Дополо концентрат для раствора для инфузий 2 мг/мл флакон 10 мл, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида пегилированного липосомального в пересчете на доксорубицина гидрохлорид — 2 мг;

вспомогательные вещества: холестерин, полностью гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (ГСФХ), N- (карбонил-метоксиполиетиленгликоль 2000)-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоетаноламина натриевая соль (МПЭГ 2000-ДСФЕ), аммония сульфат, гистидин, сахароза, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, липосомальный.

Основные физико-химические свойства: полупрозрачная липосомальная дисперсия красного цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антрациклины и родственные соединения. Доксорубицин.

Код АТС L01D B01.

Фармакодинамика.

Доксорубицина гидрохлорид цитотоксический антрациклиновый антибиотик полученный из Streptomyces peucetius var. caesius. Точный механизм противоопухолевого действия неизвестен. В целом считается, что большинство цитотоксических эффектов обусловлены подавлением синтеза ДНК, РНК и белков. Это, вероятно, является результатом интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует ее развертыванию для дальнейшей репликации.

Исследования структуры клеток показали быстрое проникновение лекарственного средства в клетки и связывания перинуклеарного хроматина, быстрое подавление митотической активности и синтеза нуклеиновых кислот и индукцию мутагенеза и хромосомных аберраций.

Фармакокинетика.

Дополо представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина гидрохлорида, которая долго циркулирует в кровотоке. Пегилированные липосомы содержат связанные с поверхностью сегменты гидрофильного полимера метотоксиполиэтиленгликоля (МПЭГ). Эти линейные МПЭГ-группы выступают над поверхностью липосомы, образуя защитную оболочку, которая уменьшает возможность взаимодействия между липидной двухслойной мембраной и компонентами плазмы крови. Это позволяет липосомам доксорубицина длительное время циркулировать в кровотоке. Прямые измерения липосомального доксорубицина показывают, что по крайней мере 90% лекарственного средства остается инкапсулированным в липосомах в кровотоке. Пегилированные липосомы достаточно малы (средний диаметр около 100 нм) для интактного прохождения (экстравазации) через поврежденные кровеносные сосуды, питающие опухоль. Признаки проникновения пегилированных липосом из кровеносных сосудов в опухоли и их накопление в тканях опухолей были замечены у мышей с карциномой толстой кишки C-26 и у трансгенных мышей с поражениями, подобными саркоме Капоши. Пегилированные липосомы имеют также малопроницаемую липидную матрицу и внутреннюю систему водного буфера, которые вместе удерживают доксорубицина гидрохлорид инкапсулированным течение времени во время пребывания липосомы в циркуляции (кровотоке).

Фармакокинетика доксорубицина в плазме крови человека значительно отличается от описанной в литературе фармакокинетики стандартных лекарственных средств доксорубицина гидрохлорида. В низких дозах (10 мг/м2 — 20 мг/м2) доксорубицин демонстрировал линейную фармакокинетику; в интервале доз от 10 мг/м2 до 60 мг/м2 — нелинейную. Стандартный доксорубицина гидрохлорид в значительной степени распределяется в тканях (объем распределения: 700–1100 л/м2) и быстро выводится (24–73 л/ч/м2). В отличие от него, фармакокинетический профиль доксорубицина указывает, что лекарственное средство находится преимущественно в объеме сосудистой жидкости, и его клиренс из плазмы крови зависит от липосомного носителя. Доксорубицин становится биодоступным после транссудации липосом и их попадания в ткани.

При эквивалентных дозах концентрация в плазме крови и величина площади под кривой (AUC) для лекарственного средства, представленного преимущественно пегилированным липосомальным доксорубицина гидрохлоридом (который составляет от 90% до 95% измеренного доксорубицина), значительно выше показателей, полученных для стандартного доксорубицина гидрохлорида.

Метаболизм

Доксорубицинол, основной метаболит доксорубицина, определяли в плазме в концентрациях 0,8–26,2 нг/мл у пациентов, получавших 10 или 20 мг/м2 лекарственного средства.

Выведение

Плазменный клиренс общего доксорубицина после применения доксорубицина гидрохлорида липосомального составил 0,041 л/ч/м2 при дозе 20 мг/м2. После введения доксорубицина гидрохлорида, плазменный клиренс доксорубицина составлял 24 — 35 л/ч/м2.

Дополо не следует применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида.

• Как монотерапия у пациентов с метастатическим раком молочной железы в случае существования повышенного риска со стороны сердечно-сосудистой системы, ассоциированного с обычной формой доксорубицина.
• Для лечения прогрессирующего рака яичников у женщин, когда химиотерапия первой линии на основе соединений платины оказалась неэффективной.
• Для лечения множественной миеломы в сочетании с бортезомибом пациентам, которые ранее не получали лечение бортезомибом и получили по меньшей мере одну предшествующую терапию, перенесшие трансплантацию костного мозга или тем, кому трансплантация не показана.
• Для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши пациентам после неудачной предыдущей системной химиотерапии или непереносимости такой терапии, пациентам с низким уровнем CD4 (<200 CD4 лимфоцитов/мм3) и распространенными формами болезни с поражением слизистых оболочек и кожи или внутренних органов.

Дополо можно применять как средство первой линии системной химиотерапии или как средство терапии второй линии химиотерапии у пациентов, больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, у которых болезнь прогрессировала во время проведения терапии, или у пациентов, для которых неприемлема предыдущая комбинированная системная химиотерапия, включавшая по крайней мере два из следующих агентов: алкалоид барвинка, блеомицин и стандартный доксорубицин (или другой антрациклин).

Повышенная чувствительность к действующему веществу, арахису или сое, или к любому из вспомогательных веществ.

Препарат не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которая может эффективно лечиться с помощью местной терапии или системного применения α-интерферона.

Не следует применять пациенткам в период кормления грудью.

Исследования взаимодействия Дополо с другими лекарственными средствами не проводились.

Существуют данные, что при исследованиях второй фазы лекарственное средство применяли в сочетании с традиционными средствами химиотерапии пациенткам с гинекологическими злокачественными новообразованиями. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, способных взаимодействовать со стандартным доксорубицином гидрохлоридом. Дополо может усиливать токсическое действие других противораковых средств. У пациентов с солидными опухолями (в том числе раком яичников), которым сочетано применяли циклофосфамид или таксаны, новых аддитивных токсических реакций замечено не было. У больных СПИДом при применении стандартного доксорубицина гидрохлорида были зарегистрированы случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При одновременном применении других цитотоксических средств, особенно миелотоксических, необходимо соблюдать осторожность.

Для ведения случаев нежелательных реакций, таких как ладонно-подошвенная эритродизестезия (ДПЭ), стоматит или гематологическая токсичность, можно уменьшить дозу лекарственного средства или отложить его введение. Рекомендации по модификации доз лекарственного средства в случае развития таких побочных реакций приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика липосомального доксорубицина гидрохлорида у пациентов с нарушениями функции печени изучена недостаточно. Вывод доксорубицина из организма происходит в основном с участием печени. Следует уменьшать дозу липосомального доксорубицина гидрохлорида при уровне билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл или выше.

До получения дальнейшего опыта пациентам с нарушениями функции печени дозу лекарственного средства следует уменьшать, исходя из опыта применения средства в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников. Таким образом, в начале терапии, если уровень билирубина составляет 1,2–3,0 мг/дл, первую дозу уменьшают на 25%. Если уровень билирубина >3,0 мг/дл, первую дозу уменьшать на 50%. Если пациент перенес первую дозу без повышения сывороточного уровня билирубина или печеночных ферментов, во 2-м цикле дозу можно повысить до следующего уровня, то есть, если первую дозу снижали на 25%, во 2-м цикле применять полную дозу; если дозу снижали на 50%, во 2-м цикле ее следует повышать до 75% от полной дозы. В случае переносимости дозу в дальнейших циклах можно повысить до полной дозы. Перед применением препарата необходимо оценить функцию печени с помощью традиционных клинико-лабораторных тестов, таких как определение уровня АЛТ/АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку доксорубицин метаболизируется в основном печенью и выводится с желчью, потребности в коррекции дозы нет. Данные популяционной фармакокинетики (в интервале исследованных значений клиренса креатинина: 30–156 мл/мин) показывают, что состояние функции почек не влияет на клиренс доксорубицина гидрохлорида. Данные по фармакокинетике лекарственного средства у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин отсутствуют.

Пациенты с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и спленэктомией

Из-за отсутствия опыта применения Дополо пациентам, которым была сделана спленэктомия, таким пациентам применять препарат не рекомендуется.

Допол не следует применять для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши, которую можно эффективно лечить с помощью местной терапии или системного применения α-интерферона.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного анализа показывают, что возраст в интервале исследованных значений (21–75 лет) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику препарата.

Кардиотоксичность

Всем пациентам, которым применяют Дополо рекомендуется регулярный и частый мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, депрессия сегмента S-T и доброкачественная аритмия не являются обязательными показаниями для прекращения терапии лекарственным средством. Однако снижение вольтажа комплекса QRS считается более показательным признаком кардиотоксичности. При возникновении этого изменения необходимо рассмотреть вопрос о проведении эндомиокардиальной биопсии как наиболее специфического теста на антрациклинового повреждения миокарда.

К более специфическим по сравнению с ЭКГ методам оценки и мониторинга функции сердца принадлежат измерения фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии (MUGA). Эти методы необходимо применять регулярно перед началом терапии лекарственным средством и периодически в течение периода лечения для определения острых изменений и после завершения лечения, для определения отсроченной кардиотоксичности. Оценка функции левого желудочка считается обязательной перед каждым дополнительным введением лекарственного средства, которое превышает кумулятивную дозу 450 мг/м2 антрациклина в течение жизни.

Вышеупомянутые тесты методы обследования для мониторинга работы сердца в течение периода терапии антрациклинами следует применять в таком порядке: ЭКГ, измерение фракции выброса левого желудочка, эндомиокардиальная биопсия. Если результаты обследования свидетельствуют о возможном поражении сердца, связанном с применением лекарственного средства, следует тщательно взвесить пользу от продолжения терапии и риск поражения миокарда.

Пациентам с кардиологическими заболеваниями, нуждающимся в лечении, применять препарат можно только в случае, когда польза от лечения превышает риск для пациента.

При применении лекарственного средства пациентам с нарушениями функции сердца необходимо соблюдать осторожность.

Доксорубицина гидрохлорид может вызвать поражение миокарда, включая острую левожелудочковую недостаточность. В случае подозрения на кардиомиопатию, т.е. если фракция выброса левого желудочка существенно уменьшилась по сравнению со значениями до начала терапии и/или фракция выброса левого желудочка ниже прогностически релевантного значения (например, <45%), можно рассмотреть целесообразность проведения миокардиальной биопсии и необходимо тщательно оценить пользу от продолжения терапии по сравнению с риском развития необратимого поражения сердца. Риск кардиомиопатии, вызванной доксорубицином гидрохлоридом, конечно пропорционален кумулятивному влиянию лекарственного средства. Связь между кумулятивной дозой лекарственного средства и риском сердечной токсичности не определена.

Застойная сердечная недостаточность вследствие кардиомиопатии может развиться неожиданно, без предварительных изменений на ЭКГ, и может также наблюдаться через несколько недель после прекращения терапии.

Следует соблюдать осторожность в случае пациентов, которым применяли другие антрациклины. При расчете общей дозы доксорубицина гидрохлорида нужно обязательно учитывать любое предварительное (или сопутствующее) применение кардиотоксических соединений, таких как другие антрациклины/антрахиноны или, например, 5-фторурацил. Кардиотоксичность также может возникать при кумулятивных дозах антрациклина ниже 450 мг/м2 у пациентов с предшествующим облучением средостения или у тех, кто получает сопутствующую терапию циклофосфамидом.

Профиль кардиологической безопасности схемы дозирования лекарственного средства, рекомендованного в случае как рак молочной железы, так и рака яичников (50 мг/м2), подобен профилю безопасности лекарственного средства при его применении в дозе 20 мг/м2 пациентам со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Миелосупрессия

Большинство пациентов, которые получают курс лечения Дополо, имеют начальную миелосуперсию вследствие таких факторов как, например, ВИЧ-инфицирование или многократные курсы сопутствующего или предшествующего медикаментозного лечения, или опухоли с вовлечением костного мозга. Существуют данные, что у пациенток с раком яичников, которым лекарственное средство применяли в дозе 50 мг/м2, миелосупрессия была обычно легкой или умеренной степени тяжести, обратимого характера и не сопровождалась эпизодами нейтропенической инфекции или сепсиса. Известно, что при клиническом исследовании по сравнению доксорубицина гидрохлорида и топотекана частота сепсиса, связанного с применением лекарственного средства, в группе пациенток с раком яичников, которым применяли доксорубицина гидрохлорид, была существенно ниже, чем в группе применения Топотекана. Небольшая частота случаев миелосупрессии наблюдалась у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которым применяли доксорубицина гидрохлорид в клиническом исследовании терапии первой линии. В отличие от применения лекарственного средства пациенткам с раком яичников, у лиц со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши миелосупрессия очевидно является дозоограничивающим нежелательным эффектом. В связи с возможным угнетением костного мозга во время проведения терапии лекарственным средством необходимо проверять картину крови, по меньшей мере перед введением каждой дозы лекарственного средства.

Стойка тяжелая миелосупрессия может привести к развитию суперинфекции или кровотечения.

В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши по сравнению с применением блеомицина/винкристина частота оппортунистических инфекций была заметно большей для терапии лекарственным средством. Пациенты и врачи должны знать об их высокой частоте возникновения и принимать соответствующие меры.

Вторичные злокачественные гематологические заболевания

Как и при применении других антинеопластических средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, регистрировались случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазий. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Вторичные новообразования ротовой полости

Известны случаи вторичного рака ротовой полости, которые были зарегистрированы у пациентов после длительного (более 1 года) применения доксорубицина гидрохлорида или у тех, кто получал кумулятивные дозы лекарственного средства более 720 мг/м2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как при применении доксорубицина гидрохлорида, так и в течение периода до 6 лет после введения последней дозы. Пациентов следует периодически осматривать на наличие язв в ротовой полости или какого-либо дискомфорта в ротовой полости, что может указывать на вторичный рак ротовой полости. Переменная фармакокинетика и селективное тканевое распределение липосомального доксорубицина, которые способствуют возникновению повышенного токсического воздействия на кожу и мукозита по сравнению со свободным доксорубицином, могут играть важную роль в развитии вторичных злокачественных новообразований ротовой полости при длительном применении.

Реакции, связанные с инфузией

Серьезные, иногда угрожающие жизни реакции, связанные с инфузией, характеризующихся одним или более из следующих симптомов: приливы крови к лицу, лихорадка, астма, гиперемия, крапивница, сыпь, головная боль, боль в грудной клетке, лихорадка, гипертензия, тахикардия, зуд, потливость, одышка, отек лица, озноб, боль в спине, чувство сжатия в груди и горле, бронхоспазм, апноэ, цианоз, гипотензия, синкопе, могут возникать через несколько минут после начала инфузии препарата. В очень редких случаях также наблюдались судороги. Для устранения этих симптомов обычно достаточно временно прекратить инфузию без применения дополнительной терапии. Необходимо держать наготове лекарственные средства для лечения таких симптомов (например, антигистаминные лекарственные средства, кортикостероиды, адреналин и противосудорожные средства), а также оборудование для проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии. Для большинства пациентов курс лечения может быть восстановлен после устранения всех симптомов без повторного возникновения. Реакции на инфузию редко возникают после первого цикла лечения. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций, начальную дозу следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин, с последующим повышением дозы при хорошей переносимости препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае возникновения тяжелых или угрожающих жизни реакций, связанных с инфузией, введение препарата следует прекратить.

Сахарный диабет

Следует принять во внимание, что каждый флакон Дополо содержит сахарозу и вводится вместе с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий.

Частые нежелательные реакции, требующие коррекции дозы или отмены лекарственного средства, перечислены в разделе «Побочные реакции».

Больные с наследственной непереносимостью сахарозы

Данное лекарственное средство содержит в своем составе сахарозу. Не следует принимать больным с наследственной непереносимостью сахарозы.

Дополо следует применять только под наблюдением квалифицированного онколога, который специализируется на применении цитотоксических средств.

Дополо нельзя применять взаимозаменяемо с другими лекарственными средствами доксорубицина гидрохлорида.

Лекарственное средство вводить в виде внутривенной инфузии.

Лекарственное средство нельзя вводить болюсно или в неразбавленном виде. Рекомендуется соединять инфузионную систему для введения Дополо через боковой порт с 5% раствором глюкозы (50 мл/мг) для внутривенных инфузий, чтобы обеспечить дальнейшее разбавление лекарственного средства и свести к минимуму риск тромбоза и экстравазации. Лекарственное средство можно вводить в периферическую вену. Нельзя использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Приготовление раствора

Приготовление раствора должна проводиться в асептических условиях и с соблюдением правил работы с цитотоксическими веществами (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Дозы <90 мг растворять Дополо в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Дозы ≥90 мг растворять Дополо в 500 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы для инфузий.

Разведенный раствор доксорубицина гидрохлорид липосомального следует хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 °С (36 °F — 46 °F) и использовать в течение 24 часов. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу.

Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц или обесцвечивания. Не использовать лекарственное средство в случае наличия признаков образования преципитатов или других частиц.

Рак молочной железы/рак яичников/множественная миелома.

Для минимизации риска развития нежелательных реакций от инфузии начальную дозу доксорубицина гидрохлорид липосомального следует вводить со скоростью не более 1 мг/мин. Если нежелательных реакций от инфузии не наблюдается, дальнейшие инфузии лекарственного средства можно вводить в течение 60 минут.

Если у пациента возникла нежелательная реакция от инфузии, методику проведения инфузии следует скорректировать таким образом: 5% общей дозы вводить медленно в течение первых 15 минут. В случае переносимости без развития реакций можно продолжать введение лекарственного средства еще 15 минут, увеличив скорость инфузии вдвое. Если введение переносится, можно продолжать инфузию в течение еще 1 часа; общее время инфузии при этом составит 90 минут.

Пациенты с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши.

Дополо развести в 250 мл 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий и вводить более 30 минут.

Не следует слишком быстро вводить лекарственное средство через инфузионную систему.

Не следует смешивать доксорубицина гидрохлорид липосомальный вместе с другими лекарственными средствами.

Лечение потенциальной экстравазации

Следует прекратить введение лекарственного средства при ощущении жжения, покалывания или других признаков перивенозной инфильтрации или экстравазации. Подтвержденную или потенциальную экстравазацию следует лечить следующим образом:

• не вынимать иглу до принятия мер по аспирации внесосудистой жидкости;
• не промывать инфузионную систему;
• избегать применения давления на эту зону;
• на пораженную зону следует прикладывать лед по 15 минут 4 раза в сутки в течение 3 дней;
• если экстравазация произошла в конечности, конечность следует поднять.

Рак молочной железы/рак яичников

Лекарственное средство вводить в дозе 50 мг/м2 1 раз в 4 недели в течение периода, пока не наблюдается прогрессирование болезни и пока пациент переносит лечение.

Множественная миелома

Дополо вводить в дозе 30 мг/м2 на 4-й день режима 3-недельного бортезомиба в виде 1-часовой инфузии, которая вводится сразу после инфузии бортезомиба. Режим бортезомиба состоит из 1,3 мг/м2 на 1, 4, 8 и 11 дни каждые 3 недели. Дозу следует повторять, пока пациенты удовлетворительно реагируют и переносят лечение. В день 4 дозирования обоих лекарственных препаратов может быть отложено до 48 часов в случае необходимости. Дозы бортезомиба должны быть не менее 72 часов.

СПИД-ассоциированная саркома Капоши

Рекомендуемая доза Дополо составляет 20 мг/м2. Лекарственное средство вводить 1 раз в 2–3 недели. Нужно избегать введения лекарственного средства с интервалом менее 10 дней, поскольку нельзя исключить накопление лекарственного средства в организме и повышение его токсичности. Для достижения терапевтического ответа рекомендуется применять препарат в течение 2–3 месяцев. В дальнейшем препарат применять по мере необходимости для поддержания терапевтического эффекта.

Все пациенты

Если у пациента возникают ранние симптомы или признаки реакции на инфузию, введение лекарственного средства следует немедленно прекратить, применить соответствующие средства премедикации (антигистаминные лекарственные средства и/или кортикостероиды быстрого действия) и снова начать инфузию с меньшей скоростью.

Рекомендации по модификации доз лекарственного средства в случае развития побочных реакций приведены в таблицах ниже.

Степени токсичности в таблицах указаны по Общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC).

В таблицах коррекции дозы в случае ЛПЭ (таблица 1) и стоматита (таблица 2) приведены схемы модификации режима дозирования, которые применяли в клинических исследованиях лечения рака яичников (модификации рекомендованного 4-недельного цикла лечения): если такие токсические реакции возникают у пациентов со СПИД-ассоциированный саркомой Капоши, рекомендованный 3-недельный цикл лечения можно модифицировать подобным образом.

В таблице коррекции дозы в случае гематологической токсичности (таблица 3) приведена схема, которую использовали для модификации режима дозирования в клинических исследованиях лечения рака молочной железы и рака яичников.

Рекомендации по коррекции дозы

Таблица 1

Ладонно-подошвенная эритродизестезия

Таблица 2

Стоматит

Таблица 3

Гематологическая токсичность (влияние на АКН (абсолютное количество нейтрофилов) или количество тромоцитов — тактика ведения пациентов с раком молочной железы или яичников

Если у пациента с множественной миеломой на фоне применения лекарственного средства в комбинации с бортезомибом возникает ЛПЭ или стоматит, дозу лекарственного средства следует откорректировать, как указано в таблицах 1 и 2 выше. В таблице 4 ниже приведена схема, которую использовали для модификации режима дозирования в клиническом исследовании по применению комбинации доксорубицина гидрохлорида и бортезомиба пациентам с множественной миеломой.

Таблица 4

Коррекция доз комбинации лекарственного средства и бортезомиба для пациентов с множественной миеломой

* Подробная информация по дозированию бортезомиба и коррекции его доз приведена в краткой характеристике лекарственного средства бортезомиб.

Опыт применения лекарственного средства детям ограничен. Дополо противопоказан для применения у пациентов в возрасте до 18 лет.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100)

Таблица 5

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, при лечении рака яичников

Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III

* Ладонно-подошвенная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).

Следующие побочные реакции наблюдались в исследованиях пациенток с раком яичников при применении лекарственного средства раз в четыре недели (с частотой от 1 до 10%): ректальное кровотечение, кишечная непроходимость, экхимоз, гипербилирубиннемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, головокружение, ринит, пневмония, синусит, носовое кровотечение, изменение цвета кожи, опоясывающий герпес, простой герпес, грибковый дерматит, фурункулез, дисгевзия, сухость глаз, гематурия, вагинальный кандидоз.

Таблица 6

Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, при лечении множественной миеломы

Критерии Совета международных научно-медицинских организаций CIOMS III

* Ладонно-подошвенная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).

** Данные о побочных реакциях степени 3/4 базируются на данных о побочных реакциях любой тяжести с общей частотой ≥5% (см. побочные реакции, указанные в первой колонке).

Ниже приведены данные о побочных реакциях (частота ≥10%), полученных в ходе исследования пациентов с множественной миеломой, получавших лечение доксорубицином гидрохлоридом липосомальным в сочетании с бортезомибом.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия; общие расстройства и состояния в месте применения: утомляемость, пирексия, астения; со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, мукозит/стоматит, боль в животе; инфекции и инвазии: опоясывающий герпес, простой герпес; со стороны метаболизма и питания: снижение веса тела, анорексия; со стороны нервной системы: периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую моторную нейропатию и неуточненную нейропатию), невралгия, парестезии/дизестезия; со стороны дыхательной системы: кашель; со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (включая эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, сыпь с зудом, эксфолиативную сыпь и генерализованную сыпь), ладонно-подошвенный синдром.

Программа исследований по применению лекарственного средства для лечения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши

Существуют данные, что у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, которые получали доксорубицина гидрохлорид в дозе 20 мг/м2, частой побочной реакцией была миелосупрессия, которая возникала примерно у половины пациентов.

Лейкопения является наиболее частой побочной реакцией, возникающей на фоне применения лекарственного средства в этой популяции; зарегистрированы случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Эти реакции могут возникать на ранних этапах лечения. Гематологическая токсичность может потребовать снижения дозы, прерывания или откладывания терапии. Нужно временно приостановить применение лекарственного средства, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет <1000/мм3 и/или количество тромбоцитов <50000/мм3. Можно применить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) или гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор (Г-МКСФ) в качестве сопутствующей терапии для поддержания количества элементов крови при АКН <1000/мм3 в дальнейших циклах. Гематологическая токсичность у пациенток с раком яичников менее тяжелая, чем у больных со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши (см. раздел о больных раком яичников выше).

Побочные реакции со стороны дыхательной системы случались часто и были связаны с оппортунистическими инфекциями в популяции больных СПИДом (таблица 7).

Оппортунистические инфекции (ОИ) наблюдаются у пациентов с саркомой Капоши после применения лекарственного средства, и часто возникают у пациентов с ВИЧ-обусловленным иммунодефицитом. Наиболее частыми зарегистрированными ОИ являются кандидоз, цитомегаловирус, простой герпес, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и комплексом Mycobacterium avium.

В исследовании с участием пациентов с информацией об одновременном применении других лекарственных средств, 59% получали лечение одним или более антиретровирусным препаратом (зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин); 85% получали профилактическую терапию пневмоцистной пневмонии; 85% получали лечение противогрибковыми лекарственными средствами (флуконазол); 72% получали лечение противовирусными средствами (ацикловир, ганцикловир и фоскарнет) и 48% пациентов получали терапию колониестимулирующими факторами (сарграмостим/филграстим) в течение курсов лечения. Побочные реакции, обусловившие прекращение лечения у 5% пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, включали миелосупрессию, побочные реакции со стороны сердца, реакции, связанные с инфузией, токсоплазмоз, ДПС, пневмонию, кашель, одышку, утомляемость, неврит зрительного нерва, прогрессирование опухоли — не саркомы Капоши, аллергические реакции на пенициллин и другие неуказанные причины.

Таблица 7

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Другие, реже (<5%) побочные реакции включали в себя реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические. После регистрации лекарственного средства иногда поступали сообщения о буллезной сыпи в этой популяции.

Часто (≥5%) наблюдались клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, в том числе повышение уровня щелочной фосфатазы; АСТ и билирубина, которые считались связанными с основным заболеванием, а не применением лекарственного средства. Снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов случались менее часто (<5%). Сепсис, связанный с лейкопенией, наблюдался редко (<1%). Некоторые из этих отклонений могли быть связаны с основной ВИЧ-инфекцией, а не применением лекарственного средства.

Все пациенты

У пациентов с солидными опухолями при лечении лекарственным средством возникали инфузионные реакции: аллергическая реакция, анафилактоидные реакции, астма, отек лица, гипотензия, вазодилатация, крапивница, боль в спине, боль в грудной клетке, озноб, лихорадка, гипертензия, тахикардия, диспепсия, тошнота, головокружение, одышка, фарингит, сыпь, зуд, потливость, реакция в месте инъекции, взаимодействие с другим лекарственным средством. У пациентов с множественной миеломой, которые получали препарат в комбинации с бортезомибом, инфузионные реакции регистрировались с частотой 3%. У пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши характерными проявлениями инфузионных реакций были гиперемия, одышка, отек лица, головная боль, озноб, боль в спине, чувство сжатия в груди и горле и/или гипотензия. Очень редко сообщалось о возникновении судорог в связи с инфузионными реакциями. Во всех случаях реакции возникали преимущественно во время первой инфузии. Временное прекращение инфузии обычно устраняет эти симптомы без дальнейшей терапии. Почти у всех пациентов применение лекарственного средства можно восстановить после исчезновения всех симптомов без их повторного возникновения. Рецидив инфузионных реакций редко наблюдается после первого цикла применения лекарственного средства.

На фоне применения препарата зарегистрированы случаи миелосупрессии, сопровождавшаяся анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией и редко — фебрильной нейтропенией.

Случаи стоматита были зарегистрированы у пациентов, получавших длительные инфузии стандартного доксорубицина гидрохлорида, и часто случались у пациентов, которым применяли доксорубицина гидрохлорид липосомальный. Это не мешало завершению терапии и коррекции дозы обычно не требуется, кроме случаев, когда стоматит влияет на способность пациента принимать пищу. В таком случае интервал между дозами лекарственного средства можно продлить на 1–2 недели или уменьшить дозу.

Рекомендуемая доза Дополо для пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши составляет 20 мг/м2 1 раз в 2–3 недели. Для достижения кумулятивной дозы, при которой для пациентов с СПИД-ассоциированной саркомой Капоши возникать угроза кардиотоксичности (>400 мг/м2), необходимо провести более 20 курсов применения Дополо течение 40–60 недель.

Существуют данные, что при базовом исследовании третьей фазы по сравнению лекарственного средства с доксорубицином рандомизированные участники отвечали определенным в протоколе критериям кардиотоксичности в период лечения и/или дальнейшего наблюдения. Кардиотоксичностью считалось снижение фракции выброса левого желудочка на 20 или более пунктов по сравнению с исходным уровнем, если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в состоянии покоя оставалась в интервале нормы, или снижение на 10 и более пунктов, если фракции выброса левого желудочка выходила за пределы нормы (меньше нижнего пределы нормы). У пациентов группы доксорубицина гидрохлорида липосомального с кардиотоксичностью по критериям фракции выброса левого желудочка не было признаков и симптомов сердечной недостаточности.

У пациентов с солидными опухолями, в том числе в подгруппе лиц с раком молочной железы и раком яичников, которым применяли препарат в дозе 50 мг/м2/цикл с прижизненными кумулятивными дозами антрациклина до 1532 мг/м2, частота клинически значимого нарушения функции сердца была низкой.

При применении других противоопухолевых средств, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированную терапию с доксорубицином, были зарегистрированы случаи вторичной острой миелоидной лейкемии и миелодисплазий. Поэтому всем пациентам, которым применяют доксорубицин, необходим контроль гематологических показателей.

Хотя местный некроз после экстравазации регистрировался очень редко, Дополо считается раздражающим веществом. Результаты исследований на животных показывают, что применение доксорубицина гидрохлорида в липосомальной форме уменьшает вероятность поражения вследствие экстравазации. В случае появления каких-либо признаков или симптомов экстравазации (например, ощущение жжения, эритемы) следует немедленно прекратить инфузию и продолжить введение лекарственного средства в другую вену. Местную реакцию можно несколько облегчить, если приложить лед на место экстравазации примерно на 30 минут. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно или подкожно.

Рецидив кожных реакций, вызванных предыдущей радиотерапией, редко наблюдался при применении лекарственного средства.

Послерегистрационный опыт применения

Нежелательные реакции на лекарственное средство, обнаруженные в период послерегистрационного применения Дополо, указаны в таблице 8. Частота определена по следующим критериям: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000, в том числе единичные случаи.

Таблица 8

Побочные реакции на лекарственное средство, обнаруженные в период послерегистрационного применения доксорубицина гидрохлорида

1 Случаи вторичного рака ротовой полости были зарегистрированы после долгосрочного (более 1 года) применение Дополо или у пациентов, получивших кумулятивную дозу Дополо более 720 мг/м2.

2 года.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 мл (20 мг) или 25 мл (50 мг) концентрата во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Натка ФАРМА ЛИМИТЕД.

Фармацевтическое подразделение, Котур, округ Рангаредди, Телангана 509228, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по адресу: [email protected]