0
UA | RU

ТОРВАКАРД® КРИСТАЛ (TORVACARD® CRYSTAL)

Состав и форма выпуска

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер № 30
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер № 90
ВеществоКоличество
Аторвастатин10 мг
№ UA/15927/01/01 от 27.04.2017 до 27.04.2022
По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер № 30
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер № 90
ВеществоКоличество
Аторвастатин20 мг
№ UA/15927/01/02 от 27.04.2017 до 27.04.2022
По рецепту
ВеществоКоличество
Аторвастатин40 мг
Вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон К12, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид желтый (Е172), лактоза.
№ UA/15927/01/03 от 27.04.2017 до 22.04.2022
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Аторвастатин представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент-A (ГМГ-КоА)-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап биосинтеза ХС, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат, вещество — предшественник стеролов, в том числе ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются путем ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть у таких, кто редко отвечает на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и апо-B (мембранный комплекс для ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом сниженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — апо-A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально — уровню ХС ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и апо-В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровень ХС ЛПОНП и ТГ, а также обусловливает неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и апо-A-1. Аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень ХС ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП и ЛППП, также могут вызывать развитие атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими частичками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Не подтверждено последовательно, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой является независимым фактором риска развития ИБС. Кроме того, установлено независимое влияние повышения уровня ЛПВП или снижения уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, фармакологически активны у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика. Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального применения, а его Cmax в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или пресистемной биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП подобно независимо от того, принимается аторвастатин с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма крови составляет около 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений считается, что у крыс аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности или кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Около 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после сочетанного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается желудочно-печеночной рециркуляции. Средний Т½ аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 ч, но Т½ ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20–30 ч в связи с вкладом активных метаболитов. После приема внутрь менее 2% дозы выводится с мочой.

Популяции больных. Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови выше (Cmax — около 40%, AUC — 30%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых добровольцев. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (Cmax примерно на 20% выше и AUC на 10% ниже). Однако осутствует клинически значимое различие в снижении уровня ХС ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или снижение уровня ХС ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гемодиализ. Несмотря на то что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда — Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда — Пью значения Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 1

Влияние сочетанно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Сочетанно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин
Доза, мг Изменение AUC& Изменение Cmax&
Циклоспорин# 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза 10 мг один раз в сутки в течение 28 дней 8,7 раза 10,7 раза
Типранавир# 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг разовая доза 9,4 раза 8,6 раза
Телапревир# 750 мг каждые 8 ч, 10 дней 20 мг разовая доза 7,88 раза 10,6 раза
Саквинавир#, ‡ 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,9 раза 4,3 раза
Кларитромицин# 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,4 раза 5,4 раза
Дарунавир# 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 раза 2,25 раза
Итраконазол# 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг разовая доза 3,3 раза 20%
Фосампренавир# 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,53 раза 2,84 раза
Фосампренавир# 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 раза 4,04 раза
Нелфинавир# 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 74% 2,2 раза
Грейпфрутовый сок# 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 37% 16%
Дилтиазем, 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 51%  
Эритромицин, 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 33% 38%
Амлодипин, 10 мг, разовая доза 80 мг 1 раз в сутки 15% ↓ 12%
Циметидин, 300 мг 4 раза в сутки, 2 нед 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед ↓ Менее 1% ↓ 11%
Колестипол, 10 мг 2 раза в сутки, 28 нед 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 нед Не определено ↓ 26%**
Маалокс TC, 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение15 нед ↓ 33% ↓ 34%
Эфавиренз, 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней ↓ 41% ↓ 1%
Рифампин# 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при сочетанном введении) 40 мг 1 раз в сутки 30% 2,7 раза
Рифампин# 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) 40 мг 1 раз в сутки ↓ 80% ↓ 40%
Гемфиброзил# 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 35% ↓ Менее 1%
Фенофибрат# 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 3% 2%
Боцепревир# 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,30 раза 2,66 раза

&Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями сочетанного применения препаратов и применением только аторвастатина (то есть 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

#Для получения информации о клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

*Сообщалось о значительном повышении AUC (до 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 л в сутки или больше).

**Одиночный образец, взятый через 8–16 ч после приема препарата.

В связи с механизмом двойного взаимодействия рифампина рекомендуется сочетанное применение аторвастатина с рифампином, поскольку показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет больше, чем то, что выявлено в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой эффективной дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику сочетанно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин Сочетанно применяемое лекарственное средство и режим дозирования
Препарат/доза, мг Изменение AUC Изменение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг 1 раз в сутки 3% ↓ 11%
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней Дигоксин# 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 15% 20%
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 мес

Норэтистерон 1 мг

Этинилэстрадиол 35 мкг

28%

19%

23%

30%

10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней Без изменений Без изменений
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней ↓ 27% ↓ 18%
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней Без изменений Без изменений

#Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

Показания ТОРВАКАРД КРИСТАЛ

предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний. Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, Торвакард Кристалл показан для:

– снижения риска возникновения инфаркта миокарда;

– снижения риска возникновения инсульта;

– снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Торвакард Кристалл показан для:

– снижения риска возникновения инфаркта миокарда;

– снижения риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ИБС Торвакард Кристалл показан для:

– снижения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;

– снижения риска возникновения летального и нелетального инсульта;

– снижения риска проведения процедур реваскуляризации;

– снижения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

– снижения риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

– В качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона ).

– В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).

– Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случае, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.

– Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

– В качестве дополнение к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и апо-В у парней и девушек после начала менструаций в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) уровень ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или

б) уровень ХС ЛПНП ≥160 мг/дл и:

– в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

– два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний отмечают у пациента детского возраста.

Применение ТОРВАКАРД КРИСТАЛ

гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендованная начальная доза препарата Торвакард Кристалл составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются в значительном снижении уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата Торвакард Кристалл находится в пределах 10–80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в разовой дозе в любое время и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы Торвакард Кристалл следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата Торвакард Кристалл следует проанализировать уровни липидов в течение периода 2–4 нед и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет). Рекомендованная начальная доза препарата Торвакард Кристалл составляет 10 мг/сут, максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально, соответственно целям лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 нед и более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Торвакард Кристалл для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10–80 мг/сут. Торвакард Кристалл следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам терапии (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы терапии недоступны.

Сочетанная гиполипидемическая терапия. Торвакард Кристалл можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов вообще следует использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата Торвакард Кристалл; следовательно, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакокинетика).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в низкой эффективной дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу Торвакард Кристалл следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения минимальной эффективной дозы Торвакард Кристалл. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной эффективной дозы Торвакард Кристалл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Противопоказания

активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Период беременности и кормления грудью.

Репродуктивный возраст пациентки, если контрацептивные средства не применяются.

Побочные эффекты

в связи с тем, что клинические исследования проводятся в разных условиях, частоту возникновения побочных реакций, отмечающихся во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, выявленные в клинической практике.

Таблица 3.

Клинические побочные реакции, возникавшие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов)

Побочная реакция Любая доза, N=8755 10 мг, N=3908 20 мг, N=188 40 мг, N=604 80 мг, N=4055 Плацебо, N=7311
Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2
Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5
Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3
Боль в конечностях 6,0 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9
Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8,0 4,1 5,6
Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6,0 3,3 4,3
Тошнота 4,0 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5
Мышечно-скелетная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6
Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3,0
Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1
Бессонница 3,0 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9
Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: недомогание, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков: крапивница;

со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Нарушение функции нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферическая нейропатия.

Нарушение функции ЖКТ: часто — запор; нечасто — панкреатит, рвота.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в суставах, боль в спине; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто — астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питания: часто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редко — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: кожная сыпь, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.

Расстройства органа зрения: нечасто — затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто — отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК в крови; нечасто — положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, отмечали повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) отмечали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, отмечали повышение активности КФК в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, отмечали уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного применения препарата. В период пострегистрационного применения аторвастатина выявлены приведенные ниже побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К побочным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи относятся такие реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (таких как потеря памяти (амнезия), забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства зарегистрированы при применении всех статинов, они не относились к категории серьезных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов; период до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 нед) был разным.

При применении некоторых статинов описаны такие побочные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства ЖКТ: боль в животе.

Нарушение функции органа слуха и равновесия: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АлАТ, КФК в крови.

Дети (в возрасте 10–17 лет). Профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10–20 мг/сут был в целом подобным таковому при приеме плацебо (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Дети).

Особые указания

скелетные мышцы. Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Сочетанное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств отмечается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением уровня КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при сочетанном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препаратом Торвакард Кристалл и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинациями саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или ниацина в липидомодифицирующей дозе, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальные месяцы терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении повышения дозы любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при сочетанном приеме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться целесообразность периодического определения уровня КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при сочетанном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Терапию Торвакард Кристалл следует временно или полностью прекратить в случае острого серьезного состояния, указывающего на развитие миопатии или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные расстройства и нарушения электролитного баланса, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени. Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составила 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% для доз 10; 20; 40 и 80 мг соответственно.

В ходе клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени у других пациентов не связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После снижения дозы, перерыва в приеме препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или примерно до этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в низких дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении аторвастатина терапию препаратом следует немедленно прекратить. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Торвакард Кристалл следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Торвакард Кристалл противопоказан при активном заболевании печени или устойчивом повышении активности печеночных трансаминаз невыясненной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы — гипофиз — гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Пациенты с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При анализе post-hoc исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, Предотвращение инсульта путем резкого снижения уровней ХС), в ходе которого аторвастатин в дозе 80 мг в сравнении с плацебо применяли у 4731 пациента без ИБС со случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе в течение предыдущих 6 мес, выявлена высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Торвакард Кристалл в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев (2,3%) в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями (1,4 %) в группе плацебо, отношение рисков (ОР): 1,68; 95% ДИ 1,09–2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38/1,6%) по сравнению с группой плацебо (16/0,7%). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Среди 39 828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15 813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не выявлено какого-либо общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими и молодыми пациентами, как не зарегистрировано каких-либо различий в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых пациентов старшего возраста. Поскольку старший возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к развитию миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз невыясненной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:

– нарушении функции почек;

– гипофункции щитовидной железы;

– наследственных нарушениях мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

– перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

– перенесенных в прошлом заболеваниях печени или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае применения в особых популяциях пациентов, в том числе с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может усложнить расшифровку результатов. Если на начальном уровне выявлено значительное повышение уровня КФК (превышение верхней между нормы более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК у данного пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КФК не достигает 5-кратного превышения верхней границы нормы, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно являются причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если выявлено клинически значимое повышение уровня КФК (превышение верхней между нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Сочетанное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при сочетанном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов является мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При сочетанном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, никотиновой кислотой и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. По возможности следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо сочетанное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется сочетанно назначать аторвастатин и фузидовую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительной терапии) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав препарата Торвакард Кристалл входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов в связи с гиперхолестеринемией. Медикаментозная терапия рекомендуется в качестве дополнения к диете, когда диета, ограничивающая потребление насыщенных жиров и ХС, и применение других немедикаментозных мероприятий были недостаточными. Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС прием препарата Торвакард Кристалл можно начать сочетанно с соблюдением диеты.

Ограничение применения. Аторвастатин не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Аторвастатин противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении у беременных. Аторвастатин можно применять у женщин репродуктивного возраста только при очень низкой вероятности, что такие пациентки забеременеют, и информировании их о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торвакард Кристалл, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно возможных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровни ХС и ТГ в сыворотке крови повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет оказывать полезного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после воздействия статинов во внутриутробный период. При проспективном наблюдении около 100 случаев беременностей у женщин, получавших лечение другими препаратами группы статинов, частота врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробной смерти/мертворождения не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3–4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев терапия начиналось до беременности и прекращалось в I триместр после установления беременности.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией исследована в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином, имели профиль побочных реакций в целом подобный таковому у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми побочными реакциями, которые чаще всего отмечали в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы >20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРИМЕНЕНИЕ). Девочек-подростков следует проконсультировать по приемлемым методам контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. Применение в период беременности или кормления грудью и Применение в отдельных группах пациентов).

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, включавших пациентов пубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который включены 8 пациентов детского возраста (см. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Взаимодействия

риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при сочетанном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Сочетанное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать сочетанного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать сочетанного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). Сочетанное применение эритромицина и статинов повышает риск развития миопатии. Исследования влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, следовательно, сочетанное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при сочетанном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения более низких максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, особенно после начала лечения ингибитором CYP 3A4 или после коррекции дозы.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при сочетанном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Таким образом, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Торвакард Кристалл в дозе выше 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при сочетанном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Торвакард Кристалл (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать сочетанного применения Торвакард Кристалл. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в наиболее низкой эффективной дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза Торвакард Кристалл не должна превышать 20 мг; применять такие комбинации следует с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Торвакард Кристалл не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при сочетанном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Таким образом, в отношении пациентов, принимающих итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза Торвакард Кристалл превышает 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при сочетанном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только препарата Торвакард Кристалл (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать сочетанного применения Торвакард Кристалл и циклоспорина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных средств приведены в табл. 4 (см. также ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Таблица 4.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Взаимодействующие препараты Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Применять с осторожностью и в наиболее низкой эффективной дозе
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

*Применять с осторожностью и в наиболее низкой эффективной дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при сочетанном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сочетанного применения Торвакард Кристалл с гемфиброзилом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при сочетанном приеме других фибратов, Торвакард Кристалл следует применять с осторожностью при сочетанном приеме других фибратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может возрастать при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Торвакард Кристалл (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Сочетанное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с механизмом двойного взаимодействия рифампина рекомендуется сочетанное применение препарата Торвакард Кристалл с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Сочетанный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) повышает концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Сочетанное пероральное применение аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при сочетанном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Сочетанное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. табл. 4). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать сочетанного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина.

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при сочетанном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов, в постмаркетинговый период при сочетанном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты отмечали явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может быть необходимо временное прекращение терапии аторвастатином.

Дигоксин. При сочетанном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Сочетанное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Торвакард Кристалл.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, которые получали длительное лечение варфарином.

Колхицин. При сочетанном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что сочетанное применение аторвастатина и антигипертензивных препаратов и их применение в ходе эстрогенозаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Передозировка

специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать повышения клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Условия хранения

не требует специальных условий хранения.

Дата добавления: 12.06.2021 г.
© Компендиум 2021

Диагнозы, при которых применяют ТОРВАКАРД КРИСТАЛ

Атеросклероз артерий конечностей МКБ I70.2
Атеросклеротическая болезнь сердца МКБ I25.1
Вторичная гипертензия неуточненная МКБ I15.9
Гипертензивная [гипертоническая] болезнь с преимущественным поражением сердца без (застойной) сердечной недостаточности МКБ I11.9
Гипертоническая болезнь (ГБ) с поражением почек МКБ I12.9
Гипертоническая болезнь (ГБ) с поражением сердца и сердечной недостаточностью (СН) МКБ I11.0
Другие формы стенокардии МКБ I20.8
Другие формы хронической ишемической болезни сердца МКБ I25.8
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) постинфарктная, (перенесенный в прошлом инфаркт миокарда) МКБ I25.2
Ишемическая болезнь сердца с гипертонической болезнью (ИБС с ГБ) МКБ I25.9
Ишемическая болезнь сердца со стенокардией МКБ I25.0
Нестабильная стенокардия МКБ I20.0
Острый трансмуральный (с зубцом Q) инфаркт нижней стенки миокарда МКБ I21.1
Острый трансмуральный инфаркт передней стенки миокарда МКБ I21.0
Пароксизмальная фибриляция предсердий МКБ I48.0
Персистирующая фибриляция предсердий МКБ I48.1
Повторный инфаркт передней стенки миокарда МКБ I22.0
Стенокардия МКБ I20.9
Церебральный атеросклероз с гипертензией МКБ I67.2
Ювенильная артериальная гипертензия МКБ I10
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko