Фармакодинамика.

Фривей — это лекарственное средство, содержащее четвертичное аммониевое соединение с антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. В ходе доклинических исследований выявлено, что ипратропия бромид ингибирует вагусные рефлексы за счет антагонистического взаимодействия с ацетилхолином, медиатором, обеспечивающим передачу импульса блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция Са++. Эффект действия ацетилхолина на мускариновые рецепторы гладкой мускулатуры достигается с помощью другой системы медиаторов, состоящей из инозитола трифосфата (ИТФ) и диацилглицерола (ДАГ).

Расширение бронхов после ингаляционного введения препарата ипратропия бромида обусловлено преимущественно местным, а не системным действием препарата.

Нет доклинических и клинических данных о негативном влиянии ипратропия бромида на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс или газообмен.

Клинические исследования

В контролируемых 85–90-дневных исследованиях, проводившихся с участием пациентов с бронхоспазмом, обусловленным хроническим обструктивным заболеванием легких (хронический бронхит и эмфизема легких) значительное улучшение функции легких наблюдалось в течение 15 минут, а максимальное улучшение — через 1–2 часа. в течение 4 — 6 часов.

Исследования, проведенные с участием взрослых и детей в возрасте старше 6 лет, выявили бронхорасширяющее действие ипратропию бромида при лечении тяжелых бронхоспазмов, связанных с бронхиальной астмой. В большинстве этих исследований ипратропия бромид вводился в комбинации с ингаляционными бета-агонистами.

Несмотря на небольшое количество данных, было выявлено терапевтическое действие лекарственного средства при лечении бронхоспазма, обусловленного инфекционным воспалением бронхиол и бронхолегочной дисплазией у младенцев и детей раннего возраста.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Терапевтический эффект лекарственного средства оказывается путём его местного воздействия на дыхательные пути. Продолжительность терапевтического эффекта (бронходилатация) не связана с фармакокинетикой активных ингредиентов препарата.

После ингаляции около 10–30% дозы препарата, в зависимости от состава и методики ингаляции, в основном оседает в дыхательных путях. Большая часть дозы препарата проглатывается и проходит через желудочно-кишечный тракт.

Часть дозы, попадающая в легкие, очень быстро переходит в кровь (в течение нескольких минут). Общая почечная экскреция (0–24 ч) неизмененного активного вещества составляла 46% дозы после внутривенного введения, менее 1% после перорального введения и около 3 — 13% после ингаляционного введения. Исходя из этих данных, общая системная биодоступность ипратропия бромида после перорального введения и ингаляции составляет 2%, 7 — 28% соответственно. Таким образом, проглоченная часть дозы не оказывает существенного влияния на концентрацию активного вещества в плазме крови.

Распределение

Фармакокинетические параметры, характеризующие диспозицию ипратропия, были рассчитаны на основании показателей его концентрации в плазме крови после введения. Наблюдается быстрое двухфазное понижение концентрации препарата в плазме крови. Воображаемый объем распределения в состоянии равновесия (Vdss) составляет около 176 л (около 2,4 л/кг). Препарат в незначительном объеме (менее 20%) связывается с белками плазмы крови. По доклиническим данным четвертичный амин ипратропий не проходит через плацентарный и гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

После введения примерно 60% дозы метаболизируется, вероятно, в печени путем окисления. Обнаруженные метаболиты, образующиеся при гидролизе, дегидратации или отделении гидроксиметильной группы от троповой кислоты, демонстрируют слабое сродство к мускариновым рецепторам и считаются неактивными.

Элиминация

Период полувыведения конечной элиминационной фазы составляет около 1,6 часа.

Общий клиренс ипратропия составляет 2,3 л/мин, почечный — 0,9 л/мин. Около 40% системной дозы выводится с мочой, что соответствует экспериментальному значению почечного клиренса — 0,9 л/мин.

При исследовании экскреционного баланса в течение 6 дней с использованием радиоактивно меченого лекарственного средства он составлял в моче 72,1%, 9,3% и 3,2% дозы меченого продукта (как неизмененного, так и в виде метаболитов) после внутривенного, перорального и ингаляционного введения соответственно. Доля экскреции через кал после внутривенного введения составила 6,3%, после перорального введения — 88,5%, после ингаляционного введения — 69,4%. Элиминация лекарственного средства после введения, определенная с помощью радиоактивно меченного продукта, происходит главным образом через почки. Период полувыведения при элиминации, измеренный с помощью изотопно-меченного препарата (измерение исходного соединения и метаболитов), составляет 3,6 часа.

Диагнозы, при которых применяют Фривей