Алекенза® капсулы твердые 150 мг блистер №224

действующее вещество: alectinib;

1 капсула твердая содержит алектиниба 150 мг в форме алектиниба гидрохлорида 161,33 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кальция карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат;

оболочка капсулы: каррагинан; калия хлорид; титана диоксид (E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромеллоза; печатная краска.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета, с надписью «150 mg» на корпусе черным цветом и надписью «ALE» на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Алектиниб. Код АТС L01X E36.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Алектиниб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназ ALK и RET. Во время доклинических исследований ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности STAT 3 и PI3K/AKT, и индуцированию гибели клеток опухоли (апоптозу).

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, отвечающих за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) проявлял подобную активность в условиях in vitro.

Согласно доклиническими данным, алектиниб не является субстратом р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы, которые являются эфлюксными транспортерами в ГЭБ, а следовательно, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема 600 мг алектиниба 2 раза в сутки после еды у пациентов с ALK-положительным НМКРЛ Tmax достигалось примерно через 4–6 часов. В случае постоянного ежедневного применения 600 мг алектиниба 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление в случае применения 600 мг 2 раза в сутки было примерно 6-кратным. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектиниба в диапазоне доз от 300 до 900 мг в случае применения после еды.

Абсолютная биодоступность алектиниба в форме капсул составила 36,9% (90% ДИ: 33,9%, 40,3%) в случае применения здоровым добровольцам после еды.

После разового перорального приема 600 мг с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийными блюдами экспозиция алектиниба и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Алектиниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99%) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектиниба и М4 в крови и плазме in vitro составляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Средний геометрический объем распределения алектиниба в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного применения составил 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектиниб не является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не является субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, который катализирует метаболизм алектиниба и его основного метаболита М4, и с его участием происходит 40–50% метаболизма алектиниба. Результаты масс-балансового исследования у людей показали, что алектиниб и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и составляли 76% общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии составляло 0,399.

В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был обнаружен второстепенный метаболит М1b. Образование метаболита M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в частности изоферменты, кроме CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (AЛДГ).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб не ингибировал OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Выведение

После приема внутрь разовой дозы 14С-меченого алектиниба здоровым добровольцам большая часть радиоактивной дозы выводилась с калом (в среднем 97,8%), а минимальное количество дозы выводилось с мочой (в среднем 0,46%). С калом в неизмененном виде выводилось 84% и 5,8% алектиниба и М4 соответственно.

По результатам популяционного ФК анализа, воображаемый клиренс (CL/F) алектиниба составил 81,9 л/час. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения алектиниба составило 32,5 часа. Соответствующие значения для M4 составляли 217 л/ч и 30,7 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектиниба и активного метаболита М4 выводится в неизмененном виде почками (< 0,2% дозы). На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали.

Нарушение функции печени

Поскольку выведение алектиниба осуществляется, главным образом, печенью, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации алектиниба и/или его основного метаболита М4. На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была подобной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и с нормальной функцией печени.

После применения однократной пероральной дозы алектиниба 300 мг у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами, максимальная концентрация алектиниба (Cmax) была одинаковой, AUCinf — в 2,2 раза выше. У M4 показатели Cmax и AUCinf были на 39% и 34% меньше, в результате комбинированная экспозиция алектиниба и M4 (AUCinf) была в 1,8 раза больше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лиц.

В исследование также были включены пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью), у которых наблюдалась умеренно более высокая экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печени класса В по Чайлд-Пью не наблюдается патологических изменений уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, что свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печени средней степени и пониженным метаболизмом.

Влияние возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и возраст пациента не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию алектиниба и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36,9–123 кг. Данные по пациентам с массой тела > 130 кг отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с ALK*-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство Алекенза® в качестве монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких, которые ранее получали кризотиниб.

*ALK — киназа апластической лимфомы.

Повышенная чувствительность к алектинибу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Влияние других лекарственных средств на алектиниб

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, который катализирует метаболизм алектиниба и его основного метаболита M4, а CYP3A катализирует до 40–50% общего метаболизма в печени. М4 показал подобную эффективность и активность in vitro относительно ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицина, 600 мг один раз в сутки перорально, и однократной дозы алектиниба, 600 мг, приводило к снижению Cmax и AUCinf алектиниба на 51% и 73% соответственно и к повышению Cmax и AUCinf М4 в 2,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным: снижение Cmax и AUCinf на 4% и 18% соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного применения с индукторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, получающих сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4 (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем (Hypericum perforatum) и т.д.).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 позаконазола, по 400 мг два раза в сутки перорально, и однократной дозы алектиниба, 300 мг перорально, приводило к повышению Cmax и AUCinf алектиниба в 1,18 и 1,75 раза соответственно и к снижению Cmax и AUCinf М4 на 71% и 25% соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 был незначительный: снижение Cmax на 7% и повышение AUCinf в 1,36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 не нужна. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, которые получают сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазол, нефазодоном т.п.) или употребляют грейпфрут или апельсины.

Лекарственные средства, которые повышают рН в желудке

При применении многократных доз ингибитора протонной помпы эзомепразола 40 мг один раз в сутки, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и М4. Поэтому коррекция дозы препарата Алекенза® в случае одновременного применения с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке (например, антагонисты Н2-рецепторов или антацидные средства), не нужна.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектиниба

М4 является субстратом для P-gp. Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение с ингибиторами P-gp будет иметь значимое влияние на экспозицию М4.

Влияние алектиниба на другие лекарственные средства

P-gp субстраты

В условиях in vitro алектиниб и его основной метаболит М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера P-гликопротеина (Р-gp). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P-gp. В течение одновременного применения препарата Алекенза® с субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ). Таким образом, в случае одновременного применения алектиниб и М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение периода одновременного применения Алекенза® с субстратами БРРМЗ (например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условиях in vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуцирование CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектиниба 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 в случае их одновременного применения не требуется.

Невозможно полностью исключить риск индуцирования CYP2В6 nf ферментов, которые регулируются прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов в случае их одновременного применения может быть снижена.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

При проведении клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, свидетельствующих о развитии пневмонита. Применение препарата Алекенза® пациентам с диагностированным ИЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае если не обнаружено других потенциальных причин возникновения ИЗЛ/пневмонита, лечение следует окончательно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность

Во время проведения базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях повышения уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более чем в 5 раз от верхней границы нормы, а также повышения уровня билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АсАТ/АлАТ 3–4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АлАТ или АсАТ в 3 раза выше верхней границы нормы или более и общего билирубина в 2 раза выше верхней границы нормы или больше нормального уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, который получал лечение во время клинических исследований препарата Алекенза®.

Показатели функциональных проб печени, в частности уровне АлАТ, АсАТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а далее — каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже, чем через 3 месяца, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз и билирубина — чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение препарата Алекенза® необходимо приостановить и возобновить в сниженной дозе или прекратить совсем, как описано в таблице 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Во время базовых клинических исследований препарата Алекенза® сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до возникновения повышение уровня КФК 3 степени во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составило 14 дней.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, которые сообщили о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применение препарата Алекенза® необходимо приостановить, а затем возобновить в сниженной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Брадикардия

Во время применения препарата Алекенза® может возникать симптоматическая брадикардия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление по клиническим показаниям. В случае развития асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечение препаратом Алекенза® следует откорректировать, как описано в таблице 2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском (например дивертикулит в анамнезе, метастазы в желудочно-кишечном тракте, одновременное применение лекарственного средства с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта), получавших лечение алектинибом. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения алектиниба пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах перфорации желудочно-кишечного тракта, им следует рекомендовать обратиться к врачу в случае их появления.

Фотосенсибилизация

Во время применения препарата Алекенза® сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения препарата Алекенза®, а также в течение по крайней мере 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать пользоваться солнцезащитными средствами широкого спектра ультрафиолет А (УФА)/ультрафиолет В (УФВ) и бальзамом для губ (солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Алекенза® может вызвать вредное воздействие на плод в случае применения беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, получающим препарат Алекенза®, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алекенза® (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Непереносимость лактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Содержание натрия

Суточная доза препарата Алекенза® (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема (2 г) натрия для взрослых.

Лечение препаратом Алекенза® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Следует использовать валидированный тест для подтверждения ALK-положительного НМРЛ. ALK-положительный статус НМРЛ следует установить до начала лечения препаратом Алекенза®.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Алекенза® составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время еды.

Начальная доза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время еды (общая суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Алекенза® следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема препарата Алекенза®, пациенту следует принять эту дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема препарата Алекенза® пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля развития побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временном приостановлении или окончательном прекращении лечения препаратом Алекенза®. Снижать дозу препарата Алекенза® следует постепенно — на 150 мг 2 раза в сутки в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение препаратом Алекенза® в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 раза в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Схема снижения дозы

Таблица 2

Рекомендации относительно коррекции дозы в случае развития указанных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»

Степень в соответствии с CTCAEЛечение препаратом Алекенза®

АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; КФК — креатинфосфокиназа; СТСАЕ — общие критерии терминологии побочных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Национального института онкологии США; ИЗЛ — интерстициальное заболевание легких, ВГН — верхняя граница нормы.

а Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд​​/мин).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или среднего (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется.

Начальная доза у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в частности, маркеров функции печени), см. «Особенности применения».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не нужна. Применение препарата Алекенза® пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовалось. Однако, поскольку выведение алектиниба почками незначительное, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Алекенза® пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные относительно пациентов старше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела (> 130 кг)

Хотя моделирование ФК препарата Алекенза® не говорит о низкой экспозиции у пациентов с большой массой тела (> 130 кг), однако алектиниб распределяется в значительной степени и клинические исследования алектиниба проводили с участием пациентов с массой тела 36,9–123 кг. Данные по применению пациентам с массой тела более 130 кг отсутствуют.

Способ применения

Препарат Алекенза® предназначен для перорального применения. Капсулы твердые следует глотать целиком, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо во время еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Безопасность и эффективность применения препарата Алекенза® детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Данные, приведенные ниже, отражают экспозицию препарата Алекенза® у 405 пациентов с ALK-положительным распространенным НМКРЛ, которые принимали участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух несравниваемых клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673). Эти пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28673, N = 253) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX, N = 152) средняя продолжительность экспозиции препарата Алекенза® составила 17,9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотиниба составила 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) были запор (35%), отеки (30%, в том числе периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия (28%, в том числе миалгия и костно-мышечная боль).

Перечень побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших препарат Алекенза® в ходе двух клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориями частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждом классе системы органов побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их частоты.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований препарата Алекенза® (NP28761, NP28673, BO28984, N = 405) и во время постмаркетингового периода

* Включает один случай 5 степени тяжести.

1 Включает случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2 В пострегистрационный период сообщалось о случаях гемолитической анемии и в небазовом клиническом исследовании (BO29554, включены в таблицу) сообщалось о 2 случаях, позволяющих заподозрить гемолитической анемии.

3 Включает случаи дисгевзии и гипогевзии.

4 Включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию.

5 Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

6 Включает случаи стоматита и образования язв в ротовой полости.

7 Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина.

8 Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в пострегистрационный период и в базовых исследованиях II и III фазы.

9 В частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата, а также у одного пациента зафиксировано повышение уровня АсАТ и АлАТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени.

10 В частности случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи.

11 Включает случаи миалгии и костно-мышечной боли.

12 Включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков.

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата Алекенза® целом оставался неизмененным в ходе базовых клинических исследований III фазы BO28984 (ALEX) и II фазы (NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

У пациентов, получавших лечение препаратом Алекенза®, возникали ИЗЛ/пневмонит тяжелой степени. При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) у 1 из 405 пациентов, получавших препарат Алекенза® (0,2%), наблюдалось ИЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. В клиническом исследовании III фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®, не наблюдали, в отличие от 2% пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) два пациента с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени имели поражение печени, вызванное применением препарата, которое было подтверждено биопсией печени. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. У пациентов, получавших препарат Алекенза® во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровня АсАТ и АлАТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений были 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустойчивыми и проходили в случае временного приостановления лечения Алекенза® (зафиксированы у 1,5% и 3,0% пациентов соответственно) или в случае снижения дозы препарата (2, 2% и 1,2% соответственно). У 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровня АсАТ и АлАТ соответственно привело к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня АлАТ или АсАТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с 15% и 11% пациентов, получавших кризотиниб.

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция, наблюдалось у 18% пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3,2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходило в случае коррекции дозы препарата Алекенза®. У 5,2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5% пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших препарат Алекенза® по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.

Одновременное повышение уровня АлАТ или АсАТ в три раза выше ВГН или более и общего билирубина в два раза выше ВГН или более при нормальных показателях щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2%),который получал лечение в ходе клинических исследований препарата Алекенза®.

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АлАТ, АсАТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии (8,9%) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов (18%), которых лечили препаратом Алекенза®, наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, леченных препаратом Алекенза®, по сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделах «Применение» и «Особенности применения». Ни один случай брадикардии не привел к прекращению лечения препаратом Алекенза®.

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в том числе явления миалгии (22%) и костно-мышечная боль (7,4%), у пациентов, получавших препарат Алекенза®. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы препарата Алекенза® из-за этих побочных явлений была необходима лишь для двух пациентов (0,5%); лечение препаратом Алекенза® не было прекращено из-за этих явления миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43% из 362 пациентов, лабораторные данные которых по КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата Алекенза®. Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалось у 3,7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК проводилась у 3,2% пациентов; прекращения лечения препаратом Алекенза® вследствие повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования III фазы BO28984 (ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени у 2,6% пациентов, получавших препарат Алекенза®, и у 1,3% пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составила 27,5 дня и 369 дней соответственно.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,7%), тошнота (0,5%) и рвота (0,2%). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом Алекенза®. Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составил 21 день. Частота возникновения побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования III фазы BO28984 у одного пациента (0,2%) в группе лечения Алекенза® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составила 3,3%, 3, 3% и 2,0% соответственно.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 капсул твердых в блистере из трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария.

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария.