Боневиста раствор для инъекций 1 мг/мл шприц 3 мл контурная ячейковая упаковка, пачка №1

действующее вещество: ibandronic acid;

1 предварительно наполненный шприц (3 мл) содержит ибандроновой кислоты 3 мг в форме натрия ибандроната моногидрата 3,375 мг;

концентрация ибандроновой кислоты в растворе для инъекций составляет 1 мг/мл;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, практически свободный от частиц бесцветный раствор в прозрачном бесцветном стеклянном шприце с поршнем, штоком поршня и колпачком, с иглой.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Кислота ибандроновая. Код АТС М05В А06.

Фармакодинамика.

Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, который селективно действует на костную ткань и специфически подавляет активность остеокластов и не имеет прямого влияния на формирование костной ткани. Препарат не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. У женщин в период менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня пременопаузы, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижение частоты переломов.

Ибандроновая кислота подавляет костную резорбцию. In vivo ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную экспериментально блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых (быстро растущих) крыс также наблюдалась резорбция костей, что приводило к увеличению нормальной костной массы по сравнению с животными, которые не получали лечения.

Животные модели подтверждают, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не наблюдалось признаков нарушения минерализации даже при применении доз, превышающих более чем в 5000 раз дозу, необходимую для лечения остеопороза.

Ежедневное длительное применение и периодическое применение (через длительные интервалы) в течение длительного времени у крыс, собак и обезьян ассоциировалось с образованием новой кости нормального качества с сохранением или повышенной механической силы даже при применении в токсическом диапазоне. Эффективность ежедневного и периодического введения ибандроновой кислоты с интервалом между дозами 9–10 недель была подтверждена в клиническом исследовании (MF 4411) с участием людей, в ходе которых ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность по предупреждению возникновения переломов.

В животных моделях ибандроновая кислота приводит к биохимическим изменениям, свидетельствующим о дозозависимом угнетении резорбции костной ткани, включая снижение уровня биохимических маркеров деградации костного коллагена в моче (таких как дезоксипиридинолин, перекрестно сшитый N-телопептид коллагена I типа).

Ежедневное и периодическое применение (с интервалом между дозами 9–10 недель, поквартально) ибандроновой кислоты внутрь или внутривенно у женщин в период менопаузы приводило к биохимическим изменениям, свидетельствующие о дозозависимом угнетении костной резорбции.

Введение ибандроновой кислоты приводит к снижению уровней сывороточного С-телопептида α-цепи коллагена типа I в течение 3–7 дней от начала лечения и к снижению уровня остеокальцина в течение 3 месяцев.

После прекращения лечения наблюдается возврат к патологическим уровням, наблюдавшимся до начала лечения, повышенной костной резорбции, что связано с постменопаузальным остеопорозом.

Гистологический анализ образцов, полученных при биопсии кости через 2 и 3 года лечения женщин в постменопаузе ибандроновой кислотой внутрь в дозе 2,5 мг ежедневно и внутривенно периодически в дозе 1 мг каждые 3 месяца показал нормальное состояние костной ткани. Кроме того, не было обнаружено никаких свидетельств относительно недостаточности минерализации. Через 2 года лечения инъекциями ибандроновой кислоты в дозе 3 мг наблюдалось ожидаемое снижение костного метаболизма, а также нормальное качество костной ткани и отсутствие дефектов минерализации.

Фармакокинетика.

Первичное фармакологическое воздействие ибандроновой кислоты на кости не имеет прямого отношения к фактическим концентрациям ибандроновой кислоты в плазме крови, как продемонстрировано в различных исследованиях у животных и человека.

Плазменные концентрации ибандроновой кислоты возрастают пропорционально дозе после введения 0,5–6 мг.

Распределение

После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевидный конечный объем распределения составляет не менее 90 л и 40–50% от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. Связывание с белками плазмы примерно 85–87% (определено в условиях in vitro при применении ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях), следовательно, из-за замещения наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм

Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.

Выведение

Ибандроновая кислота элиминируется из кровеносного русла путем костной абсорбции (40–50% у женщин в постменопаузе), остальное выводится в неизмененном виде почками.

Диапазон очевидного периода полувыведения широкий и колеблется в пределах 10–72 часов. Поскольку рассчитанные значения в значительной степени зависят от продолжительности исследования, дозы, чувствительности метода анализа, конечный период полувыведения, вероятно, существенно длиннее, как и в других бисфосфонатов. Начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% от максимального значения в течение 3 часов и 8 часов после введения или перорального применения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты — низкий и в среднем составляет 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50–60% от общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным общим и почечным клиренсом отражает поглощение препарата костной тканью.

Пути секреции, вероятно, не включают известные кислотную и основную системы транспортировки, вовлеченные в выделение других действующих веществ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты P450 в человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях.

Пол

Показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.

Раса

Нет данных о клинически значительной межэтнической разнице между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. Относительно пациентов негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разной стадией почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. Больным с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) дозу препарата корректировать не нужно.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), получавших ибандроновую кислоту внутрь в дозе 10 мг в течение 21 дня, концентрация в плазме крови была в 2–3 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек, и общий клиренс ибандроновой кислоты составлял 44 мл/мин. После введения 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снижался на 67%, 77% и 50% соответственно у лиц с тяжелой почечной недостаточностью, но снижение переносимости препарата вследствие роста экспозиции не наблюдалось. Из-за ограниченного клинического опыта применение ибандроновой кислоты не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась лишь у небольшого количества пациентов, находившихся на гемодиализе, поэтому фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов, не находящихся на диализе, неизвестна. Из-за ограниченности данных ибандроновую кислоту не следует применять пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Изученные фармакокинетические параметры при многомерном анализе не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом, это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Нет данных по применению препарата БонеВиста детям.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов. Продемонстрировано снижение риска вертебральных переломов, эффективность по предотвращению переломов шейки бедра не установлена.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или к любому другому компоненту препарата (см. раздел «Состав»).

Гипокальциемия.

Метаболические взаимодействия не считаются достоверными, поскольку ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему цитохрома Р450 у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подлежит процессам биотрансформации.

Ошибки введения

Необходимо соблюдать осторожность и избегать введения препарата БонеВиста внутриартериально или в околовенозное пространство, поскольку это может вызвать повреждение тканей.

Гипокальциемия

Применение препарата БонеВиста, как и применение других бисфосфонатов, вводимых внутривенно, может привести к временному снижению сывороточных уровней кальция. До начала лечения препаратом БонеВиста нужно откорректировать существующую гипокальциемию. Все другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ также следует эффективно лечить. Следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D, поскольку это важно для всех пациентов.

Анафилактическая реакция/шок

У пациентов, получавших лечение ибандроновой кислотой внутривенно, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, включая летальные исходы.

Во время введения препарата должны быть легкодоступными средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.

Почечная недостаточность

Пациентам с сопутствующими заболеваниями или применяющим лекарственные средства, которые могут неблагоприятно влиять на почки, в период лечения следует регулярно проходить обследование в соответствии с надлежащей медицинской практикой.

Из-за ограниченного клинического опыта инъекции ибандроновой кислоты не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина ниже 30 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Сердечная недостаточность

Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать чрезмерной гидратации.

Остеонекроз челюстных костей

Остеонекроз челюстных костей наблюдался очень редко во время постмаркетингового применения у пациентов, получавших ибандроновую кислоту при остеопорозе (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения или новый курс лечения следует отсрочить для пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей ротовой полости.

Перед началом лечения БонеВиста пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется стоматологическое обследование с соответствующим профилактическим вмешательством и индивидуальная оценка соотношения пользы-риска.

Оценивая риск возникновения остеонекроза челюстных костей у пациента, следует принимать во внимание следующие факторы риска:

• активность лекарственного средства, которое подавляет костную резорбцию (риск выше в случае применения соединений с высокой активностью), способ введения (риск выше при парентеральном введении) и кумулятивная доза костно-резорбционной терапии;
• злокачественные новообразования, сопутствующие патологические состояния (в частности, анемия, коагулопатии, инфекция), курение;
• сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи;
• ненадлежащая гигиена полости рта, заболевания периодонта, плохо подобранные зубные протезы, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические вмешательства, например, удаление зубов.

Во время лечения препаратом БонеВиста всем пациентам следует соблюдать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, такие как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие язвы или выделения. Во время лечения инвазивные стоматологические вмешательства следует проводить только после тщательного рассмотрения: их необходимо избегать во время и в ближайшее время после применения препарата БонеВиста.

План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей, должен быть разработан в условиях тесного сотрудничества врача со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения остеонекроза челюстных костей. Следует рассмотреть вопрос о временном прерывании лечения препаратом БонеВиста до улучшения состояния и уменьшения сопутствующих факторов риска.

Oстеонекроз наружного слухового прохода

При применении бисфосфонатов сообщали об остеонекрозе наружного слухового прохода, преимущественно в связи с длительной терапией. К факторам риска возникновения остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидных гормонов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

Атипичный подвертлюжный и диафизарный переломы бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедра — от чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховую боль, которая часто ассоциируется с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости. Переломы часто были двусторонними, поэтому следует осмотреть другое бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и в которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживления этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или о паховой боли; все пациенты с симптомами должны быть обследованы относительно неполного перелома бедренной кости.

Натрий не входит в состав препарата БонеВиста.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Дозировка

Рекомендуемая доза ибандроновой кислоты составляет 3 мг в виде внутривенной инъекции продолжительностью 15–30 секунд, каждые 3 месяца. Препарат предназначен только для внутривенного введения (см. «Особенности применения»).

Пациентам необходимо дополнительно принимать кальций и витамин D (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если плановая доза пропущена, инъекцию препарата следует сделать сразу, как только это будет возможно. В дальнейшем инъекции нужно делать каждые 3 месяца с момента последнего введения препарата.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Следует периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения с учетом пользы и потенциального риска применения препарата БонеВиста для каждого пациента отдельно, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Специальные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Инъекции препарата БонеВиста не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) ниже 30 мл/мин, поскольку данные клинических исследований, в том числе у этой группе пациентов, ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью, сывороточный уровень креатинина у которых равен или ниже 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или если клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) равен или превышает 30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нет соответствующего опыта по применению препарата БонеВиста детям в возрасте младше 18 лет. Препарат БонеВиста не изучали детям в возрасте младше 18 лет (см. раздел «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Резюме профиля по безопасности

Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются анафилактические реакции/шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюстных костей, воспаления глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были артралгия и гриппоподобные симптомы. Эти симптомы обычно ассоциировались с первой дозой, в целом были кратковременными, легкой или средней тяжести и, как правило, исчезали после продолжения лечения и не требовали медикаментозного вмешательства (см. «Описание отдельных побочных реакций»).

Ниже приведен полный перечень известных побочных реакций.

Безопасность лечения ибандроновой кислотой в дозе 2,5 мг в сутки внутрь изучали в 1251 пациента, которые принимали участие в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, при этом большинство пациентов принимала участие в базовом трехлетнем исследовании переломов (MF 4411).

В базовом двухлетнем исследовании у женщин в постменопаузе с остеопорозом (ВМ16550) общий профиль безопасности был подобным для ибандроновой кислоты в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца и ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг перорально ежедневно. Общее количество пациентов, у которых возникла побочная реакция, составило соответственно 26,0% и 28,6% после одного и двух лет применения ибандроновой кислоты в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца. В большинстве случаев побочные реакции не приводили к прекращению лечения.

Побочные реакции указанные ниже согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA, по классам систем органов и категориям частоты. По частоте побочные реакции делятся на: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе частот побочные реакции указанные в порядке убывания серьезности.

Побочные реакции, которые были зарегистрированы в течение III фазы исследований ВМ16550 и MF4411 у женщин в постменопаузе, получавших ибандроновую кислоту в виде внутривенных инъекций по 3 мг каждые 3 месяца или ибандроновую кислоту в дозе 2,5 мг перорально ежедневно и во время постмаркетингового применение.

Со стороны иммунной системы: нераспространенные — обострение бронхиальной астмы; редко распространенные — реакции гиперчувствительности; очень редко распространенные — анафилактические реакции/шок*†.

Со стороны нервной системы: распространенные — головная боль.

Со стороны органа зрения: редко распространенные — воспаление глаза*†.

Со стороны сосудов: нераспространенные — флебит/тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные — гастрит, диспепсия, диарея, боль в животе, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные — сыпь; редко распространенные — ангионевротический отек, опухание/отек лица, крапивница; очень редко распространенные — синдром Стивенса-Джонсона†, мультиформная эритема†, буллезный дерматит†.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль, боль в спине; нераспространенные — боль в костях; редко распространенные — атипичный подвертлюжный и диафизарный переломы бедренной кости†; очень редко распространенные — остеонекроз челюстных костей*†. Остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция, характерная для бисфосфонатов как класса)†.

Общие нарушения и состояние в месте введения: распространенные — гриппоподобное заболевание*, усталость; нераспространенные — реакции в месте введения, астения.

* См. ниже.

† Обнаруженные во время постмаркетингового применения.

Описание отдельных побочных реакций.

Гриппоподобное заболевание

Гриппоподобное заболевание включало такие симптомы как реакции или симптомы острой фазы, в т.ч. миалгию, артралгию, лихорадку, озноб, усталость, тошноту, потерю аппетита и боль в костях.

Остеонекроз челюстных костей

Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение препаратами, которые ингибируют костную резорбцию, в частности ибандроновой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях остеонекроза челюстных костей во время постмаркетингового применения ибандроновой кислоты.

Воспаление глаза

При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительных нарушениях со стороны глаз: увеит, эписклерит, склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.

Анафилактическая реакция/шок

У пациентов, получавших лечение внутривенной ибандроновой кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции/шока, в том числе с летальным исходом.

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 3 мл в предварительно наполненном шприце, по 1 предварительно наполненному шприцу в комплекте с иглой в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С.Л.

Пол. Лес Салинес, ул. К/Кастелло, , Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.