0
UA | RU

Визеалот (Visealot)

Юрия-Фарм

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Вориконазол200 мг
№ UA/17051/01/01 от 26.11.2018 до 26.11.2023
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная (для регулирования рН).

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATС J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, которая является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у разных млекопитающих.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, против которых эффективен вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включая отдельные инфекции, вызваны различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidio rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстрирована in vitro активность препарата против разных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того к тому, как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.

Пределы чувствительности EUCAST

Виды Candida Предельные значения МИК (мг/л)
≤ S (чувствительный) R (резистентный)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Доказательных данных недостаточно
Candida krusei3 Доказательных данных недостаточно
Другие виды Candida4 Доказательных данных недостаточно

1 Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S) редкие или о них не сообщалось. Идентификацию какого-либо из таких штаммов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо провести повторно, и в случае подтверждения полученного результата штамм необходимо направить в референтную лабораторию.

2 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, ответ на вориконазол был на 21% ниже по сравнению с таковым при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Данные, полученные in vitro, продемонстрировали незначительное повышение резистентности C. glabrata к вориконазолу.

3 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei, ответ на вориконазол был сравним с таковым при С. albicans, С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако, поскольку для анализа EUCAST было доступно только 9 случаев такой инфекции, до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических границ чувствительности для С. krusei.

4 EUCAST не установил для вориконазола установленных границ чувствительности, не зависящих от вида возбудителя.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства

Фармакокинетику вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении вориконазола в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) исследуемые фармакокинетические характеристики, а именно — скорость и равномерность абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы вориконазола с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в первые 24 часа терапии. Если режим нагрузочных доз не применяют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Безопасность при длительном применении гидроксипропил бетадекса не превышает 21 день (250 мг/кг/сут).

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с Cmax через 1–2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в обнаруживаемых количествах во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15–20% пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у «медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом циркулирующих метаболитов в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения вориконазола и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения вориконазола.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол

Профили безопасности и концентрации в плазме крови вориконазола у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом, нет необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки вориконазола перорально была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки вориконазола перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно будет в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При пероральном применении биодоступность вориконазола может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой по отношению к возрасту массой тела. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сравнима с таковой у взрослых при аналогичном режиме дозирования. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит путем, подобным таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции подростки в возрасте 12–14 лет с массой тела менее 50 кг, должны получать дозы для детей (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

В ходе исследования применение разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин), степень тяжести нарушения функции почек оказывала незначительное влияние на фармакокинетику вориконазола. Связывание вориконазола с белками плазмы крови было подобным у пациентов с различной степенью тяжести нарушения функции почек (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропил бетадекса в составе вориконазола 200 мг порошка для приготовления раствора для инфузии имеет короткий период полураспада от 1 до 2 часов, и не демонстрирует эффекта накопления при применении последовательных ежедневных доз. У здоровых субъектов и пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, более (> 85%) 8 г дозы гидроксипропил бетадекса экскретируется с мочой. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности продолжительность периодов полувыведения увеличивалась по сравнению с нормальной примерно в два, четыре и шесть раз соответственно. У этих пациентов последовательные инфузии могут привести к накоплению гидроксипропил бетадекса, пока не будет достигнут его стабильный уровень. Клиренс гидроксипропил бетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени

После разового перорального применения вориконазола (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) уровень AUCτ был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения вориконазола перорально уровень AUCτ был подобным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда — Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг вориконазола 2 раза в день. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол следует применять взрослым и детям для лечения:

  • инвазивного аспергиллеза;
  • кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;
  • тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая Сandida krusei), резистентных к флуконазолу;
  • тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими жизни инфекциями, Визеалот следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.
  • Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTс и изредка — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).
  • Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).
  • Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
  • Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применены к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ — находится в пределах 80–125%; ↑ — выше 80–125%; ↓ — ниже 80–125%; * — двусторонние взаимодействия; AUCτ — площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/п — не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызвать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 2.

Лекарственное средство [механизм взаимодействия]

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменений,%

Рекомендации относительно одновременного применения
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин та терфенадин [CYP3A4-субстраты] Хотя соответствующих исследований не проводили, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может привести к удлинению интервала QTс и редко — к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал [мощные индукторы CYP450] Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, вероятно, что карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать концентрации вориконазола в плазме крови Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYP450; ингибитор исубстрат CYP3A4] 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*

Cmax эфавэренза ↑ 38%

AUCτ эфавиренза ↑ 44%

Cmax вориконазола ↓ 61%

AUCτ вориконазола ↓ 77%

В сравнении с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки:

Cmax эфавиренза ↔

AUCτ эфавиренза ↑ 17%

В сравнении с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазола ↑ 23%

AUCτ вориконазола ↓ 7%

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказано (см. раздел «Противопоказания») При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и приводить к развитию эрготизма Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Рифабутин [мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки)* 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)*

Cmax вориконазола ↓ 69%

AUCτ вориконазола ↓ 78%

В сравнении с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазола ↓ 4%

AUCτ вориконазола ↓ 32%

Cmax рифабутина ↑ 195%

AUCτ рифабутина ↑ 331%

В сравнении с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазола ↑ 104%

AUCτ вориконазола ↑ 87%

Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превосходит риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 350 мг перорально 2 рази в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор CYP450]

Cmax вориконазола ↓ 93%

AUCτ вориконазола ↓ 96%

Противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низькие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*

Cmax и AUCτ ритонавира ↔

Cmax вориконазола ↓ 66%

AUCτ вориконазола ↓ 82%

Cmax ритонавира ↓ 25%

AUCτ ритонавира ↓ 13%

Cmax вориконазола ↓ 24%

AUCτ вориконазола ↓ 39%

Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза всутки) противопоказано (см. раздел «Протиповоказания»). Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не превосходит риск.
Препараты зверобоя [индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина] 300 мг трижды в сутки (одновременное применение с 400 мг вориконазола однократно)

В независимом опубликованном исследовании

AUC0-∞ вориконазола ↓ 59%

Протиповоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Эверолимус [субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может вызывать значительное повышение концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»)
Флуконазол [ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] 200 мг 1 раз в сутки

Cmax вориконазола ↑ 57%

AUCτ вориконазола ↑ 79%

Cmax флуконазола — н/п AUCτ флуконазола — н/п

Не установлено, какое снижение дозы и/или частота применения вориконазола и флуконазола необходима для избегания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин [субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450] 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*

Cmax вориконазола ↓ 49%

AUCτ вориконазола ↓ 69%

Cmax фенитоина ↑ 67%

AUCτ фенитоина ↑ 81%

В сравнении с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки:

Cmax вориконазола ↑ 34%

AUCτ вориконазола ↑ 39%

Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не превосходит риск. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом и при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки пациентам с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Антикоагулянты Варфарин (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) [субстрат CYP2C9] Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол [субстраты CYP2C9 и CYP3A4] Максимально протромбиновое время увеличивалось приблизительно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводили, вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и, таким образом, вызвать удлинение протромбинового времени Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и осуществлять соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, вероятно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4, и приводить к удлинению седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты [субстраты CYP3A4] Сиролимус (разова доза 2 мг) Циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг)

В независимом опубликованном исследовании:

Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз

Cmax циклоспорина ↑ 13%

AUCτ циклоспорина ↑ 70%

Cmax такролимуса ↑ 117%

AUCt такролимуса ↑ 221%

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и в случае необходимости — повысить его дозу В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и в случае необходимости — повысить его дозу.
Опиаты длительного действия [субстраты CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно)

В независимом исследовании:

Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза

AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Рекомендуется тщательный и частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с опиатами.
Метадон [субстрат CYP3A4] (32–100 мг 1 раз в сутки)

Cmax R-метадона (активного) ↑ 31%

AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47%

Cmax S-метадона ↑ 65%

AUCτ S-метадона ↑ 103%

Рекомендуется постоянное наблюдение относительно развития побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QTс. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПЗП) [субстраты CYP2C9] Ибупрофен (400 мг разово) Диклофенак (50 мг разово)

Cmax S-ибупрофена ↑ 20%

AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100%

Cmax диклофенака ↑ 114%

AUC0-∞ диклофенака ↑ 78%

Рекомендуется частый мониторинг относительно развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Омепразол [ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] 40 мг 1 раз в сутки*

Cmax омепразола ↑ 116%

AUCτ омепразола ↑ 280%

Cmax вориконазола ↑ 15%

AUCτ вориконазола ↑ 41%

Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами CYP2C19, также может угнетаться вориконазолом, что может привести к повышению их концентраций в плазме крови.

Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют омепразол (40 мг и выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы* [субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19] Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)

Cmax этинилэстрадиола ↑ 36%

AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61%

Cmax норэтистерона ↑ 15%

AUCτ норэтистерона ↑ 53%

Cmax вориконазола ↑ 14%

AUCτ вориконазола ↑ 46%

Рекомендуется частый мониторинг относительно развития побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Опиаты короткого действия [субстраты CYP3A4] Альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг разово)

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз

В независимом опубликованном исследовании:

AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно подобных альфентанилу опиатов короткого действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например суфентанила). Рекомендован частый мониторинг относительно угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины, например ловастатин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, вориконазол, вероятно, способен повышать плазменные уровни статинов, которые метаболизируются CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу. Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурит [субстраты CYP2C9] Хотя соответствующих исследований не проводили, вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и, таким образом, вызывать гипогликемию. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин [субстраты CYP3A4] Хотя соответствующих клинических исследований не проводили, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* [ингибиторы CYP3A4] Клинических исследований не проводили. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может угнетать метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может угнетаться ингибиторами ВИЧ-протеазы. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также — рассмотреть целесообразность коррекции дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин* [субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450] Клинических исследований не проводили. Исследования іn vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может угнетаться ННИОТ и вориконазол может угнетать метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности, а также — рассмотреть возможность коррекции дозы.
Циметидин [неспецифический ингибитор CYP450, повышает рН желудочного сока] (400 мг 2 раза в сутки) Cmax вориконазола ↑ 18% AUCτ вориконазола ↑ 23% Не требует коррекции дозы.
Дигоксин [субстрат P-гликопротеина] (0,25 мг 1 раз в сутки)

Cmax дигоксина ↔

AUCτ дигоксина ↔

Не требует коррекции дозы.
Индинавир [ингибитор и субстрат CYP3A4] (800 мг 3 раза в сутки)

Cmax индинавира ↔

AUCτ индинавира ↔

Cmax вориконазола ↔

AUCτ вориконазола ↔

Не требует коррекции дозы.
Антибиотики группы макролидов Эритромицин [ингибитор CYP3A4] (1 г 2 раза в сутки) Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Cmax и AUCτ вориконазола ↔

Действие вориконазола на эритромицин неизвестно.

Не требует коррекции дозы.
Микофеноловая кислота [субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы] (1 г однократно) Cmax та AUCt микофеноловой кислоты ↔ Не требует коррекции дозы.
Преднизолон [субстрат CYP3A4] (60 мг однократно)

Cmax преднизолона ↑ 11%

AUC0-∞ преднизолона ↑34%

Не требует коррекции дозы.
Ранитидин [повышает рН желудочного сока] (150 мг 2 раза в сутки) Cmax та AUCτ вориконазола ↔ Не требует коррекции дозы.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения. Визеалот не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, способствующими развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

  • врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
  • кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
  • синусовая брадикардия;
  • наличие симптомных аритмий;
  • одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и на протяжении лечения (см. «Способ применения и дозы»). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии.

При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связывающие с введением препарата путем инфузии, главным образом притоков и тошноты. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность.

В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени были обратимыми и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать на предмет гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности АсАТ и АлАТ) в начале применения препарата Визеалот и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения польза-риск лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата Визеалот следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения риск-польза обосновывают продолжение применения препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

— Фототоксичность. Применение препарата Визеалот дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения препарата рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

— Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение препарата Визеалот, рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Визеалот продолжается, врач-дерматолог должен систематически и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата Визеалот необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

— Эксфолиативные реакции со стороны кожи. Во время применения вориконазола были зафиксированы случаи синдрома Стивенса — Джонсона. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Визеалот в случае наличия признаков прогресса заболевания.

Длительное лечение. Длительное применение препарата (в целях лечения или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Визеалот (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением препарата вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, то следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата Визеалот.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов о возможном нарушении функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Визеалот детям в возрасте младше 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте старше 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2 — 12 лет пероральная биодоступность вориконазола может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

— Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза — уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких, как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат Р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозовом режиме недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре с альфентанилом и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила продлевается в 4 раза, а также учитывая, что в соответствии с независимо опубликованными данными одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение перорального вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержимое натрия. Каждый флакон препарата Визеалот содержит 225,6 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет данных о применении препарата Визеалот беременным.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Визеалот не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превосходит потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью

Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом Визеалот.

Фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Визеалот оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например, управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения препарата Визеалот и на протяжении его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»). Визеалот предназначен только для внутривенного инфузионного введения.

Рекомендуется вводить препарат Визеалот с максимальной скоростью 3 мг/кг в час в течение 1–3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию визеалотом или препаратами вориконазола в пероральной форме следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно заменять внутривенное введение Визеалота на другие препараты вориконазола в пероральной форме и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 3.

Таблица 3.

Схема применения Внутривенно (препарат Визеалот) Перорально (пероральные формы вориконазола)
Пациенты с массой тела 40 кг или более* Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Нагрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг каждые 12 часов 200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения) 4 мг/кг 2 раза в сутки 200 мг 2 раза в сутки 100 мг 2 раза в сутки

* В том числе для пациентов в возрасте старше 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует снизить дозу до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу вориконазола можно увеличить до 150 мг 2 раза в день перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз вориконазола следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление гидроксипропил бетадекса натрия. Таким пациентам следует применять пероральные формы вориконазола, за исключением когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения инфузионной формы вориконазола на пероральную форму (см. раздел «Фармакокинетика»). Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимое в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс гидроксипропил бетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется применять обычные режимы нагрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследования по применению препарата Визеалот пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда — Пью) не проводили.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АсАТ), аланинтрансаминаза (АлАТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение препарата Визеалот ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Метод применения

Перед применением внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Визеалот не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Визеалот, если растворитель не всасывается во флакон под вакуумом. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения точного внесения объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9%). Препарат предназначен только для однократного применения; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата, следует добавить к совместимому с препаратом рекомендуемому раствору для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата Визеалот (10 мг/мл).

Масса тела (кг) Объем концентрата препарата Визеалот (10 мг/мл), необходимый для получения:
дозы 3 мг/кг (количество флаконов) дозы 4 мг/кг (количество флаконов) дозы 6 мг/кг (количество флаконов) дозы 8 мг/кг (количество флаконов) дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10 4,0 мл (1) 8,0 мл (1) 9,0 мл (1)
15 6,0 мл (1) 12,0 мл (1) 13,5 мл (1)
20 8,0 мл (1) 16,0 мл (1) 18,0 мл (1)
25 10,0 мл (1) 20,0 мл (1) 22,5 мл (2)
30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2)
35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2)
40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2)
45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (2)
50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3)
55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3)
60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3)
65 19,5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3)
70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3)
75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3)
80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3)
85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3)
90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3)
95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3)
100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3)

Восстановленный раствор может быть разбавлен следующим образом:

  • 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;
  • сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;
  • 5% раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для внутривенных инфузий;
  • 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
  • 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий;
  • 5% раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий;
  • 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;
  • 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 3 и 4).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях. Использование вориконазола в качестве профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы. Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Дети

Препарат следует применять детям в возрасте старше 2 лет. Безопасность и эффективность применения Визеалот детям в возрасте младше 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата в качестве профилактики детям приведена выше.

Дети в возрасте 2–12 лет и дети в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг.

Рекомендуется следующая схема лечения

Таблица 4.

Схема применения Внутривенно (препарат Визеалот) Перорально (пероральные формы вориконазола)
Нагрузочная доза (в течение первых 24 часов) 9 мг/кг каждые 12 часов Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применять пероральные формы вориконазола следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям в возрасте 12–14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15–17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям в возрасте 2–12 лет и детям в возрасте 12–14 лет с массой тела < 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата Визеалота внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг. Применение препарата пациентам в возрасте 2–12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщали о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс гидроксипропил бетадекса при проведении гемодиализа составляет 37,5 ± 24 мл/мин. В случаях передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и гидроксипропила бетадекса из организма.

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочным реакциям относились ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В целом, побочные реакции по своей степени тяжести были от легкой до умеренной. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке снижения их степени тяжести.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидные расстройства5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена — Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: понижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечной системы.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание9.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: аномальные результаты печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса — Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

1 Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения. В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме не прогрессировали в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи было легким или умеренным по степени тяжести. При применении вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и мультиформную эритему (редко).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применения препарата Визеалот следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени. При применении вориконазола в ходе клинического исследования общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/ 283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонение от нормы функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время последующего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспное, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика. В исследовании применения вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики взрослыми и подростками, являющимися реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции окончательное прекращение применения вориконазола в связи с побочными реакциями наблюдалось у 39,3% пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Связанные с лечением побочные реакции со стороны печени привели к окончательному прекращению применения исследуемого препарата у пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети. Безопасность вориконазола изучали с участием детей в возрасте 2–12 лет и в возрасте 12 — 18 лет, которые применяли вориконазол для профилактики и терапии в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась с участием детей в возрасте 2 — 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако наблюдалась тенденция, связанная с более частым выявлением повышения уровня печеночных ферментов у детей по сравнению со взрослыми, отмеченная в клинических исследованиях как побочная реакция. Постмаркетинговый опыт показывает, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте младше 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы сообщалось о последующих побочных реакциях, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: реакции фоточувствительности, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года с даты изготовления in bulk.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Подробные рекомендации по хранению препарата.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после растворения. Если препарат не был использован немедленно, за срок и условия его хранения отвечает пользователь; в норме хранение препарата до его использования должно длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 ч при температуре 15 — 25 °C (комнатная температура) и при температуре 2 — 8 °C (в холодильнике).

Несовместимость

Инфузию препарата Визеалот нельзя проводить одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии препарата Визеалот капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Визеалот не следует применять одновременно с каким-либо препаратом крови или с какой-либо кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание: полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата Визеалот, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППП следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата Визеалот. Визеалот нельзя разводить 4,2% раствором бикарбоната натрия для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 1 флакону с порошком для раствора для инфузий в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Юрия-Фарм».

(Изготовлено из in bulk производителя Анфарм Эллас С.А., Греция).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281–01–01.

Дата добавления: 11.11.2021 г.
© Компендиум 2019

Рекомендуемые аналоги Визеалот:

Вифенд
порошок для раствора для инфузий 200 мг флакон, № 1
Pfizer Inc.
Вифенд
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг, № 14
Pfizer Inc.
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko