови и, прежде всего, — с сывороточным альбумином человека. Существенного связывания ивермектина с эритроцитами не наблюдалось.
Метаболизм. В исследованиях in vitro с применением печеночных микросом человека и рекомбинантных ферментов CYP 3A4 было продемонстрировано, что ивермектин метаболизируется главным образом ферментами CYP 3A4.
В исследованиях in vitro было установлено, что ивермектин не блокирует изоферменты 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 и 2E1 цитохрома P450. В культурах гепатоцитов человека ивермектин не индуцирует экспрессию ферментов CYP (1A2, 2B6, 2C9 и 3A4).
В клиническом фармакокинетическом исследовании с максимальным применением ивермектина были выявлены два основных метаболита, которые изучались в дальнейшем во время клинических исследований фазы 2 (3''—О—диметиливермектин и 4а-гидроксиивермектин). Как и исходное соединение, метаболиты достигали равновесного состояния через 2 нед лечения, при этом признаков накопления не наблюдали в течение 12 нед. Кроме того, системная экспозиция метаболитов (рассчитанная с помощью C_max и AUC), которая достигалась в равновесном состоянии, была значительно меньше, чем после перорального применения ивермектина.
Выведение. В клиническом фармакокинетическом исследовании с максимальным применением ивермектина у пациентов, которые наносили препарат на кожу 1 раз в сутки в течение 28 дней, терминальный Т_½ составлял в среднем 6 дней (среднее значение — 145 ч, диапазон — 92—238 ч). Выведение после местного применения крема Солантра зависит от абсорбции. Фармакокинетику ивермектина у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не изучали.
Доклинические данные по безопасности. В исследованиях повторного применения на животных в течение периода до 9 мес с нанесением на кожу крема ивермектина 10 мг/г токсические эффекты или проявления местной токсичности при системной экспозиции на уровне, наблюдаемом при клиническом применении, отсутствовали.
В экспериментах in vitro и in vivo ивермектин не продемонстрировал генотоксического влияния. В 2-летнем исследовании канцерогенности при нанесении крема ивермектина 10 мг/г на кожу животных повышения частоты развития опухоли не выявлено.
В исследованиях токсического воздействия на репродуктивную функцию после перорального введения ивермектина установлено тератогенное действие у крыс (волчья пасть) и кроликов (искривление запястья) при применении в высоких дозах (предел экспозиции до достижения NOAEL был не менее чем в 70 раз выше показателей при клиническом применении).
Неонатальная токсичность в исследованиях при пероральном применении у животных была связана не с экспозицией in utero, а с постнатальной экспозицией через грудное молоко, которая приводила к высоким концентрациям ивермектина в тканях головного мозга и плазме крови приплода. Крем ивермектина 10 мг/г вызывал у животных раздражение кожи, сенсибилизацию и фотосенсибилизацию, но не вызывал фетотоксических эффектов.
Оценка экологического риска (ОЭР). Ивермектин является очень токсичным веществом для беспозвоночных животных, также выявлен риск для водной среды, осадочных пород и наземной среды. Следует соблюдать соответствующие меры безопасности для предотвращения загрязнения окружающей среды, особенно водной.

Диагнозы, при которых применяют Солантра®

Диагнозы, при которых применяют Солантра^®