Амброксол 30 (Ambroxolum 30)
Амброксола гидрохлорид - 30 мг/5 мл
Амброксол 30 (действующее вещество амброксола гидрохлорид) ― муколитический препарат, который широко применяется при продуктивном кашле для разжижения мокроты. По химическому строению амброксола гидрохлорид (C13H18Br2N2O) является активным N-десметил-метаболитом бромгексина гидрохлорида (Gupta P.R., 2010); 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил) метиламино]циклогексан-1-ол (в виде гидрохлорида). Он повышает эффективность кашля благодаря своим мукокинетическим свойствам и стимулированию секреции сурфактанта (Scaglione F., Petrini O., 2019). С 1973 г. амброксол применяется (Gupta P.R., 2010) при очень широком спектре заболеваний дыхательных путей.
Больше чем муколитик
Заболевания дыхательных путей поражают большое количество людей во всем мире: например, в Европейском Союзе (ЕС) 7% случаев госпитализации связаны с респираторными заболеваниями, которые в структуре общей смертности являются причиной около 12% летальных исходов (Scaglione F., Petrini O., 2019).
Острый кашель, обусловленный гриппом и ОРВИ, является одной из наиболее распространенных жалоб, побуждающих пациента обратиться к врачу общей практики. Острый кашель при ОРВИ, как правило, непродуктивный или с небольшим количеством слизистой мокроты и проходит через 2–3 нед. В некоторых же случаях кашель во время ОРВИ может быть продуктивным с обильной мокротой, примесями гноя. Особенно это характерно для лиц пожилого возраста, детей и пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей. В таком случае раннее назначение мукоактивных препаратов может предотвратить развитие затяжного подострого кашля. Амброксол может быть препаратом выбора благодаря тому, что не только облегчает выделение мокроты, но и обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Важным аспектом в механизме действия амброксола являются стимуляция выработки сурфактанта, улучшение реологических свойств слизи бронхов, а также противовирусное действие (Klyachkina I.L., 2015). Последнее, вероятно, реализуется за счет увеличения выработки не только сурфактанта, но и иммуноглобулинов A и G. В эксперименте на мышах, зараженных вирусом гриппа, амброксол способствовал повышению их выживаемости (Yang B. et al., 2002).
Благодаря секретолитическому, антиоксидантному и анестезирующему действию данный препарат эффективен не только в лечении острых состояний, но и в профилактике обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей, характеризующихся нарушением мукоцилиарного транспорта и/или секреции слизи (Scaglione F., Petrini O., 2019). Открытие же его способности стимулировать образование сурфактанта, а также противовоспалистельных свойств привело к возрождению интереса к этому лекарственному средству. Особенно это проявляется в терапии трудно поддающихся лечению ХОБЛ, при которых недостаток сурфактанта и застой мокроты способствуют персистенции воспалительного процесса (Gupta P.R., 2010).
Противовоспалительное и антиоксидантное действие амброксола реализуются за счет его способности ингибировать продукцию супероксидных анионов альвеолярными макрофагами, уменьшать выброс цитокинов, подавлять гистотоксичность нейтрофилов (Weiser T., 2008).
Амброксол способствует увеличению объема альвеолоцитов II типа. В исследованиях, проведенных с мечеными изотопами, было установлено, что он увеличивает поглощение этими клетками таких предшественников сурфактанта, как холин, глицерол, пальмитат (пальмитиновая кислота) и дальнейшее образование альвеолярного фосфатидилхолина, а также увеличение содержания ламеллярных телец. Все эти процессы свидетельствуют о том, что амброксол стимулирует выработку сурфактанта альвеолоцитами II типа. Косвенным свидетельством этого также может являться тот факт, что прием амброксола беременными животными приводил к улучшению функции легких у недоношенного плода (Gupta P.R., 2010).
Амброксол уже несколько десятилетий применяется в лечении бронхопульмональной патологии у детей (Berni M. et al., 1983).
В одном из исследований сравнивали переносимость и клиническую эффективность амброксола и ацетилцистеина у детей со спастическим бронхитом. В результате было отмечено, что у детей, принимавший амброксол, облегчение отхождения мокроты, снижение интенсивности кашля и одышки наступало быстрее, чем в группе ацетилцистеина (Baldini G. et al., 1989).
В других же клинических исследованиях было установлено, что амброксол снижает частоту обострений, сокращает количество дней нетрудоспособности и госпитализации у пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей, в том числе ХОБЛ и БА у курильщиков (Gupta P.R., 2010).
В одном из исследований сравнивали эффективность различных форм выпуска амброксола (пастилки, капсулы с пролонгированным высвобождением, сироп и сироп для детей). 965 пациентам с острым бронхитом было предложено заполнить короткие анкеты. Последние включали такие вопросы, как время начала облегчения острого кашля, продолжительность лечения, и представляли собой модифицированную шкалу тяжести острого бронхита. Данные о принимавших сироп детях были введены их родителями. После обработки полученных данных было зафиксировано, что все формы выпуска амброксола обладают хорошей эффективностью и переносимостью, некоторые преимущества продемонстрировал педиатрический сироп. Возможно, более быстрое наступление облегчения при его применении объясняется более быстрым всасыванием и большей выраженностью местноанестезирующего действия благодаря немедленному высвобождению действующего вещества (Kardos P. et al., 2018).
В Германии же было проведено исследование (n=2707) с целью оценить переносимость амброксола в форме сиропа пациентами и их приверженность к лечению. В результате было зарегистрировано 81 сообщение о побочных эффектах (в том числе 53 — со стороны ЖКТ, 9 — со стороны кожи), все они были легкой степени. При этом 97% участников оценили безопасность как «очень хорошую» (51%) или «хорошую» (46%). В целом пациенты придерживались показаний к применению и рекомендуемых доз, при этом только 0,7% пациентов принимали максимальную суточную дозу препарата. 92% пациентов оценили эффективность препарата как «очень хорошую» (29%) или «хорошую» (63%), и 89% были готовы снова его купить. Таким образом, полученные данные подтверждают безопасность и эффективность данного препарата при остром бронхите и высокую приверженность пациентов к лечению (Schulz M. et al., 2006).
Установлено, что в евстахиевой трубе содержится сурфактантоподобное вещество, и изменение его свойств может быть причиной развития патологии среднего уха. Таким образом, в двойном слепом исследовании (n=435) эффективность и целесообразность терапии амброксолом у взрослых и детей с секреторным средним отитом была подтверждена (Passàli D., Zavattini G., 1987).
Амброксол может применяться в качестве адъюванта к противомикробным препаратам (Plomer M., de Zeeuw J., 2017). Назначаемый сочетанно с амоксициллином, ампициллином, эритромицином, он повышает концентрацию последних в легких (Scaglione F., Petrini O., 2019).
Потенциальные области применения амброксола
В последние время одной из причин тяжелого течения основного заболевания и летального исхода является развитие грибковых инфекций. При этом ежегодное увеличение числа случаев грибкового сепсиса в США — >200%. В настоящее время доступно только несколько типов противогрибковых лекарственных средств. Среди них флуконазол, представитель группы азолов, является наиболее часто применяемым препаратом для лечения инфекций, вызываемых C. albicans, из-за его высокой биодоступности и низкой токсичности. Однако широкое и частое применение флуконазола привело к развитию генетически приобретенной лекарственной устойчивости у C. albicans.
Комбинированное лечение флуконазолом с непротивогрибковыми препаратами стало одним из наиболее успешных подходов в борьбе с резистентностью (Liu et al., 2014, 2016; Gu et al., 2016).
В исследовании in vitro и in vivo было выявлено, что комбинация флуконазола и амброксола проявляла синергический эффект в отношении устойчивых к флуконазолу C. albicans. Кроме того, эта комбинация также проявляла синергический эффект против устойчивых биопленок C. albicans на разных стадиях. При поиске механизма действия этой комбинации препаратов было установлено, что амброксол может увеличить всасывание и уменьшить отток флуконазола из грибковой клетки, соответственно, повышается внутриклеточная концентрация флуконазола без повышения его дозы. Таким образом, в результате исследования было зафиксировано, что амброксол можно применять сочетанно с флуконазолом для преодоления лекарственной устойчивости C. albicans (Li X. et al., 2017).
Анальгезирующие свойства амброксола нашли свое применение в лечении ангины и фарингита.
Нейропатическая боль является распространенным и при этом трудно поддающимся лечению состоянием. Исследования потенциальных препаратов для облегчения нейропатической боли продолжаются. Благодаря тому, что амброксол обладает местным анестезирующим свойством, на него обратили внимание как на потенциальный препарат для терапии нейропатической боли. Было установлено, что в исследованиях у грызунов он эффективно уменьшает выраженность симптомов как нейропатической боли, так и боли, обусловленной воспалением (Weiser T., 2008). Было высказано предположение, что анальгезирующее свойство амброксола объясняется блокадой им Na+-каналов периферических нейронов (Leffler A. et al., 2010). По сравнению с местными анестетиками амброксол оказался очень мощным блокатором потенциалзависимых Na+-каналов, блокируя эти каналы примерно в 40 раз сильнее, чем лидокаин. Более того, Na+-канал подтипа Nav 1.8, который преимущественно экспрессируется в ноцицептивных нейронах С-волокна, блокируется более значимо по сравнению с другими подтипами канала. Поскольку токсичность веществ выражена незначительно, применение амброксола в качестве препарата для местного применения может рассматриваться как потенциальная терапия нейропатической боли. Существует первый успешный опыт такой терапии (Kern K.-U., Weiser T., 2015). В результате детального изучения механизма обезболивающего действия амброксола было установлено, что он также обладает тормозящим действием на Са2+-каналы. При этом в принятых для лечения заболеваний дыхательных путей дозах амброксол либо не проникает через ГЭБ, либо его концентрация в головном мозге недостаточна для воздействия на ЦНС. Это означает, что обезболивающее действие амброксола объясняется именно способностью амброксола индуцировать блокаду Na+- и Са 2+-ионных каналов в периферических нейронах (Weiser T., 2008).
Одним из ведущих генетических факторов риска развития болезни Паркинсона является дефект гена β-глюкоцереброзидазы (GCase; GBA1). Амброксол — фармакологический шаперон для GCase, который способен повышать уровень GCase. Поэтому его можно рассматривать как препарат, который принимает участие в модификации самого заболевания и, как следствие этого, ― в его терапии. Фармакологический шаперон ― это молекула, способная стабилизировать, восстанавливать структуру дефектных белков. Исследования в этой области продолжаются (Silveira C.R.A. еt al., 2019).
Заключение
Амброксол, входящий в состав препарата Амброксол 30, существует на фармацевтическом рынке уже около 50 лет, с момента его введения в клиническую практику в 70-х годах ХХ в. (Scaglione F., Petrini O., 2019). И сегодня препарат все еще актуален (Gupta P.R., 2010). В то же время исследования его свойств и механизмов действия продолжаются. Амброксол 30 широко применяется для лечения хронического бронхита, БА, спастического бронхита, бронхоэктатической болезни и бронхолегочных осложнений после операции на органах грудной клетки. Существуют данные о применении амброксола в комплексной терапии ангины, фарингита и среднего отита. Эффективность и безопасность амброксола в лечении различных острых и хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей была подтверждена в большом количестве клинических исследований,
Преимуществом применения Амброксола 30 в форме сиропа является быстрое наступление эффекта за счет высокой скорости всасывания действующего вещества в ЖКТ, кроме этого, сироп показан к применению пациентам, имеющим проблемы с глотанием таблеток и капсул.